[go: up one dir, main page]

DE2651500A1 - Di(phenoxy-2 alkancarbonsaeuren), verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents

Di(phenoxy-2 alkancarbonsaeuren), verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel

Info

Publication number
DE2651500A1
DE2651500A1 DE19762651500 DE2651500A DE2651500A1 DE 2651500 A1 DE2651500 A1 DE 2651500A1 DE 19762651500 DE19762651500 DE 19762651500 DE 2651500 A DE2651500 A DE 2651500A DE 2651500 A1 DE2651500 A1 DE 2651500A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
phenoxy
oxy
carbon atoms
hydrogen atom
alkyl group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19762651500
Other languages
English (en)
Inventor
Pierre Alfred Rene Bessin
Essonne Chilly-Mazarin
Sylviane Suzanne Juli Mignonac
Germaine Thuillier
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Laboratoires Albert Rolland SA
Original Assignee
Laboratoires Albert Rolland SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratoires Albert Rolland SA filed Critical Laboratoires Albert Rolland SA
Publication of DE2651500A1 publication Critical patent/DE2651500A1/de
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C59/70—Ethers of hydroxy-acetic acid, e.g. substitutes on the ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

28 619 n/wa
ALBERT ROLLAND S.A., PARIS / FRANKREICH
DI(phenoxy-2 alkancarbonsäuren), Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung betrifft neue Di (phenoxy-2 alkancarbonsäuren) und deren Alkali-, Erdalkalisalze sowie Additions salze mit physiologisch annehmbaren Aminen, ihre Ester, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, die zumindest eine dieser neuen Verbindungen als Wirkstoff enthalten, die insbesondere bei der Behandlung von Hyperlipidämien und Arterioskleröse verwendbar, sind.
Als Hypolipidamiemittel und Hypocholesterinmittel ist bereits
_ O mm
709821/1062
.■■"■-. ■ : - r-
das Clof ibrat (p^Chlorphenoxy-2 methyl-2 äthylpropionat) bekannt.
Auch sind als Hypolipidäniie- und Hypocholesterinmittel Derivate von Phenoxy-4-phenoxyalkancarbonsäuren in der FR-PS 72.26 568 (delivre Nr. 2 147 138; Priorität vom 23. Juli 1971, BRD, P 21 36 828.5 (Hoechst)} beschrieben worden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel I
(I)
worin R ein Wasserstoffatom oder eine,ggf. verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet/ R1 ein Wasserstoff atom oder eine Alky!gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, R, ein Wasserstoffatom oder eine,gegebenenfalls verzweigte Alky!gruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, A für O, S> SO oder SO2 steht und X1, X2, X3 und X4 identisch oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen.
Semit kann der RestR auch eine Methyl-, = Äthyl-, Propyl-, Butyl- oder Amy!gruppe darstellen, während R. Wasserstoff oder eine Methyl-, Äthyl- oder Propy!gruppe bedeutet. .
Der Rest R_ kann ein Wasserstoffatom darstellen oder eine
709 821/1062
Methyl-, Äthyl-, Propyl—, geradkettig©, oder verzweigte Butyl-, Amyl-, Hexyl-, Heptyl-y Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- oder Dcdecylgruppe bedeuten..
Die Reste X^, X~* ^3 ηη& x/r die gleich oder unterschiedlich sein können, können, soweit sie nicht ein Wasserstoffatom bedeuten ,. insbesondere ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe bedeuten. Die Substituenten X1, X0 bzw. X,, X. können zueinander o-,m- oder p-standig sein.
Die erfindungsgemässen Salze können Salze der Alkalimetalle, wie von Natrium, oder Erdalkalimetalle, wie Mg, sowie Additionssalze mit physiologisch annehmbaren Aminen darstellen, wobei diese Salze besonderes Interesse als in wässriger Umgebung lösliche Formen der Säuren der Formel I besitzen.
Gemäss der Erfindung können die Verbindungen der Formel I dadurch hergestellt werden, dass man ein Derivat einer ^-halogenierten Säure der Formel X-CR1R3-COOR, worin X ein Halogenatom (Cl oder Br) darstellt und R, R1, R„ die vorstehend angeführten Bedeutungen besitzen, mit einem Diphenol der Formel II, worin X., X , X,, X. und A die vorstehenden Bedeutung besitzen,
X-v 1
(H)
X2
709821/1062
