DE2039184B2 - 7-(5-Amino-5-carboxyvaleramido)-7methoxycephalosporansäure (Antibiotikum A 16884) und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
7-(5-Amino-5-carboxyvaleramido)-7methoxycephalosporansäure (Antibiotikum A 16884) und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
oder ein Salz davon, wobei das Monoammoniumsalz durch folgende Merkmale gekennzeichnet ist:
amphoter, bei Titration in 66%igem Dimethylformamid mit einem Anfangs-pH-Wert von 5,8, vier
titrierbare Gruppen mit
pK'a, = 3,9,pK'a2 = 5,3,
pK'a3 = 9,2undpK'a4 = 10,5;
pK'a3 = 9,2undpK'a4 = 10,5;
spezifischer optischer Drehwert [λ] " = -f140,9°
(c — 1% Gew./Vol. in Wasser); in seinem Infrarotabsorptionsspektrum
(in einer Mineralölsuspension) folgende unterscheidbare Banden bei folgenden Wellenlängen, angegeben in Mikron:
3,18 (breite Bande), 5,66,6,26,6,57,
6,89,7,15,7,28,7,40,7,73,8,00,8,14,
8,79,9,24,9,65,9,79 und 10,40.
2. Verfahren zur Herstellung des Antibioticums nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
Streptomyces lipmar.ii NRRL 3584 in einem Kulturmedium, das die üblichen assimilierbaren
Quellen für Kohlenstoff, Stickstoff und anorganische Salze enthält, unter üblichen submers aeroben
Bedingungen züchtet, und das gebildete Antibioticum nach Abtrennung des Mycels durch für die
Aufarbeitung von Kulturmedien übliche Maßnahmen isoliert.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das Kulturmedium bei einer
Temperatur von etwa 250C bis etwa 37°C hält und
die Züchtung des Mikroorganismus etwa 36 bis 72
jo Stunden lang durchführt.
Die Erfindung betrifft das Antibioticum 7-(5-Amino- m)
5-carboxyvaIeramido)-7-methoxycephalospcransäure (A 16 884) und ihre Salze mit antibakterieller und
anthelminthischer Aktivität und ihre Herstellung durch Fermentation von Streptomyces Iipmanii NRRL 3584.
Antibioticum A 16 884 ist ein neues Antibioticum, das
durch Fermentation eines bisher nicht beschriebenen Stamms von Streptomyces Iipmanii erzeugt wird. Die
Salze von A 16 884 sind leicht durch Umsetzung von A
16 884 mit einer geeigneten Säure oder Base erhältlich.
Antibioticum A 16 884 und seine Salze weisen antibakterielle und anthelminthische Aktivität auf. Die
antibakterielle Aktivität besteht sowohl gegen gramnegative als auch grampositive Organismen sowie gegen
pflanzenpathogene Organismen.
Das Monoammoniumsalz des Antibioticums A 16 884 ist durch folgende Eigenschaften ausgezeichnet: weiße
amorphe Substanz, zersetzt sich bei etwa 18O0C, sehr löslich in Wasser, löslich in Dimethylsulfoxid, schwach
löslich in niederen Alkanolen und unlöslich in Acetonitril; amphoter, vier titrierbare Gruppen vom
pK'a, = 3,9,pK'a2 = 5,3,
pK'aj = 9,2undpK'a4 = 10,5
pK'aj = 9,2undpK'a4 = 10,5
bei Titration in 66°/oigem Dimethylformamid bei einem Anfangs-pH-Wert von 5,8; ein aus Titrationswerten
ermitteltes scheinbares Molekulargewicht von etwa 435; ungefähre Zusammensetzung:
44,01% Kohlenstoff,
5,73% Wasserstoff,
5,73% Wasserstoff,
10,65% Stickstoff,
31,27% Sauerstoff,
6,86% Schwefel;
6,86% Schwefel;
spezifischer optischer Drehwert [α] f = +140,9°
(c = 1% Gew./Vol. in Wasser); als Mineralölsuspension folgende unterscheidbare Banden in seinem Infrarotabsorptionsspektrum
bei folgenden Wellenlängen, angegeben in Mikron:
3,18 (breite Bande), 5,66,6,26,6,57,
6,89,7,15,7,28, 7,40, 7,73,8,00,8,14,
8,79,9,24,9,65,9,79 und 10,40;
positive Testreaktionen mit Ninhydrin-, Pan Dutscher-, Benedict-, Molisch-, Jodin- und Dansylchlorid-Reagens
und negative Testreaktionen mit Fehling-, Ferrichlorid-, Biuret- und Sakaguchi-Reagens. Gegenstand der Erfindung
ist ferner ein Verfahren zur Herstellung des Antibioticums A 16 884, das dadurch gekennzeichnet ist,
daß man Streptomyces Iipmanii NRRL 3584 in einem Kulturmedium, das die üblichen assimilierbaren Quellen
für Kohlenstoff, Stickstoff und anorganische Salze enthält, unter üblichen submers aeroben Bedingungen
züchtet und das gebildete Antibioticum nach Abtrennung des Mycels durch für die Aufarbeitung von
Kulturmedien übliche Maßnahmen isoliert.
Wie bei vielen Antibiotica produzierenden Kulturen führt die Fermentation von Streptomyces Iipmanii
NRRL 3584 zur Bildung mehrerer antibiotischer
Substanzen. Antibioticum A 16 884 ist eine dieser Substanzen. Die anderen Substanzen sind entweder
verhältnismäßig unbeständig oder nur in sehr kleinen Mengen vorhanden.
Antibioticum A IG 884 kann als solches oder als Salz,
zum Beispiel als Säureadditionssalz oder als Salz mit einem Kation, angewandt werden. Bei Salzen mit einem
Kation kann das Salz entweder ein Mono- oder ein Bisalz sein. Häufig wird es bevorzugt, Salze direkt im
Reinigungsverfahren herzustellen, so daß das Antibioticum so, wie es isoliert wird, in Salzform vorliegt.
Antibioticum A 16 884 ist in dieser Weise isoliert worden und wird aus diesem Grund hierin als
Monoammoniumsalz identifiziert.
Die Analyse liefert einen Methoxylgehalt von 6,64% und einen Acetylgehalt von 9,23% und ein Van-Slyke-Test
auf Aminostickstoff ergibt 5,09%.
Das Infrarotabsorptionsspektrum des Monoammoniumsalzes
von Antibioticum A 16 884 in einer Mineralölsuspension ist in Fig. 1 der beigefügten Zeichnung
dargestellt. Die unterscheidbaren Banden des Infrarotspektrums im Bereich von 2,0 bis 15,0 Mikron sind wie
oben angegeben.
Das Ultraviolettabsorptionsspektrum des Monoammoniumsalzes
von Antibioticum A 16 884 in wäßriger Lösung zeigt Absorptionsmaxima bei 242 (E )*„ = 126)
und 625 mu1 (E !*„ =158). Der Circulardichronismus
wurde ebenfalls in wäßriger Lösung gemessen und ergab einen positiven Cotton-Effekt bei 263 Γημ und
einen negativen Cotton-Effekt bei 236 Γημ.
Die Papierchromatographie des Monoammoniumsalzes von Antibioticum A 16 884 auf üblichem Chromatographiepapier
auf Cellulosebasis ergab einen Rf-Wert von 0,79 in einem Lösungsmittelsystem als Propanol,
Acetonitril und Wasser im Volumenverhältnis I : 1 : I. Bioautogramme wurden durch Auflegen des Papierchromatogramms
auf Agarplatten erhalten, die mit empfindlichen Organismen zum Beispiel Salmonelle
gallinarium, als Testorganismen beimpft waren.
