DE2438288A1

DE2438288A1 - Neue antiarrhythmika

Info

Publication number: DE2438288A1
Application number: DE2438288A
Authority: DE
Inventors: Fritz Dipl Chem Dr Rer Binnig; Manfred Dr Rer Nat Raschack
Original assignee: Knoll GmbH
Current assignee: Abbott GmbH and Co KG
Priority date: 1974-08-09
Filing date: 1974-08-09
Publication date: 1976-02-19
Also published as: GB1471089A; NL7508325A; BE832121A; FR2281106A1; US4010282A

Description

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Patent- und Lizenz-Abteilung Ludwigshafen am Rhein,

P 157 26. Juli 1974

Neue Antiarrhythmika

Die bislang in der Therapie eingesetzten Antiarrhythmika sind mit Nebenwirkungen, wie z.B. einem negativen Einfluss auf die Kontraktionskraft des Herzens, behaftet, so dass der Einsatz dieser Präparate nicht unproblematisch ist und ein genaues Abwägen der Risiken erfordert (vgl. z.B. Mürtz et al., Med. Mschr. 24, 239 - 245 (1970); Bleifeld et al., Dtsch. Med. Wschr. £6, 67I - 68O (1971)). Es ist daher wünschenswert, Antiarrhythmika zu entwickeln, welche einen grösseren Sicherheitsabstand zwischen antiarrhythmisch wirkender Dosis und negativ inotrop wirkender Dosis, d.h. einegrössere therapeutische Breite, aufweisen als z.B. die bekannten Substanzen Antazolin, Lidocain oder N-Propylajmalin.

Es wurde nun gefunden, dass bestimmte Alkylendiaminderivate, die bislang nicht therapeutisch verwendet wurden, gut zur Behandlung von Beeinträchtigungen der Herzfunktion geeignet sind.

Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, die Alkylendiaminderivate der allgemeinen Formel I

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CH₀-NH-(CH₉) -NH-

worin A, B, D und E gleich oder verschieden sind und Wasserstoff atome, Chloratome oder Methoxygruppen bedeuten und η 2, 3 oder 4 ist, oder deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren enthalten.

Als physiologisch verträgliche Säuren kommen z.B. in Frage: Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure und Diamxdosulfonsäure.

Die Alkylendiaminderivate, die zum grossen Teil schon bekannt sind, lassen sich herstellen, in dem man ein α,ω-Dihalogenalkan mit Benzylamin, welches substituiert sein kann, oder ein et, OJ - Diaminoalkan mit Benzylchlorid, welches ebenfalls substituiert sein kann, umsetzt oder ein α,Ca) -Di-(benzylidenamino )-alkan, welches an den Benzolresten substituiert sein kann, reduziert.

Die Umsetzung der Amine mit den Halogeniden kann in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Lösungsmitteln erfolgen. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. inerte Kohlenwas-

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CHEMiSCHEPABRIKEN <ii_^> 2438288

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serstoffe. Besonders vorteilhaft ist es, als Lösungsmittel einen Überschuss der Aminkomponente zu verwenden. Die Reaktion kann bei Temperaturen von etwa 40 bis 250 C, vorzugsweise bei 70 bis 140 C durchgeführt werden. Die Isolierung des Reaktionsproduktes erfolgt zweckmässigerwexse durch Destillation. Es empfiehlt sich, die so erhaltenen freien Basen in ihre Salze zu überführen, die falls erforderlich, durch Umkrista3.1isieren weiter gereinigt xirerden können.

Die Reduktion der Dxbenzylidenverbxndung kann mit gängigen Reduktionsmitteln wie Platin/Wasserstoff oder Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid erfolgen.

Der Nachweis der antiarrhythmischen Wirkung der neuen Verbindungen erfolgte tierexperimentell durch Bestimmung der funktionellen Refraktarzeit des linken Herzvorhofes des Meerschweinchens mit Hilfe der gepaarten elektrischen Stimulation in Anlehnung an die Methode von Govier W. C, J. Pharmacol. Exp. Therap. I48, 100 - 105 (I965). In dieser Versuchsanordnung zeichnen sich die in der Therapie derzeit bereits eingesetzten zahlreichen Antiarrhythmika unterschiedlicher chemischer Struktur und differenten therapeutischen Angriffspunktes am Menschen sämtlich durch eine Verlängerung der funktionellen Refraktärperio-

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ORIGINAL INSPECTED

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CHEMiSCHEFABRlKEN

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de aus; die Methode erlaubt zusätzlich die Erfassung von Sub st an zwi rkungen auf die Kontraktionskraft des Herzmuskels (Reuter und Heeg, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmak. 2683 323 - 333 (197l)j Zetler und Strubelt, Naunyn-Schmiedeberg¹ s Arch. Pharmak. 271, 335 - 345 (1971))· Sie ist daher zum Auffinden von Substanzen mit grösserer therapeutischer Breite, d.h. mit grösserem Sicherheitsabstand zwischen antiarrhythmisehen und negativ inotropen Wirkdosen, gut geeignet.