in Gegenwart einer Base (Alkalihydroxid, Alkalicarbonat, Alkalialkoholat oder Natriumhydrid) in einem Lösungsmittel, wie Alkoholen, aromatischen Kohlenwasserstoffen, Ketonen oder aprotischen polaren Lösungsmitteln (Dimethylformamid und DimethylsuIfoxid) umsetzt. Sofern gewünscht, folgt auf diese Kondensation die Verseifung der erhaltenen Ester in hydroalkoholischer Umgebung oder die Veresterung der Säuren der Formel I; gewisse Ester der Formel I werden mit Vorteil durch eine Umesterungsreaktion in saurer oder basischer Umgebung oder durch Einwirkung eines Alkohols auf die Chloride von Säuren der Formel I hergestellt.
Die Salze werden durch Einwirkung eines Alkalihydroxides, eines Erdalkalisalzes bzw. Hydroxides oder eines Amines auf die Säuren der Formel I in Lösung in einem Alkohol oder einem Keton hergestellt.
Die Ausgangsmaterialien der Synthese, die substituierten Qxy-4,41, diphenoIe'werden durch klassische Methoden, ausgehend von Oxy-4,41 diphenol, welches eine bekannte Verbindung darstellt, gewonnen: Durch Einwirkung von Chlor oder Brom auf das Diphenol in einem Lösungsmittel oder die Alkylderivate durch Acylierung der Benzolkerne und nachfolgende Reduktion der erhaltenen Ketone mittels Hydrazin. Die SuI-finyl- und: SuIfonyl-4,4' phenoxyalkancarbonsäuren werden gemäss der Erfindung durch Oxidation der Thioderivate, beispielsweise durch Wasserstoffperoxid oder noch durch Substitution von SuIfiny1-4,4'- und SuIfonyl-4,4'-diphenolen, die bekcinnte Verbindungen darstellen, gewonnen; die Verbindungen der Formel I können Asymmetriezentren enthalten und liegen
709821 /1062
_ Hf _
somit üblicherweise in Form eines Gemisches der Stereoisomeren vor. Die Trennung der drei Enantiomeren kann durch die in der Literatur vorerwähnten Verfahren bewirkt werden. Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, die jedoch hierdurch nicht beschränkt ist. Die angegebenen Schmelz punkte wurden in einer Kapillarapparatur (Gallenkamp-Vorrich tung) bestimmt.
Beispiel 1: Thio-4, 4' di(phenoxy-2 äthyloctanoat)
Es werden 4,6 g Natrium in 100 ml wasserfreiem Äthanol umgesetzt und sodann werden in die Lösung 21,8 g Thio-4,41 ■ diphenol eingegeben. Nach 15 Minuten giesst man 150 ml Xylol hinzu und verdampft das Äthanol unter verringertem Druck. Anschliessend werden 50,1 g Brom-2 äthyloctanoat eingeführt und das Gemisch wird während 20 Stunden am Rückfluss gehalten; sodann werden 500 ml Wasser in das auf 25°C gehaltene Reaktionsgemisch eingegeben. Man trennt die Lösung in Xylol, extrahiert die wässrige Phase mit Äther, wäscht die organischen Phasen mit einer o,5 η Natriumhydroxidlösung und sodann mit Wasser. Nach Trocknung eliminiert man die Lösungsmittel unter Erhalt von 42 g Ester in Form eines Öles, das Verunreinigungen in Spuren enthält. Eine Säulenchromatografie über Anionenaustauscherharz, welches stark basisch ist, und die Elution mit wässrigem Äthanol (96%) ergibt 38 g reinen Ester.(n^0= 1,524)
Beispiel 2: Thio-4,4' di(phenoxy-2 octancarbonsäure)
Während 10 Stunden wird eine Lösung von 30 g Thio-4,4' di-(phenoxy äthyloctanoat) in 100 ml Äthanol und 20 ml einer
709821/1062
wässrigen Natriumhydroxidlösung (d = 1 ,33) auf Rückflusstemperatur gebracht. Bas Lösungsmittel wird entfernt, der Rückstand in Wasser aufgelöst und mittels konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Man nimmt sodann die öl säure in Äthyläther auf. Nach Trocknung der Lösung wird der Äther verdampft und der zurückbleibende Anteil wird mit Isopropyläther kristallisiert. Nach Umkristallisation aus Dichloräthan schmilzt die Disäure bei 145°C.
Beispiel 3: Oxy-4,4' di(phenoxy-2 methyl-2 äthylpropionat)
Während 60 Stunden werden in 200 ml Butanon-2 20 g Oxy-4,4'--diphenol, 40 g Brom-2 äthylisobutyrat und 30 g Kaliumcarbonat zum Rückfluss gebracht. Mari gewinnt sodann die mineralischen Produkte und entfernt das Butanon-2 destillativ. Das verbleibende Öl wird mit Äther aufgenommen. Die organische Phase wird mit einer wässrigen 1 η Natriumhydroxidlösung und sodann mit Wasser gewaschen. Nach Trocknung und Vertreiben des Äthers wird das verbleibende Öl chromatografisch über einer sehr basischen Anionenaustauscherharzsäule bei Elution mit wässrigem Äthanol (80 %) gereinigt. Man erhält derart 13g Oxy-4,41 di(phenoxy-2 methyl-2 äthylpropionat) als reinen Stoff in Form eines Öls.(nD = 1,520)
Beispiel 4: Oxy-4,41 di(phenoxy-2 methyl-2 propionsäure)
12g des wie in Beispiel 3 erhaltenen Diesters werden in 50 ml Äthanol eingegeben, welcher 2 g Natriumhydroxid enthält. Nach einstündigem Halten am Rückfluss wird'die Lösung
709821/106 2
-sr-
λο
