DE2035008A1 - Neue Ergolmdenvate und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
Neue Ergolmdenvate und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- Organic Chemistry (AREA)
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
PATENTANWÄLTE
dr. W.Schalk· dipl.-ing.P.Wirth · dipl-ing.G. Dannenberg
DR. V. SCHMIED-KOWARZIK · DR. P. WEI N HOLD · DR. D.GUDEL
6 FRANKFURT AM MAIN
Case G Wd/Be
SOGIEiDA PABMACEUTICI ITALIA
1/2 Largo Guido Donegani, 20121 Mailand / Italien
Neue Ergolinderivate und 7erfahren
zu deren Herstellung«
OO β C 1
3Ϊ52
3Ϊ52
_ 9 —
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine neue Klasse von Ergolinderivaten mit Antistresswirksamkeits auf ein Verfahren
zu deren Herstellung sowie auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die" diese enthalten.
Insbesondere wurde gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel
worin R Wasserstoff oder Methyl bedeutet; R1 und R„ jeweils Wassersitoff,
eine gesättigte oder ungesättigte niedere Alkyl-? Cyclo- .
alkyl-, Aryl- oder* Aralkylgpuppe darstellen oder zusammen mit dem
Stickstoff atom einen heterocyclischen Riftg bilden ■ können 5 X-ifessesrstoff
oder Methoxy ist» wobei "die Bindung des» Substituenten Ln
den Stellungen 8 una 10 80,10 β bsw» Sg9IOs ist9 mit der Ausnahmes.
daß irt den 8ß»10<s«substittti@spteR ^&hindmig®®, -E^-
und Ε« Methyl, Butyl oder* Allyl dars-telleB» @Ir©
Wirksamkeit und insbesondere- eine Aktivität gegen
sitzen,- so daß sie in ά&ν Tfee.?api©
Ein weiterer Segenstsr»d- a&t* Vör*I£sgemö@si W&S&naung ist
fahre::;.- zur
GH0NH0
H2-NH-CS-N
Rl
• N-CH,
II
III
worin X, R, R1 und R« die obige Bedeutung haben.
Das beim erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsprodukt verwendete
3-Aminomethyl-derivat der Formel I wird dadurch hergestellt, daß
das entsprechende 8-Amidderivat mit Lithium·· und Aluminiumhydrid
nach bekannten Verfahren (USA-Patentschrift Nr. 3 238 211,
belgische Patentschrift Nr. 739 809 der Anmelderin) reduziert wird.
belgische Patentschrift Nr. 739 809 der Anmelderin) reduziert wird.
Erfindungsgemäß wird das Ausgangsprodukt 1 mit Thiophosgen in
einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Dichloräthan oder Chloroform, umgesetzt* Die Reaktion wird anfänglich in der Kälte, zwischen 0 und 100C, durchgeführt und dann in der Wärme bei einer Temperatur von 10 bis UO0C beendet. '.-'■·
einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Dichloräthan oder Chloroform, umgesetzt* Die Reaktion wird anfänglich in der Kälte, zwischen 0 und 100C, durchgeführt und dann in der Wärme bei einer Temperatur von 10 bis UO0C beendet. '.-'■·
Nach Beendigung der Reaktion wird das entsprechende 8-Thiocyanmethylderivat
der Formel II erhalten, das direkt zur nachfolgenden Kondensation mit einem Amin der Formel NHR1R2, worin R1 und R2
die oben angegebene Bedeutung haben, verwendet wird.
die oben angegebene Bedeutung haben, verwendet wird.
Dieser Verfahrensschritt wird in einem geeigneten organischen
Lösungsmittel, wie einem Alkohol oder Äther, bei Siedetemperatur des Lösungsmittels durchgeführt.
Lösungsmittel, wie einem Alkohol oder Äther, bei Siedetemperatur des Lösungsmittels durchgeführt.
109852/1832
Wenn die Reaktion vorbei ist, wird die so erhaltene Verbindung der
Formel III nach bekannten Verfahren durch Extraktion und Kristallisation isoliert und gereinigt.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen besitzen eine hohe AntiStresswirksamkeit. Diese Eigenschaft ist in der Therapie von
Nutzen, um Beschwerden oder organische Schaden, die durch übliche,
jeden Tag auftretende, stressauslösende Faktoren hervorgerufen werden, zu verhindern oder zu behandeln.