Das NMR-Spektrum von A 16 884 in D2O wies
folgende Charakteristica auf:
5,16pptn(l H.Singulett);
4,86,4,68 ppm (2 H, AB Quartett, J = 12,5Hz);
3.9 bis 3,7 ppm (1 H, Multiplen),
3,67,3,29 ppm (2 H, AB Quartett, J = 18 Hz);
3,54 ppm(3 H.Singulett);
2,6 bis 2,3 (2 H, Multiplen);
3,54 ppm(3 H.Singulett);
2,6 bis 2,3 (2 H, Multiplen);
2.10 ppm(3 H.Singulett);
2,1 bis 1,6 ppm (4 H, Multiplen).
Eine Papierchromatographie des Monoammoniumsalzes wurde auch in anderen Lösungsmittelsystemen
mit folgenden Ergebnissen durchgeführt:
Solvent-System
Ri-Wert
Solvent-System
Rf-Wert
Äthanol zu Wasser(80 : 20) mit
1,5% Natriumchlorid, Papier
mit 1 n-Natriumsulfat
imprägniert 0,58
Methanol zu Propanol zu Wasser
(6:2: 1), Papier mit
0,75-m Kaliumphosphat, pH 4,0,
gepuffert 0,21
Propanol zu Pyridin zu Essigsäure
zu Acetonitril zu Wasser
(45 : 30 : 9 :40 : 36) 0,40
keine Wanderung
0,30
keine Wanderung
0,60
tert.-Amylalkohol zu Aceton zu
Wasser(2:l : 2) 0,40
Äthylacetat zu Essigsäure zu
Wasser(3:l :1) 0,36
Methyläthylketon zu Wasser
(92 : 8), Papier mit
0,1 n-Natriumacetat, pH 4,6,
lü gepuffert
lü gepuffert
Propanol zu Wasser (70 : 30)
Mit Wasser gesättigtes Butanol
Mit Wasser gesättigtes Butanol
plus 2% p-Toluolsulfonsäure
Bei Dünnschichtchromatogruphie des Monoammoniumsalzes
von A 16 884 auf Kieselsäuregelplatten in 70%igem wäßrigem Acetonitril unter Anwendung einer
Ninhydrinsprühung als Nachweismittel weisl es einen Rf-Wert von etwa 0,47 auf. Auf Celluloscpluiien in
70%igem wäßrigem Acetonitril mit der gleichen Nachweismethode wird ein Rf-Wert von 0.45 gefunden.
Eine nach der Spackman-Moore-Stein-Technik
durchgeführte Aminosäureanalyse eines Säurehydrolysats von Antibioticum A 16 884 ergibt zwei ninhydrinreaktive
Banden, von denen eine mit Gylcin identisch eluiert wurde (0,758 μΜοΙ/mg) und die andere unmittelbar
von Glycin eluiert und als alpha-Aminoadipinsäure identifiziert wurde (2,39 μΜοΙ/mg). Bei einer ähnlichen
JH Analyse mit einer späteren Probe betrugen die
gefundenen Werte 0,49 μΜοΙ/mg bzw. 1,2 μΜοΙ/mg.
Das Monoammoniumsalz von Antibioticum A 16 884 ist bei pH 3 bis 9 bei 5°C 8 Tage beständig, bei pH 3 bis 9
bei 25°C verhältnismäßig beständig (4 Tage) und bei verschiedenen pH-Werten bei 100°C unbeständig
(innerhalb 5 Minuten). Die biologische Aktivität geht bei pH 3 bis 9 bei einer Temperatur von 37°C langsam
verloren, wobei die Hälfte der Aktivität nach 4 Tagen verschwunden ist.
Antibioticum A 16 884 und seine Salze zeichnen sich durch Aktivität in vivo gegen eine Reihe von
Mikro-Organismen aus und sind daher zur Bekämpfung von Infektionen, die von solchen Organismen in
tierischer. Werten verursacht werden, vorteilhaft.
Partiell gereinigtes Antibioticum A 1 6 884 als Monoammoniumsalz weist einen EDso-Wert von 23 mg/kg in
Mäusen, die mit Proteus PR6 infiziert sind, und einen ED5o-Wert von 33,8 mg/kg in Mäusen, die mit Shigella
SH3 infiziert sind, auf. Höher gereinigtes A 16 884 als Monoammoniumsalz weist einen EDso-Wert von
3,64 mg/kg in Mäusen, die mit Escherichia coli EC14 infiziert sind, einen EDso-Wert von 23 mg/kg in Mäusen,
die mit Salmonella typhosa SA12 infizie.H sind, und einen EDso-Wert von 93,4 mg/kg in Mäusen, die mit
Klebsieila pneumoniae Kl. infiziert sind, auf. Die Verabreichung erfolgte auf subkutanem Wege.
Wie oben erwähnt, zeigen Antibioticum A 16 884 und seine Salze außer antibakterieller Aktivität anthelminthische
Aktivität. Daher können Antibioticum A 16 884
ho oder Salze davon an Warmblüter zur Bekämpfung
verschiedener innerer Parasiten, besonders Magen- und Darmwürmern, zum Beispiel Ascaris lumbricoides var.
suum, Nematospiroides dubius, Aspiculuris tetraptera und Syphacia obvelata verabreicht werden. Die
b5 Verabreichung erfolgt vorzugsweise auf oralem Wege,
beispielsweise durch Zusatz von Antibioticum A Ib 884
oder eines Salzes davon zum Tierfutter, durch Verabreichung von Tabletten oder Tränken, die A
16 884 oder ein Salz davon einhalten. Im allgemeinen
sind Dosierungen von i bis 500 mg pro kg Körpergewicht
oder mehr bei Verabreichung in Einzeldosen wirksam. Wenn Antibioticum A 16 884 oder ein Salz
davon als Bestandteil eines normalen Futters zugeführt wird, liefern Konzentrationen von 0,0001 bis 0,05% oder
mehr gute Ergebnisse. Ein bevorzugter Konzentrationsbereich für Antibioticum A 16 884 oder ein Salz davon in
Futtermitteln beträgt 0,01 bis 0,05%.