abgekühlt, der erscheinende Niederschlag wird in Wasser aufgelöst und die wässrige Phase angesäuert. Nach Extraktion in Äther, Trocknung der Lösung und Vertreiben des Lösungsmittels werden 10 g Oxy-4,41 di(phenoxy-2 methyl-2 propionsäure) in Form eines weissen Niederschlages gewonnen. Das Produkt wird durch UmkristalIisation in Benzol gereinigt, wonach es bei 125°C schmilzt.
Beispiel 5: Oxy-4,4' di(phenoxyäthylacetat)
Es werden 1,18 g Na in 100 ml Äthanol umgesetzt und sodann werden 5,2 g Oxy-4,41 diphenol und sodann 7,6 g Äthylchloraceta.t eingegeben. Nach 5-stündigem Rückfluss wird das Lösungsmittel verdampft; der Rückstand wird in Äthyläther aufgenommen und die Lösung mit einer wässrigen Natriumhydroxidlösung und sodann Wasser gewaschen. Man erhält 5,3 g des Diesters, der nach Umkristallisation aus Isopropyläther bei 55°C schmilzt.
Beispiel 6: Oxy-4,4' di(phenoxyessigsäure)
In hydroalkoholischer Umgebung wird der in Beispiel 5 erhaltene Diester verseift. Man erhält 3,5g der bei 178°C schmelzenden Disäure.
Beispiel 7: Oxy-4,4' - di(phenoxy-2 äthylpropionat)
Unter Stickstoffatmosphäre wird in eine Lösung von 20,2 g Oxy-4,41 diphenol in 250 ml Dimethylsulfoxid, das über
O _
709821/1062
λΑ
Kalziumhydrid destilliert worden ist, 6,7 5 g 80 %-iges Natriumhydrid eingeführt und das Gemisch während, einer Stunde auf 8O°C gebracht. Nach Abkühlung des Gemisches auf 25°C werden tropfenweise 38,2 g Brom-2 äthylpropionat eingeführt und sodann wird das Reaktionsgemisch während 5 Stunden auf 1000C gehalten. Man giesst in 1 Liter Eiswasser, extrahiert die Lösung zweimal mittels 300 ml Äthyläther, wäscht die ätherischen Phasen mit Wasser, trocknet und verdampft das Lösungsmittel: sodann wird das verbleibende öl unter verringertem Druck destilliert. Es werden 22 g Oxy-4,41 di(phenoxy-2 äthylpropionat) erhalten.
E10_2 - 236°C; n^° = 1,519.
Beispiel 8: Oxy-4,4' di(phenoxy-2 propionsäure)
Durch Behandlung des Äthers, der wie in Beispiel 4 be schrieben, erhalten
d e Disäure erhalten.
schrieben, erhalten wurd, wird die bei 115 C Schmelzen-
Beispiel 9: Oxy-4,4' di(phenoxy-2 äthyloctanoat)
Es werden 30 g Oxy-4,41 diphenol in 200 ml wasserfreiem Butanon-2 aufgelöst. Nach Zufügung von 15g Kaliumcarbonat, 1 g Kaliumiodid und 65 g Brom-2 äthyloctanoat wird das Gemisch während 17 Stunden auf Rückflusstemperatur ge-•bracht. Man filtriert und verdampft das Lösungsmittel,
709821/1062
nimmt den Rückstand in Äthyläther auf und wäscht die organische Phase mit einer wässrige Natriumhydroxidlösung und sodann mit Wasser. Nach Trocknung und Vertreiben des Äthers werden 69 g öl erhalten, welches durch Säulenchromatografie (Adsorbens: Siliziumdioxid, ElutionsmittelrDichloräthan oder Adsorbens: Aluminiumoxid, Eluti'onsmittel: Cyclohexan) gereinigt wird. Dieser in 91 %-iger Ausbeute erhaltene Diester kristallisiert nicht; η = 1,506. Dieser Diester wird auch durch die Arbeitsweise des Beispiels 1 mit 83 %-iger Ausbeute gewonnen.
Beispiel 10: Oxy-4,4' di (phenoxy-2 octansäure.)
Die Verseifung der in Beispiel 9 beschriebenen Verbindung kann mit Natrium- oder Kaliumhydroxid in hydroalkoholischer Umgebung, wie in Beispiel 4, erfolgen oder auch mit Kaliumcarbonat (oder Natriumcarbonat) in einem Alkohol.
So werden 23,5 g des Diesters in Lösung in 100 ml Äthanol (96 %) in Gegenv/art von 15 g Kaliumcarbonat während 10 Stunden auf 95°C gehalten. Man führt sodann zwei Volumina Wasser hinzu, verdampft das Äthanol und säuert durch Zufügung von Chlorwasserstoffsäure an; die Disäure wird mit Äthyläther extrahiert, die organische Phase über Magnesiumsulfat oder Kalziumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Man erhält so 18,1 g der Disäure, die nach Umkristallisation aus Dichloräthan bei 146 bis 147°C schmilzt.
Das Dinatriumsalz dieser Verbindung, hergestellt durch
- 10 -
709821/1062
Einwirkung von Natriumhydroxid auf die Säure in Lösung in wässrigem Äthanol, bildet ein Hydrat aus (1/2 H2O) und schmilzt über 26O°C.
Das Disalz des Tri(hydroxymethyl)methylamine dieser Verbindung, hergestellt durch Einwirkung von zwei Molekülen des Amins auf die Säure in Lösung in Butanon-2 schmilzt bei 1O5°C.
Beispiel 11: Qxy-4,4' di(phenoxy-2 isopropyloctanoat)
Es werden 4,5 g Oxy-4,41 di(phenoxy-2 octansäure) in 50 ml Benzol aufgelöst und 2,8 g Thionylchlorid eingeführt. Nach einer Stunde am Rückfluss wird das Lösungsmittel verdampft und das verbleibende öl wird in 40 ml Isopropanol aufgelöst. Nach 3-stündiger Rührung wird der Alkohol vertrieben und der Rückstand in Chloroform aufgelöst. Die organische Lösung wird mit einer wässrigen Alkalilösung gewaschen, sodann mit Wasser und nachfolgend getrocknet. Das Chloroform wird vertrieben und das zurückbleibende Öl saulenchromatografisch gereinigt. Es werden 3,3 g des Diesters in Form eines Öls erhalten.