Insbesondere werden die krankhaften, Ursachen von Schäden oder Beschwerden
des Verdauungssystems weitgehend beseitigt.
Die erfihdungsgemäß erhältlichen Verbindungen zeigen eine sehr
niedrige systemische Toxizität und fast keine pharmakologischen
Wirkungen auf andere biologische Systeme. Beispielsweise üben sie keine Wirkung auf den systemischen Druck ays und zeigen keine
anticholinergische Aktivität. Die Aktivität der erfindungsgemäß erhältlichen Produkte wurde an ausgewachsenen männlichen Ratten
bestimmt, die, nachdem sie gleichzeitig zwei stressauslösenden
Faktoren unterworfen worden waren, schnell und nach vier Stunden langer vollständiger Immobilisierung eine beträchtliche Anzahl
von Krebs- oder anderen Geschwüren des Drüsenteiles der Magenschleimhaut entwickelten (Bonfils et al«, Therapie IJa9 1960s
Seite 1096). Derartige Schaden sind ähnlich jenen9 die bei Menschen
.nach akuten physischen und psychischen Traumas auftreten. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle I angegeben und zeigen,
daß die geprüften Verbindungen eine beträchtliche Aktivität gegenüber Geschwüren besitzen und daß sie schon in einer Dosis von
1 mg/kg die Anzahl der Geschwür© im Vergleich mit Kontrollen unter den gleichen experimentellen Bedingungen herabsetzen.
109852/1832
a b e 1 1 e
Die Verbindungen wurden in einer Dosis von 1 mg/kg subkutan verabreicht.
| Nr. | - Verbindung | % Hemmung der Anzahl von Ge schwüren in Be zug auf Kontroll- tiere |
| 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 - 12 13 |
8 ß-Thioureidomethyl-6-methyl-lOa-ergolin 8 3-£( 3-Äthyl-2-thioureido)-methyl]-6-methyl- •lOa-ergolin 8 3-[(3-Isopropyl-2-thioureido)-methyl]-6- methyl-lOa-ergolin ■ 8 3- [C3-Phenyl-2-thioureido)-methyl]-6- methyl-lOa-ergolin 8 3- [(3-Benzyl-2-thioureido) -methylj.-6- · methyl-lOa-ergolin Sß-Thioureidomethyl-lje-dimethyl-lOa- · ergolin 8 a-Thioureidomethyl-6-inethyl-10 3-ergolin 8a- LC 3-Methyl-2-thioureido)-methyl] -6-methyl- 100-ergolin 8a-£(3-Äthyl-2-thioureido)-methyl] -6-methyl- lOß-ergolin 8a-tC3-Isopropyl-2-thioureido)-methyl]-6- methyl-103-ergolin 8a- L(3-Allyl-2-thioureido)-methyl] -6-methyl- 103-ergolin 8a-[C3-Phenyl-2-thioureido)-methyl] -6-methyl- 10ß-ergolin . 8a- [(3-Benzyl-2-thioureido)-methylj-6-methyl- lOß-ergolin |
8.6 ■■'■■: 59 36 67 53 15 ■ 20 61 ■ 57 71 H7 7H- 17 |
Weiterhin wurde die Fähigkeit der Hemmung der Magensekretion bei
Ratten und Hamstern (Goldhamstern) bestimmt. Die Magensekretipn
von Tieren, die 2H Stunden lang fasteten, wurde vier Stunden
nach der Ligatur des Pylorus gesammelt und den üblichen chemisch
physikalischen Analysen der Magensekretion unterworfen (Shay Η«,
Gastroenterology _5, 1945, Seite 43). Die erhaltenen Ergebnisse
sind in Tabelle II angegeben, welche zeigt, daß die geprüften
1098 52/1832
203500
Verbindungen sowohl die Menge der in vier Stunden erzeugten Magensekretion
als auch die Menge an in der Sekretion vorhandenen freien Salzsäure herabsetzen.