Die anthelminthische Aktivität von Antibioticum A 16 884 wird durch folgende Tests erläutert:
In einem ersten Test wurde Antibioticum A 16 884-Monoammoniumsalz als Einzeldosis mit einer
Schlundsonde an je zwei Mäuse verabreicht, die mit Aspiculuris tetraptera und Syphacia obvelata (Madenwürmern)
infiziert waren. Die Dosis betrug 500 mg Antibioticum A 16 884-Monoammoniumsalz pro kg
Körpergewicht des einzelnen Tiers und wurde als Suspension in physiologischer Kochsalzlösung mit
einem Gehalt von 0,125% Methylcellulose als Suspendiermittel verabreicht. Bei dem Test wurde ferner eine
Kontrollgruppe aus Mäusen, die mit Aspiculuris tetraptera und Syphacia obvelata infiziert waren,
verwendet. Beide Gruppen wurden nach Verabreichung der Dosis an die behandelte Gruppe 48 Stunden unter
normalen Laboratoriumsbedingungen gehalten. Dann wurden alle Mäuse getötet und auf Gegenwart und Zahl
von Madenwürmern untersucht. Die Ergebnisse zeigt die folgende Tabelle:
10
| Gruppe | Durchschnittliche |
| Zahl von Lungcn- | |
| schiidcn | |
| pro Gruppe | |
| Kontrolle | 2,2 |
| 0,005% Antibioticum A 16 884- | |
| Monoammoniumsalz | 0,5 |
| 0,01% Antibioticum A 16 884- | |
| Monoammoniumsalz | 0,4 |
| 0,05% Antibioticum A 16 884- | |
| Monoammoniumsalz | 0,4 |
Zahl von Madenwürmern pro Tier Aspiculuris Syphacia
letraptera obvelata
Kontrolle
500 mg/kg Antibioticum A 16 884
Monoammoniumsalz
500 mg/kg Antibioticum A 16 884
Monoammoniumsalz
In einem anderen Test wurde Antibioticum A 16 884-Monoammoniumsalz mit Standard-Mäusefutter
zu mehreren behandelten Futtermitteln vermischt, die Antibioticum A 16 884-Monoammoniumsalz in Konzentrationen
von 0,005, 0,01 und 0,05 Gewichtsprozent enthielten. Die Futtermittel wurden als Nahrung für
getrennte Gruppen von Mäusen mit jeweils 5 Mäusen pro Gruppe verwendet. Etwa 24 Stunden nach der
ersten Verfütterung wurden die Mäuse mit Ascaris lumbricoidcs var. suum ova infiziert. Eine weitere
Gruppe von 5 Mäusen wurde als Kontrollgruppe mit dem Futter ohne Wirkstoff gefüttert, jedoch zur
gleichen Zeit ebenfalls mit Ascaris lumbricoides var. suum infiziert. Alle Gruppen wurden 10 Tage lang mit
ihrem jeweiligen Futter gefüttert und unter normalen Laboratoriumsbedingungen gehalten. Dann wurde allen
Mäusen das Futter entzogen. Am 11. Tage wurden sämtliche Mäuse abgetötet, und die Lungen wurden auf
Gegenwart und, falls vorhanden, die Zahl von Lungenvcrletzungen durch Ascaris lumbricoidcs var.
suum. untersucht.
Die Menge an Antibioticum A 16 884-Monoammoniiimsalz
im Futter und die durchschnittliche Zahl von Lungenvcrletzungen pro Tier in jeder Gruppe sind in
der folgenden Tabelle angegeben.
Antibioticum A 16 884 kann durch Züchten eines neu aufgefundenen und bisher nicht beschriebenen Mikroorganismenstamnis,
der aus Bodenproben isoliert wurde, die aus Südamerika stammten, erzeugt werden.
Der Mikroorganismus wurde aus diesen Bodenproben folgendermaßen isoliert: Anteile der Bodenproben
wurden in sterilem destilliertem' Wasser suspendiert, und die Suspensionen wurden auf Nähragar aufgestrichen.
Die angeimpften Nähragarplalten wurden mehrere Tage bei etwa 25 bis 35 Grad C inkubiert. Nach
beendeter Inkubationsdauer wurden Kolonien des Antibioticunis A 16 884 produzierenden Mikroorganismus
mit einer sterischen Platinschlinge auf Agar-Schrägkuhuren überführt. Die Agarschrägkulturen
wurden dann zur Gewinnung geeigneter Mengen
jo Inokulum für die Produktion von Antibioticum A 16 884
inkubiert.
Der Actinomyccten-Stamm, der erfindungsgemäß zur Produktion von Antibioticum A 16 884 verwendet wird,
wurde als Stamm von Streptomyccs lipmanii Wa ksm a η und Curtis klassifiziert.
Der neue Mikroorganismus, der Antibioticum A 16 884 zu bilden vermag, wurde ohne Beschränkung
hinsichtlich der Freigabe bei der Kulturcnsammlung der
Northern Utilization Research and Development Division, Agricultural Research Service, U.S. Depart-2,5
ment of Agriculture (früher Northern Regional Research Laboratories), Peoria, Illinois 61 604 ständig
hinterlegt und ist dort für jedermann unter der Kultur-Nummer NRRL3584 erhältlich.
Die charakteristischen Merkmale von Streptomyces lipmanii NRRL 3584 sind in der folgenden Tabelle
angegeben. Es wurden die Methoden, die für das International Streptomyces Project (S h i r 1 i η g et al.,
»Methods for Characterization of Streptomyces Species«, Intern. Bull. Systematic Bacteriol. 16: 313—340
[1966]) für die Charakterisierung von Streptomyces-Species empfohlen wurden, zusammen mit einigen
zusätzlichen Tests angewandt. Farbnamen wurden nach der ISCC-NBS-Methode erteilt, die von Kelly et al. in
»The ISCC-NBS-Method of Designating Colors and a Dictionary of Color Names« (U.S. Department of
Commerce Circ. 553, Washington, D. C. 1955) beschrieben wurde. Buchstaben in runden Klammern
beziehen sich auf die Farbreihe nach Tresner und
bo Backus color series (Tresner et al., »System of
Color Wheels for Streptomyces Taxonomy«, Appl. Microbiol. 11: 335-338 [1963]), Farbplättchen-Bezeichnungcn
sind unterstrichen. Die Farbblocks nach M a erz und Paul (Macrz et al., Dictionary öl
i,5 Color, McGraw-Hill Book Co., Inc., New York, 1950)
sind in eckige Klammern gesetzt. Wenn nichts anderes angegeben ist, wurden die Kulturen 14 Tage bei 30 Grad
C wachsen gelassen.
Beobachtete Eigenschaft Charakteristica von A 16884
Morphologie
Kulturcharakteristica auf:
ISP Nr. 2 (Hefe-Malzextrakt-Agar)
ISP Nr. 3 (Hafermehl-Agar)
ISP Nr. 4 (anorganische Salze und lösliche Stärke-Agar) ISP Nr. 5 (Glycerin-Asparagin-Agar)
Tomatenpaste-Hafermehl-Agar
Emmerson-Agar
Bennett-Agar
Czapek-Agar Glucose-Asparagin-Agar
Tyrosin-Agar
Nähr-Agar Calciummalat-Agar
Physiologie
Wirkung auf Milch Nitratreduktion
Melaninproduktion Pepton-Eisen-Agar Trypton-Hefeextrakt-Brühe
Temperaturanforderungen auf Tomatenpaste-Hafermehl-Agar
Reaktion von vegetativer Farbe auf pH-Änderung 0,05N-HCl
0,05N-NaOH
Gelatineverflüssigung Sporophoren sind gewöhnlich gerade bis gewellt mit gelegentlicher
Hakenbildung; Sporen sind kurz, cylindrisch, 0,5-1,5 μ · 1,0-2,5 μ, und treten gewöhnlich in Ketten von 3-10 und gelegentlich 10-50 auf. Sporenoberfläche glatt (im Elektronenmikroskop)
Hakenbildung; Sporen sind kurz, cylindrisch, 0,5-1,5 μ · 1,0-2,5 μ, und treten gewöhnlich in Ketten von 3-10 und gelegentlich 10-50 auf. Sporenoberfläche glatt (im Elektronenmikroskop)
Wachstum mäßig, Revers dunkel-grau-braun [8H9]; Luftmycel blaßgelb (Y) 2db
Wachstum mäßig, Revers dunkel-grau-gelb [13F4]; Luftmycel mäßig
weiß (W) 13ba bis blaßgelb (Y) 2db
Wachstum mäßig, Revers bräunlichgrau [7C7]; Luftmycel mäßig, blaßgelb (Y) 2db
Wachstum reichlich, Revers hell-gelblich-braun [1317]; Luftmycel reichlich, grau-gelbüch-rosa (R) 5 de
Wachstum reichlich, Revers grau-gelblichbraun [15 E 8]; Luftmycel reichlich, gelblichgrau (GY) 2 de
Wachstum mäßig, Revers dunkelgrau gelblichbraun [8 E 9]; Luftmycel
und Sporen fehlen
Wachstum reichlich, Revers mittelgelblichbraun [14E7]; Luftmycel
reichlich, graugelb (R) 3 ec
Wachstum spärlich, weiß, spärliches Luftmycel (W) 13 ba
Wachstum reichlich, Revers graugelb [12 D 4]; Luftmycel reichlich,
gelblichgrau (GY) 2 de
Wachstum mäßig, Revers hellgelblichbraun [12 C 5]; Luftmycel reichlich
graugeib (R) 3 ec Wachstum mäßig, Revers blaßgelb [11C I]; kein Luftmycel
Wachstum mäßig, Revers schwarz [56 C I]; sehr spärliches Luftmycel
Kaogulation, Peptonisierung
positiv
positiv
negativ negativ reichliches Wachstum und Sporulation bei 26CC und 30°C; schwaches
Wachstum bei 37°C; kein Wachstum bei 43°C
bräunlichgraues Pigment wird rot
keine Änderung
keine Änderung
100%
In der folgenden Tabelle IV sind die Ergebnisse von Kohlenstoffverwertungstests angegeben, die mit dem
Mikroorganismus NRRL 3584 durchgeführt werden. In der Tabelle werden folgende Symbole verwendet:
+ = Wachstum und Verwertung. - = kein Wachstum, keine Verwertung.
