DE2031233A1

DE2031233A1 - Substituierte Phenylsulfamyl oder sulfonamido Sahcylsauren und deren Her stellung

Info

Publication number: DE2031233A1
Application number: DE19702031233
Authority: DE
Inventors: Tsung Ymg Witzel Bruce Ed ward Walford Gordon Lyn Westfield NJ Shen (V St A )
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1969-06-25
Filing date: 1970-06-24
Publication date: 1971-01-07
Also published as: JPS4934674B1; NL7008631A; US3674843A; US3700773A; GB1277153A; FR2053025B1; FR2053025A1; CH533604A

Description

Substituierte JPhenylsulfauyl- oder -sulfonamido-Salleylsäuren und deren Herstellung

Sie Entwicklung von ents&^ungshemuenden Verbindungen hat in den vergangenen zwei Jahrsehnten sehr viele neue Heilmittel hervorgebracht, von denen die meisten Steroide aus der Beine der 11-oaygenierten Prägnane waren· Biese Verbindungen weisen, obwohl sie sehr wirksam sind, den lachteil auf, dass sie viele Hebenwirkungen verursachen. Auf dem Markt besteht ein Bedürfnis nach in gleicher Weise wirksamen Verbindungen mit viel einfacherer Struktur, die geringere Mebenwirkung «eigen.

Xm allgemeinen betrifft die vorliegend· Srfindung neue, substituierte Ehenylsulfamyl- oder -sulfonsaido-Salioyleauren und ein Derivat davon aowie die Verwendung dieser Sturen ^>tTvt Derivats sex¹ "^H^fipA] Mnyft von yhtrsn^flTn^cy,« Von der vorliegenden Erfindung erfasste Verbindungen sind insofern nützlich, als «1· tntiflndumsht—amfl» Virkasmkeit aofweisea und bei der Verhütung and Inhibierang von Ödemen und

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BAD ORIGINAL

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Granulomgewebebildung wirksam sind. Einige dieser Verbindungen weisen zusätzlich einen nützlichen Grad von antipyretischer, analgetischer, diuretischer, antifibrinolytischer und hypo-glycämischer Wirksamkeit auf.

Die Erfindung betrifft die Verwendung von neuen, substituierten Phenylsulfamyl- oder -sulfonemido-ßalioylsäuren und Derivaten davon bei der Behandlung von Entzündungen, insbesondere die Verwendung der folgenden Verbindungen (Formel I) zur Behandlung von Entzündungen. Diese Verbindungen sind:

IM

Hierin bedeuten?

Jeino»

lliedrigalkoaty (wie Methosy, Ithoäy, Butoiy, Pentoiy usw·),

Kledrigallgrlamiiio (wie Methylamino, Rcopylaaino, Pentyl-

W.-(niedrißalk7l)-eaino (wie Diaethylemino, Dibutylemino _v PropylptntylaBino), Diniedrigalkylwiinoniedrigftlkylaaiiiio» Diniedrigalkylaminoniedrigalko'iy, Qydroxyniedrigalko3Ey (wie 3-Bydroxyprojpo.icy, 2~ proposer, 4-%dro3E7butoaor),

(wi® 2₃

(wi®

BAD ORIGINAL

Phenylniedrigalkoxy (Benzyloxy, IPhenyläthoxy), Phenoxy,

substituiertes Phenoxy (wie Niedidgalkoxyphenoxy, Diniedrigalkylaminophenoxy, Halogenphenoxy oder Niedrigalakanoylaminophenoxy),

Niedrigalkanoylandno-niedrigalkoxy, Hydrazino, Hydroxylamino,

N-Morpholino, '

Art! lino,

Hydroxyniedrigalkylamino oder einen Rest einer naturlichvorkommenden Aminosäure mit Verknüpfung an dem N, wie

Glycin, Phenylalanin, Prolin, Methionin und Taurin, R₂ Wasserstoff,

Acyl (vorzugsweise ITiedrigacyl, wie Pormyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl usw.),