Beispiel 12: Oxy-4,4* di(phenoxy-2 methylootanoat)
Diese Verbindung wird unter Anwendung der in dem vorhergehenden Beispiel angewandten Arbeitsmethodik in 86 %-iger Ausbeute gewonnen. Sie kristallisiert nicht, (n = 1,511)
- 11 -
709821/1062
Beispiel 1 3 : Oxy-4,4' (3.χ/"(ο1ι1ογ-2 ') phenoxy-2 octansäure und Äthylester hiervon/
(A) Oxy-4,41 di(chlor-2)phenol
Es werden 20 g Oxy-4,41 diphenol in 250 ml Methylenchlorid eingegeben und sodann werden, wobei die Temperatur des Gemisches bei 5°C gehalten wird, 27 g Sulfurylchlorid hinzugefügt. Nach 12 Stunden bei Raumtemperatur giesst man auf 500 g zerkleinertes Eis. Die organische Lösung wird dekantiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel vertrieben. Nach Umkristallisation des Rückstandes ctus Benzol erhält man 11g des chlorierten Diphenols, welches bei 115°C schmilzt.
(B) Oxy-4,4' di(chlor-2')phenoxy-2 äthyloctanoat
Diese Verbindung wird in 61 %-iger Ausbeute unter Anwendung der Arbeitsweise, die in Beispiel 1 beschrieben ist, als Öl gewonnen.(ηβ = 1,518)
(C) 0xy-4,4' di/Tchlor-2')phenoxy-2 octansäure/
Der gemäss (B) erhaltene Ester wird mit Kaiiumhydroxid in hydroalkoholischer Umgebung hydrolysiert.
Nach umkristallisation aus Cyclohexan schmilzt die reine Säure bei 86°C.
- 12 -
7 09821/1062
-u-
Beispiel 14.: Oxy-4,4' di/Tdichlor-2' , 6 ') phenoxy-2 äthyloctanoat7
(A) ' Oxy-4,4' di(dichlor-2 , 6)phenol
Es werden 4O g Oxy-4,41 diphenol in 400 ml wasserfreiem Dichlor-1,2 äthan aufgeschlämmt und langsam in dieses Gemisch 65 πιΐ Sulfurylchlorid eingeführt. Nach Ende der Einführung wird die Lösung zum Rückfluss gebracht, wo sie 14 Stunden gehalten wird. Sodann wird ein Teil des Lösungsmittels unter verringertem Druck vertrieben, auf -30°C abgekühlt und der erscheinende Niederschlag filtriert. Er kann aus Tetrachlorkohlenstoff umkrxstallisxert werden. Das reine Produkt schmilzt bei 1500C.
(B) Oxy-4,4' di/Tdichlor-2,6)phenoxy-2 äthyloctanoat/
Diese Verbindung wird mit 90 %-iger Ausbeute unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 9 gewonnen. Sie stellt ein Öl dar. n^ = 1,526
Beispiel 15: Oxy-4,4' di/Tbrom-21)phenoxy-2 äthyloctanoat/ (A) Oxy-4,4' di(brom-2 phenol)
Zu einer Suspension von 20 g Oxy-4,4' diphenol in 150 ml wasserfreiem Methylenchlorid werden während 2 Stunden 30,3 2 g Brom hinzugegeben; das Gemisch wird sodann über zerkleinertem Eis hydrolysiert. Das Endprodukt wird mit Äthyläther
- 13 -
709821/1062
extrahiert und sodann aus Benzol und Cyclohexan umkristalli siert. Man erhält in 3 5 %-iger Ausbeute das Produkt, das
bei 106°C schmilzt
Oxy-4,4' di/(brom-2)phenoxy-2 äthyloctanoat/
Diese Verbindung wird in 70 %-iger Ausbeute unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 9 gewonnen. Sie stellt ein Öl dar. η = 1,522.
Die erfindungsgemässen Verbindungen, die-in den folgenden Beispielen beschrieben sind, wurden unter Anwendung der vorstehend angeführten Arbeitsmethodxken hergestellt.
Beispiel Nr. R2 Formel Physikalische
Konstante		 -0-CH-COOC9H1.
H5C2OOC-CH-C R2 9 S-O-<^ R2
• Kp(E)= 2100C
X 10~2)
R2
16		 R2 = CH2-CH3 Öl
(2		 • Kp(E)=22O°C
χ 10~2)
17 R2 Öl
(5		 • Kp(E)= 24O°C
x 10~2)
18 = (CH2J3-CH3 Öl
(2		 .n20 = 1,508
19 = (CH2)'4-CH3 öl
709821/1062
265T500
Beispiel Nr,
Formel Physikalische Konstante
20
R2 ~ öl; ηί° = 1,494
R2 = (CH2)7-CH3 öl; n^ = 1,498
22
R2 = öl; nfr = 1,495
R2 = (CH2) 9-CH3 öl,
= 1,489
-CH-O-<T
(CH2)
0-CH-COOC
(CH0) ,-CH
Öl; n^U = 1,525
25
-CH_0_^ V
CH3-(CH2) 0-CH-COOC2H5
(CH2) 5-
Öl; n^° = 1,521
26
R0 = CH0-CH, Smpt. ='164 C
27
= (CH2) 2-CH3 Smpt. = 102 C
28
R2 = (CH2J3-CH3 Smpt. = 126 C
29
R2 = CH2-CH(CH3) Smpt. = 121 C
709821/1062
Beispiel Nr.
30
32
34
Formel
R2 = (CH2J4-CH3
R0 = (CH0) ,--CH.,
R2 =
R2 =
HOOC
-CH-O-<r
35
Physikalische Konstante
Smpt. =
126CC
Smpt. = 92
Smpt. =
1100C
Smpt. =
90°C
Smpt. = 94l
^V-O-CH-
COOH
Cl (CH2) 5-CH3
-CH-OW^ ^>-0 —
Smpt. = 1100C
HOOC
CH3-(CH2J5
0-CH-COOH
(CH2J5-CH3
36
Smpt. = 9 60C
-CH-COOH
(CH2)5-
*Die Chromatografie der Verbindungen der Beispiele 37 und 38 wird über Gieselgelplatten 6OF254 MERCK (Dicke 0,25 mm) durchgeführt. Elutionsmittel: Toluol/Äthylformiat/Ameisensäure (50/45/5 in Volumenteilen) . Unter diesen Bedingungen sind die rf-Werte von SuIfinyl-4,4' diphenol und von Sulfonyl-4,41 diphenol jeweils 0,12 und 0,16