Kohlenstoff Verwertungsspektrum für NRRL 3584 Verbindung
Wachstumsreaktion
Verbindung
Wachstumsreaktion
L-Arabinose Saccharose D-Xylose
D-Fructose
60 Glucose
60 Glucose
Rhamnose
Raffinose
h5 i-lnosit
h5 i-lnosit
D-Mannit
Kontrolle (kein Kohlenstoff)
Die antibakterielle Aktivität des erfindungsgemäßen Antibioticums A 16 884 im Vergleich zu dem antibiotisch
wirksamen Cephalosporin C wird nach einem leicht abgewandelten Agarverdünnungstest untersucht.
Hierzu werden die Antibiotica zusammen mit 5% defibriniertem Hasenblut und 1% eines Zusatzes zur
besseren Züchtung ernährungsgemäß anspruchsvoller Mikroorganismen zu sogenanntem Müller-Hinton-Agar
gegeben. Die Agarplatten beimpft man mit etwa 5 · 10J
Bakterien pro Fleck und inkubiert dann 18 Stunden bei 37°C in 10%iger Kohlendioxidatmosphäre. Die dabei
erhaltenen Ergebnisse sind in folgender Tabelle V zusammengefaßt.
| Tabelle V | Minimalinhibierungs- | Antibioticum |
| Bakterien | konzentration (mg/ml) | A 16884 |
| Cephalo | 32 | |
| sporin C | ||
| 8 | 32 | |
| Streptococcus pyogenes, | ||
| C 203 | 16 | >04 |
| Diplococcus pneumoniae, | ||
| Park I | >64 : | >64 |
| Stretococcus sp. (Grup- ; | ||
| pe D), 9960 | 16 : | |
| Staphylococcus aureus | >64 | |
| (susceptibel für Penicil | ||
| lin G), 3055 | 32 : | |
| Staphylococcus aureus | kein | |
| (resistent gegenüber Peni | Wachsen | |
| cillin G), 3074 | kein | 2 |
| Neisseria meningiditis | Wachsen | |
| (Sabderlin) | 2 | 2 |
| Neisseria meningiditis, | ||
| ros) | 4 | 16 |
| Neisseria gonorrhoeae | ||
| (5GH) | >64 | 16 |
| Haemophilus influenzae ; | 16 | |
| (T. Weis) | 64 | kein |
| H. influenzae, K. Jones | 64 | Wachsen |
| H. influenzae, M. Brown | kein | kein |
| H. influenzae, | Wachsen | Wachsen |
| S. Barnaby | kein | >64 |
| H. influenzae, | Wachsen | |
| G. Anderson | »64 : | >64 |
| Citrobacter Freundii, ^ | ||
| EC 17 | >64 | |
| Enterobacter cloacae, > | ||
| EB 5 | ||
40
| Bakterien | 5 | Escherichia coli, EC 14 | Minimalinhibierungs - konzentration (mg/ml) |
Antibioticum A 16884 |
| Klebsiella pneumoniae, | Cephalo sporin C |
8 | ||
| 10 KL3 Proteus mirabilis (Indol negativ), PR 6 |
64 | 8 | ||
| Proteus rettgeri, (Indol positiv), PR 9 |
16 | 4 | ||
| 15 Pseudomonas aerugi- nose PS 9 |
32 | >64 | ||
| Serratia marcescens, SE 3 |
>64 | 32 | ||
| >64 | >64 | |||
| >64 |
20 Zum Vergleich der Toxizitätswerte des erfindungsgemäßen Antibioticums A 16 884 und von Cephalosporin
C verabreicht man die jeweilige Testsubstanz intravenös an Mäuse, wozu man eine 25°/oige wäßrige Lösung
der jeweiligen Verbindung verwendet. Die Mäuse werden 7 Tage lang nach der Verabreichung beobachtet.
Die LD5O für A 16 884 beträgt 6681 ± 375 mg/kg. Die LD50 für Cephalosporin C liegt demgegenüber bei
etwa 10 000 mg/kg. Das Antibioticum A 16 884 ist demzufolge etwas toxischer als Cephalosporin C. Im
Vergleich zu anderen Heilmitteln und ihren eigenen ED50-Dosen sind beide jedoch äußerst wenig toxisch.
In einem weiteren Versuch werden Antibioticum A 16 884 und Cephalosporin C in ihrer subkutanen
Therapie experimentell hervorgerufener Infektionen von Mäusen mit E. coli EC 14 verglichen. Die
diesbezüglichen Ergebnisse lassen sich aus Tabelle Vl entnehmen.
Antibioticum Subkutane ED50
(mg/kg · 2)·)
(mg/kg · 2)·)
45 Cephalosporine A 16 27,8
5,0
5,0
50 *) Die subkutane Verabreichung des Wirkstoffs erfolgt jeweils
eine sowie fünf Stunden nach der intraperitonealen Verabreichung der Bakterien.
Wie die folgenden Vergleichsversuche zeigen, ist die erfindungsgemäße Verbindung bekannten Cephalosporinen
hinsichtlich der Wirksamkeit gegen 0-Lactamase bildende Keimarten überlegen:
Relative Hydrolysegeschwindigkeiten für die Hydrolyse
von Cephalosporin durch jö-Lactamase
Verbindungen Relative Hydrolysegeschwindigkeiten
265 A PS 18 S 13
X-99
| Cefaloridin | 100 | 100 |
| A 16884 | 37 | 5,3 |
| Cephalo | 180 | 184 |
| sporin C |
100
79
100
5,6
141
141
| 11 | Relative 265 A |
20 39 184 | 13 136 | 12 |
| Verbindungen | 294 72 50 86 |
Hydrolysegeschwindigkeiten PS 18 S |
0 254 134 105 |
X-99 |
| Cefalotin Cefalexin Cefazolin Cefacetril |
215 33 50 |
375 42 134 |
||
Verwendete Enzyme:
265 A = Enterobacter cloacae
PS 18 S = Pseusomonas aeruginosa
13 136 = Staphylococcus aureus
X-99 = Serratia marcesens
Alle angegebenen Verhältniswerte sind auf Cefaloridin bezogen, dessen Hydrolysege schwindigkeit durch
ein bestimmtes Enzym der Wert 100 zugeordnet worden ist.