Alkyl (vorzugsweise Miedrigalkyl* wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Buiqrl,. Pentyl usw. ), Alkosycarbonyl (vorzugsweise KLedrigalkoxycarbonyl, wie Methoxycarbonyl, Ithoxycarbonyl, Hexylosycarbonyl usw.), wobei die ORg-Gruppe stet' ortho zu der COOE-Gruppe

steht;
R, Wasserstoff,

Halogen (wie Chlor, Brom, fluor oder Jod, vorzugsweise Fluor oder Chlor),

Halogenalkyl (vorzugsweise Halogenid.edrigalkyl, wie ~ " 3?rifluormethyl usw.),

Alkyl (vorzugsweise Kiedrigalkyl, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl usw.), Cycloalkyl (wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cyclolieptyl),,

Alkoxy (vorzugsweise Niedrigarjcoxy, wie Methoxy, Ithoxy,

Isopropoxy oder Butoxy), und
X Wasserstoff,

Hydroxy,

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Alkoxy (vorzugsweise Hiedrigalkoxy, wie Methoxy, Äthoxy, Isopropoxy oder Butoxy usw.),

Acyloxy (wie Benzoyloxy, Aceton oder Propionoxy), Halogen (wie Chlor, Brom, Fluor oder Jod, vorzugsweise üuor oder Chlor),

Halogenalkyl (vorzugsweise Halogenniedrigalkyl, wie Trifluonaethyl usw.)
MLtro,
Amino,

Alkylamino (vorzugsweise Hiedrigalkylamino, wie Methylarainq, Propylamino, Fentylamino usw.), Sialkylamino, (vorzugsweise Diniedrigalkylamino, wie Dimethylamine» Dibutylamino, Propylpentylamino usw.), Acylamino (vorzugsweise Medrigacylamino, wie formylamino, Acetylamino, Propionylamino, Butyrylamino usw.), Mercapto, .

Alkylmercapto (vorzugsweise Hiedrigalkylmercapto, wie Methylmercapto, Ithylmercapto usw.), Alkylsulfinyl (vorzugsweise Niedrigalkylsulfinyl, wie Methylsulfinyl, Ithylsulfinyl, Butylsulfinyl usw·), Alkylsulfonyl (vorzugsweise Niedrigalkylsulfonyl, wie Methylsulf onyl, Äthylsulfonyl, Butylsulfonyl usw«), Alkylaminoalkyl (vorzugsweise Niedrigalkylamiiio-niedrigalkyl, wie Methylaminomethyl, Ithylaminomethyl usw»), Bialkylaminoalkyl, (vorzugsweise Diniedrigalkylaminoniedrigalkyl, wie Biäthylaminoäthyl usw.), Hydroxyalkyl (vorzugsweise %droxyniedrigalkyl, wie • Bydroxymethyl, Bydroxyäthyl, Hydrosypropyl usw«)₉ Alkoxyalkyl (vorzugsweise Hiedrigalkoscyniedrigalkyl^ wie Methoatymethyl, Methoxyathyl, ithosySthyl, Ithoxypropyl usw.),

Mercaptoalkyl (vorzugsweise Mercaptoniedrigalkyl, wie Mercaptomethyl, Mercapt©Ethyl usw.),

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Alkylmereaptoalkyl (vorzugsweise Niedrigalkylmercaptoniedrigalkyl, wie Methylmercaptometbyl, Äthylmercaptöäthyl, Äthylmercaptopropyl new·), Qyano, Carboxy,

Carbalkoxy (Carbomethoxy, Carbäthoxy usw.), Carbamoyl,

Aryl («le Phenyl, Tolyl, Salicyl oder Halogenphenyl), Aralkyl (wie Benzyl, Fhenyläthyl usw.), Aryloaey, Ar alkoxy j and A ^SOg-HE- oder

-HR-SOg- ,

wobei H für Wasserstoff oder Medrigalkyl steht und der A-Best in der 4* oder 5-Stellung des Salicylsäure-Anteils gebunden ist. Umfasst werden von der Erfindung auch die nichttoxischen, pharmazeatisch annehmbaren Salse diese? Verbindungen. Auch diejenigen Verbindungen der oben definiertest. Erfindung, bei denen ~ X Fluor,

Bydroxy,

Halogenalkyl,

Mercapto,

Alkylmercapto, I Alkyleulfinylj Alkylsulfonyl, Alkylamino, Diniedrigalkylamino, Alkylaminoalkyl, Hercaptoalkyl, Alkylmercaptoalkyl, Carb alkoxy,

Carbaayl,

Aryl,

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ν.