709821/1062
- 16 -
Die erfindungsgemässen Verbindungen wurden verschiedenen pharmakologischen Versuchen unterworfen, die insbesondere Ihre Bedeutung als hypolipämie- und Uricosurikagezeigt haben.
Diese Eigenschaften werden durch die nachfolgenden Ergebnisse veranschaulicht.
Alle Verbindungen sind wenig toxisch, da der DL -Wert per os, gemessen an der Maus unter Anwendung der Methodik von Bliss /Quart.J.Pharm.Pharmacol. 2, 192-216 (1938)/ über 1000 mg/kg liegt.
Die Versuche, die die Hypocholesterinämie-und Hypolipämiewirkungen der Verbindungen gezeigt haben, wurden bei der Maus durchgeführt, die eine Triton-Injektion erhalten oder nicht erhalten hatte, sowie bei der Ratte (Dosis an Cholesterin, von Triglyzeriden und von Gesamtlipieden des Blutes). Die erhaltenen Ergebnisse zeigen, dass die erfindungsgemässen Verbindungen eine Hypocholesterinämiewirkung besitzen, die bei den hypercholesterinämischen Tieren (Triton) bedeutender als bei den Normaltieren ist, wobei die wirksame statistische Minimaldosis unter 5 mg/kg liegen kann. Im übrigen ist die Hypocholesterinämiewirkung der Säuren derjenigen . der entsprechenden Ester merklich äquivalent. In Tabelle I sind wiedergegeben der Prozentsatz der Verringerung des Gehaltes an Cholesterin in bezug zu den Tieren, die die untersuchten Verbindungen nicht erhalten haben, wobei die erhaltenen Ergebnisse mit gewissen für die Erfindung repräsentativen Verbindungen durchgeführt wurden, sowie die Werte die unter gleichen Bedingungen mit einem bekannten Hypocholesterinämie-Mittel, dem Clofibrat, DL50 = 1200 mg/kg erhalten wurden. .
- 17 -
709821/1062
IO
Es wurden während 48 Stunden die untersuchten Verbindun gen den Mäusen dreimal in den angeführten Dosen verabreicht.
Tabelle I
Verbindung
Beispiel Nr.		 Dosis
mg/kg		 Hypocholesterinämie-Wirkung behandelte Tiere
(Triton)
2 200 Standardtiere - 54 % *
8 200 - 48 %* - 37,8 %*
9 100
50
25
5		 -2,7 % N.S. - 61 %*
- 51 %*
- 58 %*
- 24 %*
10 to cn
men O		 - 64 % *
- 44 %*
- 20 %*
- 27 %		 - 49 % *
- 46 % *
- 41 %*
13CC 200 - 43 %*
- 48 %*
- 19 %*		 - 50 % *
18 200
100
- 50		 - 19 %* - 55 % *
- 53 % *
- 43 % *
20 to cn O
cn O O		 - 25 %
- 19 %
£ 3,8% N.S.		 - 70 % *
- 46 % *
- 44 %*
33 ro cn O
cn O O		 - 33 % *
- 21 %*
- 18 % N.S.		 - 62 %*
- 53 %*
- 38 %*
34
Clofibrat		 100
50
400		 - 47 %*
- 40 %*
- 18 %*		 - 43 %
- 23 % N.S.
- 23 %
- 43 %
- 38 %
-24 %		 * Statistisch signifikantes Ergebnis P = 0,05
N.S. Nicht signifikant
- 18 -
709821/1062
ν* -
Die Ergebnisse der Lipid-Bilanz, ermittelt nach zweimal täglicher öukaler Verabreichung bei der Ratte während 4 Tagen der Verbindung des Beispiels 9 sind in Tabelle II angeführt.
Tabelle II
Einheits
dosis		 Plasmatisch'v. Verringerung in % *
(bezüglich des Standards)"		 Triglyzeride Totallipiede * Statistisch signifikante Ergebnisse P - 0,05
25 mg/kg
10 mg/kg
5 mg/kg
1 mg/kg		 Cholesterin -70
-62
-45
-34		 -47
-44
-37
-23
-37
-26
-20
-23
Die Uricosurie-Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen wurde durch den Phenolrot- Versuch bei der Ratte bewiesen /H.C.Scarborough, G.R. Mc Kinney - J. Med. Pharm. Chem. _5, 175 (1962) und E. Kreppel - Med. Exptl. Λ_, 285 (1959Jl/. In Tabelle III sind die für einige für die Erfindung repräsentative Verbindungen ermitteltenErgebnisse sowie für Benziodaron: 2-Äthyl-3~benzofuranyl 4-hydroxy-3 , 5-dijodo-phenylketoii, einem derzeit in der Therapie angewandten Uricosurikum,zusammengefasst.
- 19
709821/106 2
Tabelle III
Verbindung
Beispiel Nr.		 Dosis
mg/kg		 % Zurückhaltung in bezug auf
Kontrolltiere		 nach
30 mn		 nach
45 mn		 nach
60 mn		 * Statistisch nicht signifikant
34 100 nach
1 5 mn		 +3 2 +50 +41
33 100 +22 +42 +59 +58
Benziodaron 100 +54 50 * 53 -18*
37
Die Derivate der Formel I und ihre physiologisch annehmbaren Salze weisen daher hypolipidämische, hypocholesterinämische und uricosurische Eigenschaften auf und können als Arzneimittel, ggf. mit pharmazeutisch annehmbaren Träger- und/ oder Verdünnungsstoffen, Anwendung finden. Sie können beim Menschen beispielsweise in Form von Kapseln oder Tabletten mit Dosen von 1 bis 200 mg in der Heilbehandlung der Hypercholesterinämie, Hypertriglyzeridämie, Hyperlipidämie und Arteriosklerose oder bei der Präventivbehandlung von Herzvorfällen verabreicht v/erden.
- 20 -
709821/1062