Vergleichende Untersuchung der minimalen Hemmkonzentration (MIC = μg/mI)
im ICS-Agar-Verdünnungsversuch
| Kulturen | Cephalosporin C |
A 16884 | Cefalotin | Cefaloridin | Cefazolin | Cefalexin |
| Enterobacter cloacae C 4 | > 128 | > 128 | 128 | > 128 | 128 | 32 |
| Enterobacter cioacae C 5 | > 128 | > 128 | > 128 | > 128 | > 128 | > 128 |
| Enterobacter cloacae C 9 | > 128 | > 128 | > 128 | > 128 | > 128 | > 128 |
| Enterobacter cioacae C 12 | > 128 | > 128 | > 128 | > 128 | > 128 | > 128 |
| Enterobacter cloacae C 20 | > 128 | 4 | 16 | 4 | 8 | 8 |
| Enterobacter aerogenes C 7 | > 128 | > 128 | 32 | 64 | 16 | 32 |
| Enterobacter aerogenes C 23 | > 128 | > 128 | 32 | 64 | 8 | 64 |
| Enterobacter aerogenes C 32 | > 128 | > 128 | 32 | 64 | 8 | 3 |
| Enterobacter aerogenes C 36 | > 128 | > 128 | 128 | 128 | 64 | > 128 |
| Proteus morgani C 14 | > 128 | 32 | > 128 | > 128 | > 128 | > 128 |
| Proteus morgani C 15 | > 128 | 64 | > 128 | > 128 | > 128 | > 128 |
| Proteus rettgeri C 24 | 128 | 64 | 128 | 64 | 8 | 128 |
| Proteus rettgeri C 31 | 8 | 4 | 4 | 16 | 2 | 8 |
| Proteus rettgeri C 37 | > 128 | 3 | > 128 | 128 | 16 | 16 |
| Proteus inconstans C 18 | > 128 | 32 | 64 | 32 | 8 | 32 |
| Proteus inconstans C 35 | 128 | 4 | 64 | 32 | 4 | 64 |
| K. pneumoniae C 16 | 32 | 8 | 4 | 4 | 1 | 8 |
| E. coli ATCC 25922 | 64 | 3 | 8 | 4 | 1 | 8 |
| S. aureus ATCC 25923 | 32 | 128 | > 25 | 4 | > 25 | 2 |
Zur Erzielung einer wirtschaftlichen Produktion, einer maximalen Ausbeute an Antibioticum und einer
leichten Isolierung des Antibioticum? werden einige verhältnismäßig einfache Nährquellen bevorzugt. Beispielsweise
enthalten die Medien, die zur Produktion des Antibioticums geeignet sind, als assimilierbare
Kohlenstoffquelle Glucose, Stärke, Glycerin, Melasse oder Dextrin. Die bevorzugte Kohlenstoffquelle ist
Glucose. Ferner enthalten verwendbare Medien eine Quelle für assimilierbaren Stickstoff, zum Beispiel
Sojabohnenmehl, Maisquellwasserfeststoffe, Hefe, Baumwollsamenmehl, Rindfleischextrakt, Peptone (aus
Fleisch oder Soja), Casein oder Aminosäurengemische. Bevorzugte Stickstoffquellen sind Peptone, Sojabohnenmehl
und Aminosäurengemische. Zu den anorgani-
sehen Nährsalzen, die in die Kulturmedien eingebracht werden können, gehören die üblichen Salze, die
Natrium-, Kalium-, Amn-.onium-, Calcium-, Phosphat-,
Sulfat-, Chlorid- und Carbonationen liefern können.
Spurenelemente, die für ein optimales Wachstum und eine optimale Entwicklung des für die Erzeugung von
Antibioticum A 16 884 verwendeten Mikroorganismus erforderlich sind, können ebenfalls in dem Kulturmedium
enthalten sein. Solche Spurenelemente kommen gewöhnlich als Verunreinigungen in anderen Bestandteilen
des Mediums in Mengen vor, die zur Befriedigung des Wachstumsbedarfs des erfindungsgemäß verwendeten
Actinomyccten ausreichen.
Der Anfangs-pH-Wert des Kulturmediums kann schwanken. Es wurde jedoch gefunden, daß der
Anfang.s-pH-Weii des Mediums zweckmäßig b,5 bis 7,2
beträgt. Wie schon bei anderen Actinomycetcn beobachtet wurde, nimmt der pH-Wert des Mediums
während der WaehstumsDeriode des Mikroorganismus,
während das Antibioticum erzeugt wird, allmählich zu
und kann einen Wert von 6,7 bis 7,5 oder darüber erreichen, wobei der End-pH-Wert wenigstens zum Teil
von dem Anfangs-pH-Wert des Mediums, den in dem Medium vorhandenen Puffern und der Zeitdauer,
vährend der Organismus wachsen gelassen wird, abhängt.
Zur Erzeugung verhältnismäßig kleiner Mengen können Schüttelkolbenkulturen und Oberflächenkulturen
in Flaschen angewandt werden. Zur Herstellung großer Mengen wird dagegen eine submers aerobe
Kultur in sterilen Tanks bevorzugt. Das Medium in dem sterilen Tank kann mit einer Sporensuspension inokuliert
werden. Wegen dfir Wachstumsverzögerung, die
bei Verwendung einer Sporensuspension als Inoculum beobachtet wird, wird die vegetative Form der Kultur
bevorzugt. Indem so die Wachstumsverzögerung vermieden wird, wird die Fermentationsvorrichtung
besser ausgenutzt. Es ist daher zweckmäßig, zuerst durch Inoculieren einer verhältnismäßig kleinen Menge
Kulturmedium mit der Sporenform des Mikroorganismus ein vegetatives Inoculum zu erzeugen, und wenn
dann ein junges aktives vegetatives Inoculum erhalten worden ist, ist das vegetative Inoculum aseptisch in den
großen Tank zu überführen. Das Medium, in dem das vegetative Inoculum erzeugt wird, kann entweder das
gleiche Medium oder ein anderes als das Medium sein, daß für die Produktion von Antibioticum A 16 884 in
großem Maßstab verwendet wird.
Der Mikroorganismus, der Antibioticum A 16 884 produziert, wächst in einem weiten Temperaturbereich
von 25 bis 37°C. Optimale Produktion von A 16 884 findet offenbar bei Temperaturen von 26 bis 300C statt.
Im allgemeinen erfolgt eine maximale Produktion des Antibioticums in etwa 36 bis 72 Stunden nach
Inoculieren des Kulturmediums.
Wie es bei submers aeroben Kulturverfahren üblich ist, wird durch das Kulturmedium sterile Luft geblasen.
Das Luftvolumen, das bei der Tankproduktion von A 16 884 zur Erzielung eines vorteilhaften Wachstums des
Mikroorganismus und einer wirksamen Produktion von Antibioticum A 16 884 angewandt wird, beträgt 0,2 bis
0,4 Volumenteile Luft pro Minute und Volumenteil Kultur. Das bevorzugte Volumen beträgt 0,40 Volumenteile
Luft pro Minute und pro Volumenieil Kulturmedium.