Aralkyl,

Aryloxy,

Aralkoxy oder Acetyl

bedeutet» sind neuartige Verbindungen und stellen eine bevorzugte Aiisführungßform der vorliegenden Erfindung dar*

Bevorzugte erfindungsgemasse Verbindungen) die bei der Behandlungemethode Verwendung finden können, sind diejenigen der Formel X, bei denen bedeuten:

Bydroxy, Nledrigalkoxy, Dimethylaminoäthoxy,· Biäthylaminoäthoxy oder einfache imine, wie Amino_t Niedrigalkylamino, Diniedrigalkylamino und Morpliolino) Wasserstoff» Acetyl,

Kiedrigalkyl oder

Niedrigalkoxycarbonyl; E, Wasserstoff, Ealogen, Kiedrigalkyl, (Erifluormethyl oder

Niedrigalkoxy; X Halogen, Niedrigalkoxy, Diniedrigalkylamino, Niedrigalkylthio oder die Oxidationsprodukte von drigalkylthio, wi® ÜTieirigalkylsulfonyl und

alkylsulfinyl, und A !die.oben angegebene Bedeutung

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Die "bevorzugten neuartigen Verbindungen sind diejenigen bevorzugten Verbindungen, die unmittelbar zuvor beschrieben wurden, nur dass X auf Fluor, Mniedrigalkylaminö * CHJSO-, CH,SCW- und CH_xS- beschrankt ist. ,

Einige repräsentative, bevorzugte Verbindungen, die bei einer Behandlungsmethode Verwendung finden können, sind die unten aufgeführten sowie diejenigen, die unter repräsentativen, bevorzugten, neuartigen Verbindungen aufgezählt werden.

/5- (p-Chlorphenylsulfonamido)-salicylsäure j 5-(p-Chlorphenylsulfamyl)-salicylsäure7·

!Repräsentative Verbindungen, die neuartige Verbindungen darstellen, sind weiterhin die nachstehend aufgeführt en i 5-Gn-, o- oder p-iluorphenylsulfonamido)-Balicylsäure, 5-^T-(m-, o- oder p-MethylsulfinylphenylsttlfamyllZ-salicylsaure,

S-(m-, ο- oder p-FlaorphenylsulfamyliZ-salicylsäure, a-, o- oder p-Methylsulfonylphenylsttlfonamido^-salicyl- ' säure,

5-(o-, m- oder p-Methylaminophenylsulfonamido)-salicylsäure, 5"/S-(Ja-, o- oder p-!Ilrifluormethylphenylsulfamyll7-salicylsäure,

-(m-, p- oder o-FluorphenylsulfamyliT-salicalsäure usw.

Es wurde gefunden, dass die Verbindungen der Formel I entzündungshemmende Wirksamkeit aufweisen und bei der Verhütung und Inhibierung von Ödemen und Granulomgewebebildung wirksam sind, wie sich an der Abnahme von Ödemen in der Rattenpfote, die durch Injizieren eines Entzündung hervorruf enden (phlogistischen) Mittels in die Rattenpfote hervorgerufen werden, zeigt·

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Hie erfindungsgemassen Verbindungen können zur Behandlung von Entzündungen durch Verringerung der Entzündung und Schmerzlinderung bei solchen Erkrankungen, wie rheumaartiger Arthritis, Osteoarthritis, Gicht, infektiöser Arthritis und rheumatischem Fieder, verwendet werden.