Claims (8)

1. Phenoxy-2■ _alkancarbonsäuren und deren Derivate der allgemeinen Formel I . .
— A—<f . >—0-C-COOR (I)
,worin R ein Wasser.stoffatom oder eine ggf. verzweigte Alkylgruppe mit T bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet/ R1 ein Wasserstoffatom oder eine Älky!gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, R9 ein Wasserstoffatom oder eine ggf. verzweigte Alky!gruppe mit T bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, A für 0, S, SO oder SO9 steht und X, r X1 X3 und X. identisch und unterschiedlich sein können und ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,, sowie deren physiologisch annehmbare Metall- bzw. Aminadd i t i ons salze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1/ worin R ein Wasserstoffatom bedeutet.
3. Verbindung nach Anspruch 1, worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt.
- 21 -
709821/1062
26S1500
4. Oxy-4,41. di (phenoxy—2 äthyloctanoat).
5. Oxy-4,41 di(phenoxy-2 octansäure) und deren Salze.
6. Thio-4,4* di (phenoxy-2 octansäure} T deren Ester -and Salze.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekeniiz eich net, dass man in basischer Umgebung auf eine Verbindung der Formel II
(II)
worin A, Χ,,Χ., X-., X., die vorstehend angeführten Bedeutungen besitzen, ein Derivat einer oO-halogenier- ten Säure der Formel III
X-C- COOR (III)
worin R, R^ r R„ die vorstehend angeführten Bedeutungen besitzen und X ein Halogenatom, insbesondere das Bromatom bedeutet, einwirken lässt und gegebenenfalls nach der Substitution eine Hydrolyse des erhaltenen Esters und eine Salzbildung der Säure durchführt.
8. Therapeutische Zubereitung, insbesondere mit Hyperlipidämie-Wirkung, dadurch gekenn ζ eichnet ,
709821/1062
- 22 -
dass sie zusammen mit einem pharmakologisch annehmharen Exzipienz zumindest eine Verbindung nach einem der An sprüche 1 bis 6 umfasst.
709821 / 1062
DE19762651500 1975-11-14 1976-11-11 Di(phenoxy-2 alkancarbonsaeuren), verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel Pending DE2651500A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7534825A FR2331336A1 (fr) 1975-11-14 1975-11-14 Acides oxy-4,4' bis(phenoxy-2 alcanocarboxyliques), leurs derives et leur application comme medicament