Die Konzentration an Antibioticumaktivität in dem Kulturmedium kann während der Fermentationsdauer
leicht durch Prüfung von Proben des Kulturmediums bezüglich ihrer hemmenden Wirkung auf das Wachstum
von Mikroorganismen, die in Gegenwart von Antibioticum A 16 884 inhibiert werden, verfolgt werden. Es
wurde gefunden, daß die Mikroorganismen Sarcina lutea und Salmonella gallinarum für diesen Zweck
brauchbar sind. Die Prüfung der Proben kann nach der allgemein bekannten turbidometrischen Methode oder
Agardiffusionsmethode durchgeführt werden.
Die während der Fermentation von A 16 884 erzeugte antibiotische Aktivität findet sich in dem
flüssigen Anteil der Fermentationsmischung. Daher sind die bei der Produktion von A 16 884 angewandten
Isoliermethoden so ausgelegt, daß sie eine maximale Gewinnung des Antibioticums aus der Brühe ermöglichen.
So werden beispielsweise Mycel und ungelöste Feststoffe aus der Fermentalionsbrühe durch übliche
Maßnahmen, zum Beispiel durch Filtrieren oder Zentrifugieren, entfernt, und Antibioticum A 16 884
kann aus der filtrierten oder zentrifugierten Brühe durch Anwendung einer Extraktions- oder Adscrptionstechnik
gewonnen werden.
Für die Gewinnung von A 16 884 durch Adsorptionsmethoden können verschiedene Adsorbentien, zum
Beispiel Kohle, Kieselsäuregel oder Aluminiumoxid, und
ίο Ionenaustauschharze verwendet werden. Antibioticum
A 16 884, wie es aus der Fermentation erhalten wird, kann je nach den Fermentationsbedingungen entweder
in amphoterer Form oder in Salzform vorliegen. Unabhängig von seiner Form kann es auf einem der
obengenannten oder ähnlichen Adsorbentien aus einer Lösung in einem geeigneten Lösungsmittel adsorbiert
werden. Das adsorbierte Antibioticum A 16 884 oder Salz kann dann von dem Adsorbens durch geeignete
Elutionsmethoden, zum Beispiel durch Waschen des Adsorbens, auf dem das Antibioticum A 16 884 oder ein
Salz davon adsorbiert ist, mit 'einem Lösungsmittel eluiert werden. Wenn das Eluieren durch Waschen mit
einer Lösung von beispielsweise Ammoniumformiat oder Natriumacetax durchgeführt wird, wird Antibioticum
A 16 884 als Ammonium- bzw. Natriumsalz eluiert. Solche Salze lassen sich leicht durch übliche Methoden
wieder in Antibioticum A 16 884 überführen. In dem oben beschriebenen Gewinnungsverfahren kann auch
mikrokristalline Cellulose als Adsorbens verwendet
jo werden.
Andere Salze von Antibioticum A 16 884 als Ammonium- oder Alkalimetallsalz werden vorzugsweise
durch übliche Umsetzung von Antibioticum A 16 884 in unmodifizierter amphoterer Form mit der betreffenden
Säure oder Base hergestellt. So wird zur Herstellung von Säureadditionssalzen Antibioticum A
16 884 mit einer anorganischen oder organischen Säure umgesetzt. Zu geeigneten Säuren gehören beispielsweise
Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure,
Benzoesäure, Sulfaminsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Ascorbinsäure
und Glycolsäure.
Antibioticum A 16 884 bildet ferner Salze mit Kationen bei Umsetzung von A 16 884 in unmodifizierter
amphoterer Form mit anorganischen oder organischen Basen und Salzen.
Beispielhaft für diese Salze sind Ammoniumsalze und substituierte Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze, zum
so Beispiel mit Natrium, Kalium, Lithium, Cäsium und Rubidium, Erdalkalimetallsalze, zum Beispiel mit Calcium,
Strontium und Barium, und Salze mit anderen Metallen, zum Beispiel Aluminium, Kupfer, Zink,
Magnesium und Silber. Bei organischen Basen kommt es nicht auf die verwendete Base an, jedoch wird im
allgemeinen eine Base mit einem pH-Wert von 3,0 oder darüber in Wasser bevorzugt. Zu Beispielen für
geeignete organische Basen gehören Benzylamin, Methylamin, Diäthylamin, Triethylamin, Procain, Diisopropylamin,
Äthanolamin, Cyclohexylamin, Dicyclohexylamin, Diphenylamin, Di-n-butylamin, Chinolin und
Pyridylamin.
Die pharmazeutisch annehmbaren Salze von Antibioticum A 16 884 werden im allgemeinen bevorzugt. Alle
Salze sind jedoch als Zwischenprodukte bei der Produktion, Abtrennung und Reinigung von Antibioticum
A 16 884 brauchbar. Für therapeutische Zwecke sind kationische oder anionische pharmazeutisch
annehmbare Salze dem Antibioticum A 16 884 im allgemeinen gleichwertig. Manchmal werden jedoch
bestimmte Salze wegen einer vorteilhaften Eigenschaft, zum Beispiel Löslichkeit, bevorzugt.
Durch die folgenden Beispiele wird die Erfindung näher erläutert.
H)
| Dextrin | 10,00 g |
| Hefeextrakt | 1,00 g |
| Hydrolysiertes Casein | 2,00 g |
| Rindfleischexlrakt | 1,00 g |
| Meer-Agar (dreimal gewaschen) | 20,00 g |
| Deionisiertes Wasser | 1 Liter |
Schüttelkolbenproduklion von Antibioticum A 16 884
Eine sporulierte Kultur von Streptomyces lipmanii NRRL 3584 wird erzeugt, indem man den Mikroorganismus
auf einer Nähragarschrägkultur mit folgender Zusammensetzung wachsen läßt:
20
Der pH-Wert des Mediums wird durch Zusatz von Natriumhydroxyd auf pH 7,0 eingestellt.
Das Schrägagarmedium wird mit Sporen von Streptomyces lipmanii NRRL 3584 inoculiert und 6
Tage bei 300C inkubiert. Dann wird die Agar-Schrägkultur
mit sterilem destilliertem Wasser bedeckt und gelinde abgeschabt, um die Sporen und Zellen als
wäßrige Suspension zu entfernen. 1 ml der erhaltenen Suspension wird zum Inoculieren von jeweils 100 ml
eines vegetativen Mediums mit folgender Zusammensetzung verwendet:
Glucose 15,00 g
Sojabohnenmehl 15,00 g
Maisquellwasserfeststoffe 5,00 g
Calciumcarbonat 2,00 g
Natriumchlorid 5,00 g
Deionisiertes Wasser 1 Liter
Sojabohnenmehl
Casein
Natriumnitrat
Glucosesirup
(50% Glucose)
Leitungswasser
15,00 g 1,00 g 3,00 g
20,00 g 1 Liter
35
40
Der pH-Wert des vegetativen Mediums wird durch Zugabe von Natriumhydroxid auf pH 6,7 eingestellt.
Das vegetative Inoculum wird 36 Stunden bei 3O0C
auf einer hin- und hergehenden Schüttelvorrichtung mit einem Ausschlag von 5 cm (2") bei 108 UpM geschüttelt.
Das so erzeugte Inoculum wird dann wie folgt für die Produktion von A 16 884 verwendet.