Die Verbindungen der Formel I weisen auch antipyretische, analgetische, diuretische, antifibrinolytische und hypo-. glycämische Wirksamkeit auf und werden, wenn diese Wirksamkeit ausgenützt werden soll, in derselben Weise und in denselben Dosierungsbereichen verabreicht und verwendet wie P bei ihrer Verwendung zur Behandlung von Entzündungen, wie weiter unten erörtert wird·

Die Behandlung von Entzündungen gemäss dem Verfahren der vorliegenden Erfindung erfolgt durch orale Verabreichung an die Patienten einer Zusammensetzung einer Verbindung der Formel I, insbesondere der besonders bevorzugten Verbindungen in einem nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Träger, vorzugsweise in !Tabletten- oder Kapselfoma*

Der nichttoadlsche,. pharmazeutisch annehmbare Ecäger kann beispielsweise ein Feststoff oder eine Flüssigkeit sein» fe Beispielhaft für feste Träger sind Lactose, Maisstärke, Gelatine, Talkum, Sterotix«, Stearinsäure ® Magnesiuiistearat^ Terra alba, Saccharose, Agar„ Pectin „ Cab-o-sil and Akazie ("acacia"). Beispielhaft für flüssige Trager sind Erdnussöl, Olivenöl, Sesamöl und Wasser. In ähnlicher Heise können der Träger oder das Verdünnungsmittel ein Verzogerimgematerial, wie Glyceryl-monostearat oder Glyceryl-distearat₉ allein oder mit einem Wachs enthalten.

Verschiedene pharmazeutisch© Formen, der therapeutisch nüts™ liehen MIttel .können verwendet werdea» Wenn "beispielsweise

-B-

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ein fester Träger verwendet wird, können die Mittel die Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Pastillen oder Hhombuspastillen, die nach pharmazeutischen Standard-Methoden hergestellt werden, annehmen* Bei Verwendung eines flüssigen Trägers kann das Präparat in Form einer weichen Geiatinekapsel, eines Sirups oder einer flüssigen Suspension vorliegen·

Die aktiven Verbindungen der Formel I und der erfindungegemässen Mittel liegen in einer Menge vor, die ausreicht, am Entzündungen zu behandeln, d. h·, um Entzündungen herabzusetzen. Vorteilhafterweise enthält das Mittel den aktiven Bestandteil, nämlich die Verbindungen der Formel I» in einer Menge von etwa 1 mg bis 100 mg je kg Körpergewicht je Tag (50 mg bis 7 g je Patient je Tag), vorzugsweise von etwa 2 mg bis 50 mg/kg Körpergewicht je Tag (100 mg bis 3 g je Patient je Tag).

GemäSB dem Behandlungsverfahren der vorliegenden Erfindung wird einem Patienten (Tier oder Mensch) innerlich eine Verbindung der Formel I, insbesondere eine besonders bevorzugte Verbindung im Gemisch mit einem nichttoxischen, pharmazeutischen Träger, wie oben beispielhaft angegeben, verabreicht. Die Verbindungen der Formel I und insbesondere die besonders bevorzugten Verbindungen werden in einer Menge von 1 mg bis 100 mg/kg Körpergewicht je Tag, vorzugsweise von etwa 2 mg bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht je Tag und insbesondere von 4 mg bis 20 mg/kg Körpergewicht j © Tag verabreicht· Der rascheste und wirksamste, entzündungshemmende Effekt wird bei oraler Verabreichung einer täglichen Dosierung von etwa 4 bis 20 mg/kg/Tag erhalten· Es versteht sich jedoch, dass, obgleich bevorzugte Dosierungsbereiehe

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angegeben werten, das DosisniYeau für jeden beliebigen speziellen Patienten von der Wirksamkeit der apessiell angewendeten Verbindung abhängt· Auen werden von dsm Fachmann auf dem Gebiet der therapeutisuhen Verwendung von Arzneimitteln, inabesondere von denjenigen der formel I? viele andere Faktoren, welche die Wirkungen der Heilmittel modifizieren, z. B. Alter, Korpergewicht, Geschlecht, Diät, ¥©rabreiehüng®- dauer, Verabreiehungswefg, A&sselieiduingsgeschwiniigkeit, Heilmittelkombination, Heaktionsempfindlichkeiten und Schwere der !speziellen Erkrankung₉ in B@e&mimg zu stellen sein.

Erfindungsgemasse Yerbinäungen Fliesschemata hergestellt werden

gemäss den folgenden

SO₂Cl

(III)

OCX)H

(V)

(VI)

CCX)H

(VII)

Hierbei haben X und E, die oben angegebenen Bedeutungen.