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2651500A1 true DE2651500A1 (de) 1977-05-26

Family

ID=9162421

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19762651500 Pending DE2651500A1 (de) 1975-11-14 1976-11-11 Di(phenoxy-2 alkancarbonsaeuren), verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4148915A (de)
JP (1) JPS5293726A (de)
AR (1) AR212749A1 (de)
AU (1) AU1951676A (de)
BE (1) BE848310A (de)
CH (1) CH598179A5 (de)
CS (1) CS191324B2 (de)
DD (1) DD127468A5 (de)
DE (1) DE2651500A1 (de)
ES (1) ES453309A1 (de)
FR (1) FR2331336A1 (de)
GB (1) GB1561561A (de)
HU (1) HU172710B (de)
LU (1) LU76183A1 (de)
NL (1) NL7612515A (de)
PL (1) PL103867B1 (de)
PT (1) PT65835B (de)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0507238A1 (de) * 1991-04-05 1992-10-07 Roche Diagnostics GmbH Optisch aktive Carbonsäuren sowie diese enthaltende Arzneimittel
WO2004113266A1 (en) * 2003-06-20 2004-12-29 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Derivatives of phenylalkyl and phenoxyalkyl acids for the treatment of the hyperglycaemia and hypertriglyceridaemia and type 2 diabetes and process for preparing them

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4152511A (en) * 1975-10-25 1979-05-01 Dynamit Nobel Aktiengesellschaft Linear or unsaturated polyesters prepared from bis-carbalkoxy compounds
FR2428629A1 (fr) * 1978-06-14 1980-01-11 Hexachimie Nouveaux composes bis(aryloxycarboxyliques), leur preparation et leur utilisation en therapeutique
US4351950A (en) * 1980-01-02 1982-09-28 Warner-Lambert Company Anti-arteriosclerotic agents
US4906658A (en) * 1987-04-21 1990-03-06 Merck Frosst Canada, Inc. Fluoro-sulfones
WO2003033453A1 (en) * 2001-10-17 2003-04-24 Novo Nordisk A/S Dicarboxylic acid derivatives, their preparation and therapeutical use
US7220877B2 (en) * 2001-10-17 2007-05-22 Novo Nordisk A/S Compounds, their preparation and use
US20050080115A1 (en) * 2002-10-28 2005-04-14 Lone Jeppesen Novel compounds, their preparation and use
US7129268B2 (en) * 2002-10-28 2006-10-31 Novo Nordisk A/S Peroxisome proliferator activated receptor-active arylene acetic acid derivatives
ES2344106T3 (es) * 2002-10-28 2010-08-18 High Point Pharmaceuticals, Llc Nuevos compuestos utiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por ppar.
EP1578716A1 (de) * 2002-12-20 2005-09-28 Novo Nordisk A/S Dicarbonsäurederivate alsppar-agonisten
US7816385B2 (en) * 2002-12-20 2010-10-19 High Point Pharmaceuticals, Llc Dimeric dicarboxylic acid derivatives, their preparation and use
ATE515494T1 (de) 2004-05-05 2011-07-15 High Point Pharmaceuticals Llc Neue verbindungen, deren herstellung und verwendung
ATE475642T1 (de) * 2004-05-05 2010-08-15 High Point Pharmaceuticals Llc Phenoxyessigsäurederivate als ppar-agonisten
ES2386734T3 (es) 2005-12-22 2012-08-28 High Point Pharmaceuticals, Llc Ácidos fenoxiacéticos como activadores de PPAR-DELTA
CN110699546B (zh) * 2019-09-29 2021-09-14 厦门稀土材料研究所 一种萃取剂及其制备方法与应用
IL300000A (en) 2020-07-22 2023-03-01 Reneo Pharmaceuticals Inc PPAR agonist - crystalline delta
WO2023147309A1 (en) 2022-01-25 2023-08-03 Reneo Pharmaceuticals, Inc. Use of ppar-delta agonists in the treatment of disease