Es wird ein Produktionsmedium mit folgender Zusammensetzung bereitet:
50
55
Jeweils 100 ml des Produktionsmediums werden in 500 ml Erlenmeyerkolben gegeben, die 30 Minuten bei
1200C sterilisiert werden. Nach Abkühlen wird jeder eo
Kolben mit einem 5%igen vegetativen Inoculum inoculiert. Der Fermentationszusatz wird 72 Stunden
bei 300C auf einer Rotationsschüttelvorrichtung geschüttelt,
die mit 250 UpM betrieben wird. Während der Fermentation wird das Medium mit steriler Luft
belüftet, die mit 0,4 Vol./Vol./Min. zugeführt wird. Die
Isolierung wird im wesentlichen so durchgeführt, wie es in Beispiel 8 beschrieben ist.
Eine weitere sporulierte Kultur von Streptomyces lipmanii NRRL 3584 wird durch Züchtung des
Mikroorganismus auf einer Nähragarschrägkultur erzeugt. Das Medium hat in diesem Fall folgende
Zusammensetzung:
Dextrin Baumwollsamenmehl
Hefeextrakt
Meer-Agar
Deionisiertes Wasser
Hefeextrakt
Meer-Agar
Deionisiertes Wasser
10,00 g
10,00 g
1,00 g
25,00 g
1000 ml
10,00 g
1,00 g
25,00 g
1000 ml
Der pH-Wert des Mediums wird durch Zugabe von Natriumhydroxyd auf 7,0 eingestellt.
Das Schrägagarmedium wird mit Sporen von Streptomyces lipmanii NRRL 3584 inoculiert und 7
Tage bei 30° C incubiert. Dann werden die Schrägagarkulturen
abgeschabt, um Sporen zu entfernen, die zu 2,0 ml sterilem Rinderserum gegeben werden. In eine
sterile Gefriertrocknungsampulle werden dann 0,1 ml der erhaltenen Serumsporensuspension überführt und
zu Pellets gefriergetrocknet.
Die so erhaltenen gefriergetrockneten Pellets werden zum Inoculieren eines vegetativen Mediums folgender
Zusammensetzung verwendet:
| Glucose | 5,00 g |
| Dextrin | 10,00 g |
| Bacto-trypton | 5,00 g |
| Hefeextrakt | 5,00 g |
| Magnesiumsulfatheptahydrat | 2,00 g |
| Deionisiertes Wasser | 1 Liter |
Der pH-Wert des Mediums beträgt 6,7 und wird nicht anders eingestellt.
Beispiel 3
Pilotproduktion von Antibioticum A 16 884
Pilotproduktion von Antibioticum A 16 884
In einem 40-Liter-Fermenter aus korrosionsbeständigem
Stahl werden 24 Liter eines Mediums mit folgender Zusammensetzung gegeben:
| Antischaummittel | 0,20 g |
| Glucose | 5,00 g |
| Dextrin | 50,00 g |
| Sojabohnenschrot | 25,00 g |
| Melasse | 3,00 g |
| Kaliumbiphosphat | 0,25 g |
| Calciumcarbonat | 2,50 g |
| Kaltes Leitungswasser auf | 25 Liter |
Der Anfangs-pH-Wert beträgt 6,5 und wird nicht eingestellt. Das Medium wird 30 Minuten bei 1200C
sterilisiert, abgekühlt und dann mit einem wie in Beispiel 2 erzeugten 5°/oigen vegetativen Inoculum inoculiert.
Die Fermentation wird 66 Stunden bei 30°C unter Belüftung mit steriler Luft mit einer Geschwindigkeit
von 0,35 Vol./Vol./Min und Durchmischen durch einen mechanischen Rührer, der mit 420 UpM betrieben wird,
durchgeführt. Der End-pH-Wert beträgt 7,5.
A 16 884 wird aus der Brühe nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Isolierverfahren gewonnen.
Isolierung von rohem Antibioticum A 16 884 als
Monoammoniumsalz
Monoammoniumsalz
Etwa 60 Liter wie in Beispiel 3 erhaltener Brühe werden mit Hilfe von Diatomeenerde filtriert.
Das Filtrat wird über eine 9,6 · 150-cm-Kolonne mit
Kohlefüllung geleitet. Die Kolonne wird mit Wasser gewaschen, bis der Abfluß farblos ist, und die an der
Kohle absorbierte Aktivität wird durch Durchleiten von 50%igem wäßrigem Aceton durch die Kolonne entfernt.
Die Fraktionen, die Aktivität enthalten, werden vereinigt, zur Entfernung des Acetons im Vakuum
eingeengt und auf eine 5,9 · 104-cm-Kolonne aufgegeben,
die mit einem schwach basischen Anionenaustauschha.z mit tertiärer Aminfunktionalität auf Basis
einer vernetzten Acrylmatrix (Formiat-Form), gefüllt ist.
Die Kolonne wird mit Wasser gewaschen, bis der Abfluß klar und farblos ist, und die Aktivität wird durch
Waschen mit 0,1-m Ammoniumformiatlösung entfernt. Die aktiven Fraktionen werden vereinigt und auf eine
4,3 · 72-cm-Kolonne mit Kohlefüllung aufgegeben. Die Kolonne wird mit dem 6fachen Kolonnenvolumen
Wasser gewaschen, und die Aktivität wird mit 3O°/oigem wäßrigem Acetonitril eluiert. Die aktiven Fraktionen
werden vereinigt, zur Entfernung von Acetonitril im Vakuum eingeengt und gefriergetrocknet. Die Ausbeute
beträgt 25 bis 30 g Feststoff. Das gefriergetrocknete Präparat wird in der Mindestmenge Wasser gelöst und
auf eine 7,2 · 60-cm-KoIonne mit einer Füllung aus einem mikrokristallinen Celluloseprodukt, das in
7O°/oigem wäßrigem Acetonitril suspendiert und vor Zugabe der aktiven Probe mit Acetonitril gewaschen
wurde, aufgegeben. Nach Auftrag der Probe wurde die Kolonne mit einem Kolonnenvolumen Acetonitril
gewaschen, und die Aktivität wird mit Methanol eluiert. jo Die aktiven Fraktionen werden vereinigt und auf etwa
200 ml eingeengt. Bei Zugabe von 10 Volumenteilen Aceton fällt die Aktivität aus. Der Niederschlag wird
abfiltriert, mit Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute beträgt 9 bis 12 g.
20 g Material, das in der oben beschriebenen Weise erhalten wurde, werden in der Mindestmenge Wasser
gelöst und auf eine 7,2 · 60-cm-Kieselgelkolonne
aufgegeben. Das Kieselgel wurde vorher mit Wasser und dann mit Methanol gewaschen und zur Füllung der
Kolonne in 70%igem Acetonitril suspendiert. Nach Auftrag der Probe wird die Kolonne mit einem
Kolonnenvolumen Acetonitril gewaschen, und die Aktivität wird mit 70%igem Acetonitril eluiert. Die
aktivsten Fraktionen werden vereinigt, im Vakuum zur Trockne eingeengt und in Methanol gelöst. Die
Aktivität wird mit 10 Volumenteilen Aceton ausgefällt. Der Niederschlag wird filtriert, mit Aceton gewaschen
und im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute beträgt 8 g. Weniger aktive Fraktionen liefern weitere 6 g.