II
Aktivität auf die Magensekretion
Die Verbindungen wurden in einer Dosis von 10 mg/kg subkutan verabreicht.
| Ver bin dung |
Ratten | % Hemmung der freien HCl |
Goldhamster | % Hem mung der freien HCl |
| 1 | % Hemmung der Menge der Magensekretion in Bezug auf Kon trolltiere |
34 | % Hemmung der Menge der Magensekretion in Bezug auf Kon trolltiere |
17 |
| 2 | 52 | - | 24 | 60 |
| 3 | 11 | 36 | 59 | 38 |
| H | 52 | _ | 45 | 44 |
| 5 | HO | 17 | 7 | - |
| "8 | 30 | 33 | - | - |
| 9 | 414 | 21 | 39 | 46 |
| 10 | 40 | 11 | 44 | 26 |
| 11 | 15 | 13 | 30 | 23 |
| 12 | 15 | 30 | 40 | |
| 13 | 38 | 21 | 21 | |
| 41 | » | |||
Die Hemmung der Magensekretion wurde auch bei Ratten mit einer chronischen Magenfistel geprüft (Α., Lane et al«, 9 Am.J.Physiol.
190, 1957, Seite 221). Die Tiere wurden vier Stunden lang getestet und die Hemmung der Menge des Sekrets, der freien Salzsäure
und der gesamten in der Sekretion vorhandenen Salzsäure mit bezug auf Vergleichsversuche, die vorher mit den gleichen
Tieren durchgeführt worden waren, ermittelt.
In der nachstehenden Tabelle III sind die Ergebnisse angeführt»"
die mit verschiedenen Dosen der Verbindungen bei subkutaner Verabreichung
erhalten wurden.
109852/1832
Ta belle
III
| Ver bin dung |
Dosis mg/kg |
% Hemmung | Volumen des Sekrets |
freie HCl |
gesamte Säure |
80 | . 50 ' | 33 | 3. Stunde | 43 | 52 | 56 | Volumen des Sekrets |
33 | 4. | 25 | freie HCl |
gesamte Säure |
| 9 | 10 | 1.Stunde | U 8 | 14 | 20 | 87 | . 53 | 58 | 2. | 69 | 89 | Stunde | ||||||
| 9 | 50 | 43 | 10 | 14 | 53 | - ■ | 43 | 38 | •22 | 37 | 33 | |||||||
| IQ | 10 | 57 | 10 | 18 | 84 | 68 | 62 | 79 | 83 | 20 | 24 | |||||||
| 10 | 50 | 12 | 16 | |||||||||||||||
| 23 | 30 ' | |||||||||||||||||
| 9 | 10 | Stunde | ||||||||||||||||
| 9 | 50 | 46 ♦ | 43 | |||||||||||||||
| ΊΟ | 10 . | 85 | 70 | |||||||||||||||
| 10 | 50 | 21 | 27 | |||||||||||||||
| 51 | im |
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern,
ohne daß diese jedoch hierauf beschränkt sein soll»
Beispiel 1:■ 8a"Thioureidomethyl-6-methyl-10ß-ergolin
1 g Dihydroisolysergamid II wurde in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran
gelöst und mit 1 g Lithium und Aluminiumhydrid versetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde lang am Rückfluß gehalten» dann abgekühlt
und das überschüssige Reagens mit 2 ml· Wasser entfernt. Nach Konzentrieren auf ein kleines Volumen wurde der Rückstand
laehrere Male mit warmem Chloroform aufgenommen und dann mit Wasser
gewaschen. ■
Das Chloroform wurde im Vakuum abgedampft.- Es wurde ein.amorpher
Rückstand erhalten, der aus Dihydroisolysergamin II (8a~Aminoföethyl-6-methyl-lOß-ergolin)
bestand; JV]^ = +20° Cc = O9-S. in
Pyridin).
0,52 g Thiophosgen und 1 g 8a-Aminomethyl-6-methyl»10B-ergolin
wurden unter Schütteln bei 00C einer Suspension von 0,6 g Kalzium-
109852/1832
carbonat, 5 ml DiGhloräthan und 7 ml Wasser zugesetzt. Die Mischung
wurde mit 30 ml Chloroform versetzt, über Nacht stehen gelassen, 30 Minuten lang auf 35°C erhitzt und filtriert; die Chloroformschicht
wurde zur Trockene eingedampft. Es wurde ein fester Rück-,
stand vqn Sa-Thiocyanomethyl-e-methyl-lOß-ergolin erhalten, der in
40 ml Methanol gelöst und mit 5 ml'27 %igem Ammoniumhydroxyd versetzt wurde. '
Das erhaltene Produkt wurde 10 Minuten lang am Rückfluß gehalten,
über Nacht stehen gelassen und dann im Vakuum eingedampft. Bei Kristallisieren aus Methanol-Äther wurde So-Thioureidomethyl-B-methyl-lOß-ergolin
erhalten, Fp. 173 - 175°C.