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB856388A (en) 1957-09-26 1960-12-14 British Nylon Spinners Ltd Improvements in or relating to synthetic polymers
US3169144A (en) * 1960-08-12 1965-02-09 Massarani Elena Anticholesterinemic and antilipaemic agents
US3470235A (en) * 1965-11-05 1969-09-30 Eastman Kodak Co Alicyclic bisphenyleneoxydicarboxylic acids,salts and esters
GB1165334A (en) 1966-08-12 1969-09-24 Rech S Et D Applic Scient Et M Improvements in or relating to Thiadiazepine
US3721703A (en) * 1968-01-11 1973-03-20 Hoechst Ag Phenoxyalkane-carboxylic acids,salts and esters thereof
FR2060088B1 (de) * 1969-08-08 1974-08-30 Orsymonde
DE2224649A1 (de) 1971-05-21 1972-12-07 Imperial Chemical Industries Ltd., London Diester, deren Herstellung und deren Verwendung

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0507238A1 (de) * 1991-04-05 1992-10-07 Roche Diagnostics GmbH Optisch aktive Carbonsäuren sowie diese enthaltende Arzneimittel
WO1992017435A1 (de) * 1991-04-05 1992-10-15 Boehringer Mannheim Gmbh Optisch aktive carbonsäuren sowie diese enthaltende arzneimittel
WO2004113266A1 (en) * 2003-06-20 2004-12-29 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Derivatives of phenylalkyl and phenoxyalkyl acids for the treatment of the hyperglycaemia and hypertriglyceridaemia and type 2 diabetes and process for preparing them

Also Published As

Publication number Publication date
CH598179A5 (de) 1978-04-28
BE848310A (fr) 1977-05-12
AU1951676A (en) 1978-05-18
PL103867B1 (pl) 1979-07-31
LU76183A1 (de) 1977-06-03
HU172710B (hu) 1978-11-28
US4148915A (en) 1979-04-10
CS191324B2 (en) 1979-06-29
ES453309A1 (es) 1977-11-16
PT65835B (pt) 1978-05-15
GB1561561A (en) 1980-02-27
FR2331336A1 (fr) 1977-06-10
PT65835A (fr) 1976-12-01
AR212749A1 (es) 1978-09-29
FR2331336B1 (de) 1979-09-21
JPS5293726A (en) 1977-08-06
NL7612515A (nl) 1977-05-17
DD127468A5 (de) 1977-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2651500A1 (de) Di(phenoxy-2 alkancarbonsaeuren), verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE2149070C3 (de) Phenoxyalkylcarbonsäurederivate und deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel
DE2500808B2 (de) 4-cyclopropylmethylenoxy-3-chlorphenylessigsaeure und ihre salze, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel
DE2039426C3 (de) 1-Benzyliden-indenyl-(3)-essigsäuren, deren nicht-toxische, pharmakologisch verträgliche Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
CH591415A5 (en) 3-(Tri-substd. benzoyl) propionic acids - as relaxants or spasmolytics for the gall bladder
DE2502504A1 (de) Neue derivate des phenothiazins, ihre herstellung und diese enthaltende zusammensetzungen
DE2640884A1 (de) Neue entzuendungshemmende l-oxo-isoindolin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
AT163638B (de) Verfahren zur Herstellung von Methylchlorphenoxyalkylcarbonsäureverbindungen
DE2157694C3 (de) Phenylessigsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Phenylessigsäurederivate enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE2043048C3 (de) d-2-(Methylmercapto-2-naphthyl&gt; propanal, Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltende Heilmittel
DE1801312C (de) 2 (4 Biphenylyloxy)-heptansaure, ihre Alkali und Erdalkahsalze und diese Verbin düngen enthaltene Arzneimittel
AT215972B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen, eine Dreifachbindung enthaltenden ungradzahligen Fettsäuren und deren Salzen
DE3420387A1 (de) 2-(4-biphenylyl)-4-hexenonsaeure und ihre derivate mit entzuendungshemmender wirksamkeit
DE1543744C3 (de) 3-Alkylflavanone und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
DE2118365C3 (de) m-Benzoylphenylessigsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen
DE1812971C3 (de) Benzoyl-fluoralkylsulfonam&#39;lide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Mittel
DE2804981A1 (de) Derivate von 2-methyl-2-phenoxy-propionsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre therapeutische verwendung
DE2142196C3 (de) 3- (N- Acyl-indoly I) -essigsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipräparate
DE2243444C3 (de) 4-(3&#39;-Benzoylphenyl)-butter - oder -butensäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
DE1921651A1 (de) Verfahren zur Herstellung von neuen,substituierten Phenylalkansaeuren
AT348987B (de) Verfahren zur herstellung von neuen fluorierten alkansaeurederivaten und von deren additionssalzen
AT256844B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen 6,11-Dihydrodibenzo-[b,e]-thiepinen
DE2233845A1 (de) 4-aminochinoline, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
DE2163908C3 (de) 2-Aminomethylphenolderivate deren nichtgiftige, pharmazeutisch verwertbare Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel Merck &amp; Co., Inc., Rahway, N.J. (V.St.A.)
DE2236005C3 (de) Dibenzo- eckige Klammer auf d,f eckige Klammer zu -dioxepin- eckige Klammer auf 1,3 eckige Klammer zu -derivate und deren pharmakologisch verträgliche Salze, sowie Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
OD Request for examination
OHN Withdrawal