So kann eine 5-Amino-salicylsaure-Verbindung (Formel II) mit einem substituierten Benzols ulfonylhalogenid, vorzugsweise einem substituierten Benzol sulfonylchlorid (Formel III) unter Bildung einer substituierten Phenylsulfonamido-salicylsäure-Verbindung der Formel IV umgesetzt werden·

Die substituierten Phenylsulfamyl-Verbindungen der Formel VII können hergestellt werden/ indem eine 5-(Chlorsulfonylsalicylsäure-Verbindung (Formel V) gewählt und mit einer Anilin-Verbindung (Formel VI) unter Bildung der gewünschten substituierten SuIfamyl-saliöylsäure-Verbindung (Formel VII) umgesetzt wird. Verschiedene substituierte Verbindungen, bei denen Σ und R, die verschiedenen, definierten Gruppen bedeuten, können hergestellt werden, indem von den entsprechend

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substituierten Ausgangsstoffen ausgegangen wird. Einzelheiten der verschiedenen Reaktionsverfahren werden in den Beispielen gezeigt·

Diejenigen erfindungsgemäseen Verbindungen, bei denen H^ eine solche Gruppe bedeutet ₉ dass die Endverbindung ein Ester ist (d. hi IL bedeutet Alkoxy), werden nach irgendeiner Veresterungsarbeitsweise unter Verwendung eines Veresterungsmittels« das die geeignete B-Gruppe enthält» hergestellt» Beispielsweise können die erfindungsgemässen Salicylsäure-Verbindungen mit dem geeigneten Hledrigalkanol (vorzugsweise Methanol) in Gegenwart einer starken Säure $ vie HCl oder Schwefelsäure und dergleichen, unter Bildung, der gewünschten Verbindung umgesetzt werden«. Sie Etaßetssung leans, bei Raumtemperatur über eine langer© Zeitspanne Mn oder.bei erhöhten !Temperaturen durchgeführt werden·

Diejenigen erfiadungsgemässen. Verbindungen, bei fieaen R^ eine solche Gruppe bedeutet $ dass die Ifodverbindung ein Jmid ist (d· h. R_-1 bedeutet imine ©der subetitsaiertes Amino) kSnnen nach irgendeiner geeigaeten Anidierongsreaktioa hergestellt werden. Beispielsweise kann die Salicylsäure-Verbindung (vorzugsweise der Hethyl- oder Ithjlester) mit Ammoniak, immoniumhydroxid oder einer Jmin-Verbindung bei irgendeiner geeigneten Temperatur (Haumteaperatur bis Rückfluesteitperatur) umgesetzt werden. Wenn die iadnogruppe erwünscht ist, wird die Umsetzung vorzugsweise mit Ammoniak in einer Bombe bei Temperaturen von etwa 100° C durchgeführt, um die gewünschte (Amino)-Verbindung au bilden·

Die Salze der Säure-SadverbinduiuLgen der vorliegenden Befindung können nach irgendeiner der bekannten Metathese-Arbeits weisen hergestellt werden. Beispielsweise kann die Salicyl-

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säure-Verbindung mit einer anorganischen Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid usw., oder mit einem Min» wie N,H-Diäthylaminoäthanol usw. und dergleichen, umgesetzt werden·

Andere substituierte SuIfamyl- oder SuIfonamido-salicylsäure-Verbindungen, insbesondere diejenigen, die Substituenten in dem Phenyl- oder in dem Salicylsäure-Anteil des Moleküls aufweisen, können aus verwandten, substituierten Salicylsäure-Verbindungen nach herkömmlichen, zum Stand der Technik gehörenden Arbeitsweisen hergestellt werden*

Es folgt eine liste von Beispielen, welche die vorliegende Erfindung mit weiteren Einzelheiten beschreiben. Die Beispiele sind so auszulegen, dass durch sie die Erfindung veranschaulicht, aber nicht begrenzt wird.