Beispiel 2: Sß-Thioureidomethyl-S-methyl-lOct-ergolin
Es wurde wie in Beispiel 1 verfahren, jedoch wurde als Ausgangsmaterial
8&-Amino-methyl-6-methyl-10a-ergolin (Gazz.Chim.lt. 94,
1964, 936) verwendet. Es wurde 8ß-Thioureidomethyl-6-methyl-10aergolin
erhalten, Fp. 224 - 226°C.
Beispiel 3: 8ß-Thioureidomethyl-l,6-dimethyl-lOa-ergolin
Es wurde wie in Beispiel 1 verfahren, jedoch wurde als Ausgangsmaterial
8ß-Aminomethyl-i,6-dimethyl-10a-ergolin verwendet. Es
wurde 8ß-Thioureidomethyl-l,6-dimethyl-10a-ergolin erhalten, Fp..
139 - 141°C.
Bei s.ρ i e 1 4ί 8ct-Thioureidomethyl-l,6-dimethyl-10β-ergolin
Es wurde wie in Beispiel 1 verfahren, jedoch wurde als Ausgangsmaterial So-Aminomethyl-ljB-dimethyl-lOß-ergolin verwendet. Es
wurde 8a-Thioureidomethyl-l,6-dimethyl-10ß-ergolin erhalten.
Es wurde wie in den vorhergehenden Beispielen verfahren, jedoch
wurde Ammoniumhydroxyd durch ein.geeignetes Amin ersetzt* wobei
die folgenden Verbindungen erhalten wurden: 8ß-[(3-Äthyl-2-thioureido)~methyl]-6-methyl-10a-ergolin, Fp.
165 - 167°C,
8ß- [(3-Isopropyl-2-thioureido)-methyl]-6-methyl-lOo-ergolin, Fp·
8ß- [(3-Isopropyl-2-thioureido)-methyl]-6-methyl-lOo-ergolin, Fp·
170 - 172°C, ' " ' ·
8ß-[(3-Phenyl-2-thioureido)-methyi] -6-methyl-lOa-ergolin, Fp-.
109852/1832
229 - 2300C,
8β-[(3~Benzyl-2-thioureido)-methyl] -6-methyl-lQa-ergolin, Fp.
201'-■2O3°C,
8a- [(3-Methyl-2-thioureido)-methyl]-6-methyl-lOß-ergolin, Fp.
148 - 1500C,
8a- [CS-Äthyl-a-thioureido)-methyl] -6-methyl-lOß-ergolin, Fp.
136 - 138°C,
8a- [C3-Isopropyl-2-thioureido)-methyl]-6-methyl-lOß-ergolinj Fp.
153 - 155°C,
8a-[(3-Allyl-2-thioureida)-methyl]-e-methyl-lOß-ergolin, Fp.
126 - 128°C,
8a-[(3-Phenyl-2-thioureido)-methyl3-6-methyl-10ß-ex»golin, Fp.
143 - 145°C,
8a-[(3-Benzyl-2-thioureido)-methyl]-6-methyl-10ß-ergolini Fp.
138 - 140°C»
8a- [C3-Cyclohexyl-2-thiourexdo)-methyl]-6-methyl-10ß-ergolin, Fp*
160 - 163°e,
8a- [(3,3 '-Diathy 1-2-thioureido)-methyl]-&-methyl-10ß'-ergolin, Fp.
145 - 148°C,
8a- [(3,3'-Cyclopentamethylen-2-thioureido)-methyl]-6-methyl-10geigolin,
Fp. 140 - 144°C,
5-[(3-Äthyl-2-thioureido)-methyl] -B-methyl-lOa-methoxyergolin»
Fp, 170 - 175°C, . ;
8ß-[C3-Phenyl-2-thioureido)-methyl]-6-methyl-10a-methoxyergolin«
Fp. 160 - 165°C.