Die Prüfung der Substanzen erfolgte an Hand von jeweils bis zu 30 Einzelversuchen. Für die Dosiswirkungsbeziehungen wurden lineare Regressionsfunktionen berechnet (A.Lindner: Statistische Methoden, 3· Aufl. Birkhäuser Verlag, Basel (I969))j wobei die maximalen prozentualen Abweichungen vom Ausgangswert im Zeitraum bis zu 30 Minuten nach Zugabe der Prüfsubstanz zur Badflüssigkeit benutzt wurden.

In der Tabelle 1 sind in Spalte I eine der neuen Verbindungen und bekannte Antiarrhythmika aufgeführt. In der Spal- te II ist die antiarrhythmische Wirkung, in Spalte III die inotrope Wirkung und in Spalte IV die therapeutische Breite der Verbindungen wiedergegeben. Die ED₂- ^ls^ die Wirkdosis, die die Refraktärzeit um 25% verlängert bzw. die Kontraktionskraft um 25% senkt. Aus der Tabelle ergibt sich,

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CHEMISCHE FABRIKEN

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CHEMISCHE F ABRlKE N

dass die neue Substanz den bekannten Substanzen hinsichtlich des Sicherheitsabstandes zwischen der gewünschten rhythmusregularisierenden Wirkung und der unerwünschten Beeinträchtigung der Kontraktilität des Herzens deutlich überlegen ist.

Eine Übersicht über die gute antiarrhythmische Wirksamkeit der Diamine zeigt die Tabelle 2, in der auch das N,N'-Dibenzylpropylendiamin (vgl. Tabelle 1) noch einmal enthalten ist.

Die antiarrhythmische Wirkung der Diamine konnte auch bei experimentell hervorgerufenen Herzrhythmusstörungen am intakten Versuchstier bestätigt werden: Infundiert man Ratten kontinuierlich intravenös Akonitin, so zeigen sich im Elektrokardiogramm schwerwiegende Störungen der Herzschlag folge wie Extrasystolen, ventrikuläre Tachykardien und Kam merflattern bzw. -flimmern, die schliesslich zum Tod der Versuchstiere führen. Durch Vorbehandlung mit den neuen Arzneimitteln lässt sich das Auftreten dieser bedrohlichen Herzrhythmusstörungen verhindern bzw. bei fortdauernder Akonitinzufuhr erheblich hinauszögern. Dieses experimentel le Ärrhythmiemodell ist mittels bereits klinisch erprobter Standardtherapeutika auf seine Aussagekraft überprüft und gut zur tierexperimentellen Charakterisierung von Anti-

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Tabelle

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	Dosis Mol/£	Antiarrhythmische Wirkung (% Refraktärzeitver.län- gerung
N,N^!-Dibenzyl-propylendiamin N,N'-Dibenzyl-äthylendiamin N,N'-Dibenzyl-butylendiamin N^ N'-Di-(m-chlorbenzyl)-propylendiamin N,N'-Di-(p-chlorbenzyl)-propylendiamin N,N'-Di-(m,p-dichlorbenzyl)-propylendiamin N,N'-Di-(m-methoxybenzyl)-propylendiamin N,N'-Di-(p-methoxybenzyl)-propylendiamin N,N'-Di-(m,p-dimethoxybenzyl)-propylendiamin	!.ΙΟ"⁴ 1.10-4 1.10-4 2.1O"⁵ 1.10"⁵ 1.10"⁵ 5.1O~⁵ 1.10-4 1.10-4	47 39 44 • 45 37 26 40 51 42

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arrhythmika geeignet (Bianchi et al., Arzneim. Forsch. 18, 845 - 85Ο (I968); Haas und Busch, Arzneim. Forsch. 1_8, 40I - 407 (196S); Haas et al., Arzneim. Forsch. Zl, 1392 I399 (197l)j Marmo, Naunyn-Schmiedeberg¹s Arch Pharmakol. 269, 23I - 247 (I97I)} Strubelt et al., Naunyn-Schmiedeberg¹ s Arch. Pharmakol. 271,"346 - 36Ο (1971))· Die Tabelle 3 zeigt das Ergebnis der Prüfung von N,N¹-Dibenzylpropylendiamin. Die ED₂₁. und ED__n sind die intravenösen bzw. oralen Dosen in mg/kg, die eine Erhöhung der bis .zum Auftreten von Extrasystolen, vertrikulärer Tachykardie und Kammerflattern applizierbaren Akonitin-Dosen gegenüber der Akonitin-Kontrolle um 25 % bzw. 50 % ermöglichen.

Auch hier zeigt sich am Beispiel des N,N'-Dibenzylpropylendiamins-1,3 die überlegene Wirkung der neuen Arzneimittel, die sowohl parenteral als auch oral eingesetzt werden können.

Die Alkylendiaminderivate und deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren sollen oral und parenteral verabfolgt werden. Die Dosis soll bei etwa 0,1 - 2,0 mg/kg und Tag bei intravenöser bzw. intramuskulärer Applikation liegen und bei etwa 1-10 mg/kg und Tag bei oraler Anwendung. Zur Applikation eignen sich die bekannten galenischen Zubereitungsformen wie Tabletten, Dragees, Kapseln und Lösungen .