Reinigung von A 16 884-Monoammoniumsalz
1 g eines gefriergetrockneten wie in Beispiel 4 hergestellten Präparats wird in 4 ml Wasser gelöst und
auf eine 2 · 60-cm-Kolonne aufgegeben, die mit 175 ml Kieselgel in 80%igem wäßrigem Acetonitril gefüllt
wurde. Die Kolonne wird mit Acetonitril/Wasser (4:1) eluiert. Die Elution wird durch Testproben und
Papierchromatographie verfolgt. Als Ergebnis der Elution wird eine Vielzahl von Fraktionen erhalten. Die
Fraktionen, die Antibioticum A 16 884 als Monoammoniumsalz
enthalten, werden vereinigt, zur Trockne eingeengt, in einem kleinen Volumen Dimethylsulfoxid
dann in mehreren ml Äthanol gelöst, und die Aktivität wird durch Zugabe von viel Äther abgeschieden. Der
Niederschlag wird zentrifugiert und im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute an Antibioticum A 16 884-Monoammoniumsalz
beträgt 91 mg.
Beispiel 6
Herstellung der Säureform von Antibioticum A 16 884
Herstellung der Säureform von Antibioticum A 16 884
200 mg des Monoammoniumsalzes von A 16 884 werden in 30 ml Wasser gelöst, und es werden 6 ml eines
kationischen sulfonierten Polystyrol-Ionenaustauschharzes (H+) zugesetzt. Die Mischung wird 30 Minuten
lang gerührt, anschließend filtriert, das Harz wird auf dem Filter mit Wasser gewaschen, und die Filtrate
werden werden vereinigt. Das vereinigte Filtrat hat einen pH-Wert von 2,7. Das Filtrat wird im Vakuum auf
etwa 1 ml eingeengt, 4 ml Methanol werden zugesetzt, und die Säure wird durch Zugabe von 40 ml Aceton
ausgefällt. Der Niederschlag wird abzentrifugiert und im Vakuum getrocknet, wodurch 35 mg Antibioticum A
16 884 in der Säureform erhalten werden. Das Produkt weist bei Tritration in 66%igem Dimethylformamid mit
einem Anfangs-pH-Wert von 4,5 pK'a-Werte von 3,5, 5,2 und 10,3 auf.
Beispiel 7
Herstellung des Dinatriumsalzes von A 16 884
Herstellung des Dinatriumsalzes von A 16 884
180 g A 16 884-Monoammoniumsalz werden in etwa 2 ml Wasser gelöst, und der pH-Wert wird mit
1 n-NaOH auf 10 eingestellt. Die Lösung wird im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt, 4 ml
Methanol werden zugesetzt, und das Dinatriumsalz wird durch Zugabe von 40 ml Aceton ausgefällt. Das Salz
wird abzentrifugiert und in Vakuum getrocknet. Es weist bei Titration in 66%igem Dimethylformamid mit
einem Anfangs-pH-Wert von 10,4 pK'a-Werte von 3,9, 5,2 und 10,5 auf und ergibt bei Analyse durch
Atomabsorptionsanalyse 6% Natrium.
Beispiel 8
Herstellung von Antibioticum A 16 884-hydrochlorid
Herstellung von Antibioticum A 16 884-hydrochlorid
200 mg A 16 884-Monoammoniumsalz werden in 2 ml Wasser gelöst und mit 1 n-HCL auf pH 2,0 eingestellt.
Dann wird die Reaktionsmischung mit 5,0 ml Methanol verdünnt und zur Abscheidung des gewünschten
Antibioticums A 16 884-Hydrochlorids mit 50 ml Aceton
versetzt. Der Niederschlag wird abzentrifugiert, mit Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die
Analyse ergibt 5,74% Chlor, und bei elektrometrischer Titration in 66%igem Dimethylformamid mit einem
Anfangs-pH-Wert von 5,0 werden titrierbare Gruppen bei 3,9,5,2 und 10,4 gefunden.
Isolierung von rohem Antibioticum A 16 884
als Mononatriumsalz
als Mononatriumsalz
Etwa 60 Liter wie in Beispiel 3 erhaltene Brühe werden mit Hilfe von Diatomeenerde filtriert. Das
bo Filtrat wird über eine 9,6 · 150-cm-Kolonne mit Kohlefüllung geleitet. Die Kolonne wird mit Wasser
gewaschen, bis der Abfluß farblos ist, und adsorbierte Aktivität wird durch ÜberSeiten von 50%igem wäßrigem
Aceton über die Kolonne entfernt. Die Fraktionen,
b5 die die Aktivität enthalten, werden vereinigt, zur
Entfernung des Acetons im Vakuum eingeengt und auf eine mit einem schwach basischen Anionenaustauschharz
mit tertiärer Aminfunktionalität auf Basis einer
55
vernetzten Acrylmatrix (Acetatform) gefüllte 5,9 · 104-cni-Kolonne
gegeben. Die Kolonne wird mit Wasser gewaschen, bis der Abfluß klar und farblos ist, und die
Aktivität wird durch Waschen mit 0,1-m Natriumacetat entfernt. Die aktiven Fraktionen werden vereinigt und
über eine 4,3 · 72-cm-Kolonne geleitet, die mit Kohle gefüllt ist. Die Kolonne wird mit dem öfachen
Kolonnenvolumen Wasser gewaschen, und die Aktivität wird mit 3O°/oigem wäßrigem Aceton eluiert. Die
aktiven Fraktionen"~werden vereinigt, zur Entfernung
des Acetons in Vakuum eingeengt und gefriergetrocknet. Die Ausbeute beträgt 20 bis 30 g. Die Analyse ergibt
2,5% Natrium.
Antibioticum A 16 884 als Monoammoniumsalz wird auf seine Wirksamkeit zur Bekämpfung von pflanzen- !5
pathogenen Bakterien geprüft. Bei dieser Prüfung wird Antibioticum A 16 884-Monoammoniumsalz als wäßriges
Spülmittel mit einer Konzentration von 400 Teilen pro Million, bezogen auf das Gewicht des fertigen
Mittels, zubereitet. Für die Prüfung werden 30 Tage alte 2u
Tomatenpflanzen mit 2 Pflanzen pro Topf verwendet.
Pflanzen in einem Topf werden mit der oben beschriebenen Lösung behandelt, an der Luft trocknen
gelassen und dann mit einem Medium inoculiert, das ein aktives Wachstum von Pseudomonas solanuceuruni
aufrechterhält. Die Pflanzen in dem anderen Topf werde.! mit einer wäßrigen Sprühlösung besprüht, die
mit der oben beschriebenen Behandlungslösung identisch ist, in der jedoch das Antibioticum fehlt, und dienen
als Kontrolle. Die Kontrollpflanzen werden ebenfalls anschließend inoculiert. Alle Pflanzen werden 24
Stunden in einer feuchten Kammer gehalten, dann herausgenommen und 7 Tage unter guten Agrikulturbedingungen
gehalten. Nach Ablauf dieser 7 Tage werden alle Pflanzen auf das Vorliegen, und, falls vorhanden, das
Ausmaß der Infektion untersucht. Die Pflanzen, die mit Antibioticum A 16 884-Monoammoniumsalz behandelt
wurden, sind von Symptomen der Krankheit, die durch Pseudomonas solanacearum verursacht sind, vollständig
frei, während die Kontrollpflanzen starke durch Pseudomonas solanacearum hervorgerufene Symptome
aufweisen.
Hierzu 1 Blatt Zeichnungen
Claims (1)
- Patentansprüche:I. Antibioticum A 16884 der Formel
NH2 OCH-(CH2J3-C-NHCOOHO=!
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