Claims (10)
1.1 Verfahren zur Herstellung einer neuen Klasse von Ergolinrivaten
der allgemeinen Formel
CH2-NH-CS-N"^ 1
N-CH.
worin R Wasserstoff oder Methyl bedeutet; R1 und R„ jeweils Wasserstoff,
eine gesättigte oder ungesättigte niedere Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe darstellen oder zusammen mit dem
'Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden können; X Wasserstoff
oder Methoxy ists wobei die Bindung der Substituenten in den
Stellungen 8 und 10 8α, 10β bzw. 8β, 10α ist, mit der Ausnahme, daß
in den 8ß,10a-substituierten Verbindungen R- Wasserstoff und Rß
Methyl, Butyl oder Allyl darstellen,. dadurch gekennzeichnet:, daß
eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH2-NH2
N-CH,
03852/1832
worin X und R die obige Bedeutung haben,, in einem geeigneten organischen
Lösungsmittel bei einer Temperatur von 0 bis HO0C mit Thiophosgen umgesetzt und das so erhaltene entsprechende 8-Thiocyanomethy!derivat
mit einer Verbindung der Formel NHR-R2, worin
R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, in einem geeigneten
organischen Lösungsmittel bei Siedetemperatur des Lösungsmittels kondensiert wird, worauf das erhaltene Produkt durch
Extraktion und Kristallisation isoliert und gereinigt wird.
2. Eine Verbindung der Formel
CH0-NH-CS-N
R2
N-CH0
worin R Wasserstoff oder Methyl bedeutet; R1 und R2 jeweils Wasserstoff,
eine gesättigte oder ungesättigte niedere Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe bedeuten oder zusammen mit dem
Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden können; X Wasser- "
stoff oder Methoxy darstellt, wobei die Bindung der Substituenten
in den Stellungen 8 und 10 8a,lÖß bzw. 8ß,lOot ist, mit der Ausnahme,
daß in den 8ß,10a-substituierten Verbindungen R1 Wasserstoff und
R2 Methyl, Butyl oder Allyl darstellen.
3. ea-Thioureidomethyl-B-methyl-lOß-ergolin.
4. eß-Thioureidomethyl-B-methyl-lOa-ergolin.
5. Sß-Thioureidomethyl-lje-dimethyl-lOa-ergolin.
6. Sa-Thioureidomethyl-ljB-dimethyl-lOg-ergolin.
7. 8e-[C3-Äthyl-2-thioureido)-methyl]-6-methyl-i0a-ergolin.
109852/183?
8. 8ß- [(3-Isopropyl~2-thioureido)-methyl]-6-methyl-lOaergolin.
- . -
9. 8ß- [(3-Phenyl-2-thioureido)-methyl]-6-methyl-10a-ergolin.
10. 8ß- [(3-Benzyl-2-thioureido)-methyl·; -6-methyl-lOa-ergolin.
11. 8a- [(3-.Methyl-2-thioureido) -methyl] -6-methyl-lOß-ergolin.
12. 8a- [(3-Äthyl-2-thioureido)-methyl]-6-methyl-lOB-ergolin.
13. 8a- [( 3-Isopropyl-2-thioureido)-methyl!-6-methyl-lOa-
ergolir.. '
. IU. 8a- K3-Allyl-2-thioureido)-methyl] -6-methyl-lOß-ergolin.
15. 8a- \{ 3-Phenyl-2-thioureido)-methyl]-6-methyl-10ß-ergolin.
15. 8a- I( 3-Benzyl-2-thioureido) -methyl] -6-methyl-10ß-e:rgolin.
17. 8a- U3-Cyclohexyl-2-thioureido)-methyl]-e-methyl-lOßergolin.
18. 8a- [(3,3'-Diäthyl-2-thioureido)-methyl]-6-methyl-10ßergolin.
19. 8a- [(3,3'-Cyclopentamethylen-2-thioureido)-methyl]-6-methyl-10ß-ergolin.
20. 8ß-T(3-Äthyl-2-thioureido)-methyl] -6-methyl-lOa-methoxy-
ergolin.
21. 8ß-i(3-Phenyl-2-thioureidd)-methyl]-6-methyl-lOa-
Jk methoxy ergolin.
10 98 52/183"?
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