BAD ORIGINAL

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CHEMISCHE FABRIKEN

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Tabelle 3

	^ΕΒ2ς	NjN'-Dibenzyl-	ρ. ο ·	Spartein
		propylendiamin-	65,8
	^ED50	1,3
	ED	i.v.	96,2	i.v.
		5,2	55,4	⁺)
Extrasystölen	^ED50
	^ED25	6,0	71,6	⁺ )
	^ED50	5,3	51,1	4,4
Ventr.Tachycardie		69,9
	6, 2	9,6
Kanimerf lattern	4,9	⁺ )
	6,4	⁺ )

) keine signifikante Wirkung erzielbar

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CHEMISCHE FABRIKEN

Herstellung der Vei^bindungen

a) N,N'-Di-(3'-chlorbenzyl)-propylen-l,3-diamin

Zu 100 g 3-Chlorbenzylamin wurden unter Rühren bei 90 - 100 C 35,8 g 1,3-Dibrompropan getropft und anschlies send bei I30 - I40 C eine Stunde gerührt. Nach dem Abkühlen wird eine Lösung von 30 g Natriumhydroxid in 400 ml Wasser zugetropft und viermal mit je 200 ml Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden über Kaliumhydroxid getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert. Bei I66 - 172°C/O,O5 Torr gehen 33,1 g der gewünschten Verbindung über.

Die so erhaltene Verbindung wird in Isopropanol gelöst und zwecks Salzbildung die berechnete Menge Maleinsäure zugesetzt. Das Isopropanol wird abdestilliert und der Rückstand, der aus N,N¹-Di-(3'-chlorbenzyl)-propylen-1,3-diamin-di-maleinat besteht, aus Methanol/Wasser umkristallisiert. Fp = 203 - 2O4°C.

b) N,N^r-Di-(4'-chlorbenzyl)-!,3-diaminopropan

Eine Lösung von 54,7 g N,N'-Di-(4-chlorbenzyliden)-l,3-diaminopropan in 1 Liter Methanol wurde unter Rühren im Eisbad mit 19,1 g Natriumborhydrid versetzt. Nach Zugabe des Hydrids wurde eine weitere Stunde gerührt und danach eine halbe Stunde unter Rückfluss am Sieden gehalten.

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CHEMISCHE FABRIKEN «^- ,.^ Λ / O η Ο Ο Ω

/hoo/oo

Nach dem Abkühlen wurde 1 Liter lO^ige Natronlauge zugegeben, viermal mit je 100 ml Diäthylather ausgeschüttelt, und die Ätherextrakte wurden über Natriumhydroxid getrocknet. Nach Abdestillieren des Äthers erhält man durch Vakuumdestillation bei l80 C/0,01 Torr 47 g eines

2 ζ farblosen Öles mit dem Brechungsindex n_ =1,5715· wie unter a) hergestellte Di-maleinat schmilzt bei 219 - 22O°C.

BAD ORIGINAL

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CHEMISCHEFABRiKEN «j- *» Λ/ΟΟΟΟΟ

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Beispiel 1

Auf einer Tablettenpresse werden in üblicher Weise Tabletten folgender Zusammensetzung gepresst:

70,00 mg N,N'-Dibenzyl-propylendiamin (Dihydrochlorid)

50,00 mg Maisstärke

4,50 mg Gelatine

15j00 mg Milchzucker

7,50 mg Talk

0,75 mg Aerosil^-' (chemisch reine Kieselsäure in submikroskopisch feiner Verteilung)

2, 25 mg Kartoffelstärke (als obiger Kleister)

Be i s ρ i e 1 2

In üblicher Weise werden Dragees folgender Zusammensetzung hergestellt:

50,00 mg N,N ^x -Dibenzyl-propylendiamin 85jOO mg Kernmasse

80,00 mg Verzuckerungsmasse

Die Kernmasse besteht aus 9 Teilen Maisstärke, 3 Teilen Milchzucker und 1 Teil LuviskolW VA 64 (Vinylpyrrolidon Vinylacetat - Mischpolymerisat 60 : 40, vgl. Pharm. Ind. 1962, 586).Die Verzuckerungsmasse besteht aus 5 Teilen

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CHEMISCHE FABRIKEN Vg_-' \J *y / O O O O

Rohrzucker, 2 Teilen Maisstärke, 2 Teilen Calciumcarbonate und 1 Teil Talk. Die so hergestellten Dragees werden anschliessend mit einem magensaftresistenten Überzug versehen .

Beispiel 3

50 g N,N'-Dibenzyl-propylendiamin-di-maleinat werden in 5 Liter Wasser gelöst, mit Kochsalz isotonisch eingestellt

und in 5 ml fassende Ampullen steril abgefüllt.

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Claims

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Patentanspruch

Arzneimittel enthaltend Alkylendiaminderivate der allgemeinen Formel I

CH₉-NH-(CH ²

worin A, B, D und E gleich oder verschieden sind und Wasserstoff atome, Chloratome oder Methoxygruppen bedeuten und η I, 3 oder 4 ist, oder deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.

Dr.WK/bu

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