B e i s ρ i e 1 1

5-/S- (p-ffluorpherarlsulf amyl !/-salicylsäure

Eine innige Mischung aus 0,01 m 5-(Chlorsulfonyl)-salieylsäure, 0,01 m p-Fluoranilin und 0,01 m wasserfreiem Hatriumacetat wird auf 1JO⁰ C erhitzt und bei dieser Temperatur 2 Stunden lang, mittels eines Calciumchlorid-TrocknungBrohrs gegen Feuchtigkeit geschützt, gehalten· Bas Gemisch wird abgekühlt, in verdünnter Katriumearbonatlösung gelöst, filtriert und angesäuert, und die 5-^3T-(p-Fluorphenyleulfamyl)7-ßalicylsäure wird gesammelt·

Die oben beschriebene Umsetzung kann auch unter Verwendung eines LSsungsmittels als Verdünnungsmittel lind unter Verwendung von anderen X-subetituierten Anilinen anstelle von p-Pluoranilin durchgeführt werden·

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Venn man ο- oder m-Fluor anilin, m-(!Erifluosmethyl)-anilin und andere in geeigneter Weise substituierte Aniline anstelle von p-Fluoranilin in dem oben stehendem Beispiel verwendet» erhalt man die entsprechenden Sulfonamide.·

Die verschiedenen 4^l-^-(p«sttbstit.-ϊ^lhenyl~sulfssl^l)7-sali-cylsäure-Verbindungen können unter Terwendung der geeigneten 4~(Chlorsulfonyl)~salioyls*äuren anstelle der 5~(Chlor» sulfonyl)-salicylsäure~Yerbindungen hergestellt werden· Wenn man die in geeigneter Weise substituierten H-Alkyl~ aniline anstelle des oben verwendeten p-Fluoranilins benutzt, erhält man die entsprechend substituierten H-Alkyl-sulfonamide* ·

Beispiel 2

EäLne Mischung aus
salicylat und o-^luor~anilin wird in einem verschlossenen Bohr 6 Stunden lang auf 100° G erhitzt. Hach dem Abkühlen wird Wasser zugegeben, und das 5-^-

p-fluor-phenylsalicylamid (Fp. 257 bis 258° C) wird gesam»

Eine Mischung aus

saücylat und konzentriertem .Ammoniumhydroxid wird in einem verschlossenen Hohr 6 Stunden -lang auf 100° G erhitzt· lach dem.Abkühlen wird Wasser zugefügt .und das phenylsulfamylV-salicylamid gesammelt«

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Andere in geeigneter Weise substituierte Ausgangsstoffe fuhren zur Bildung des in passender Weise substituierten Amide ·

In ahnlicher Weise können 5-(p-^I'luorphenylsulf¹onamido)-salicylamide oder substituierte Salicylamide durch Verwendung von 5-(p-Eluorphenylsulfonamido)-salicylsäure als Ausgangsstoff anstelle der oben verwendeten 5-i^-(p-Fluorphenylsulfamyl)7-salicylsäure hergestellt werden.

Beispiel^

-S-Zlf- (p-f luorphenrlsulf amyl)7-benzoesäure

Zu einer Mischung aus 0,04 Hol 5-ZS-(p-i'luorphenyl-sttlfainyl)7-salicylsäure in 15 n*l wasserfreiem Pyridin werden 28 ml Essigsäureanhydrid gegeben, und das erhaltene.Gemisch wird auf dem Wasserdampfbad 1,5 Stunden lang erhitzt* Das Gemisch wird während dieser Zeitspanne frei von Feuchtigkeit gehalten. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch zu einem gerührten 500 ml-Anteil Wasser gegeben, das wässrige System .wird gut mit Chloroform extrahiert, und die Chloroformauezüge werden mit In-Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Einengen der filtrierten Lösung erhält man 2-Aceto^-5^Z$-(p-fluorphenyl- sulf amyl ^-benzoesäure .

Wenn man Propion- oder Buttersäure-anhydrid anstelle von Essigsäure-anhydrid in dem oben stehenden Beispiel verwendet, erhält man die entsprechende Propionoxy- oder Butyroxy-Verbindungen. Wenn man andere in geeigneter Welse substituierte Salicylsäuren als Ausgangsstoffe anstelle der oben verwendeten 5-^-(p-EluorphenylsulfamylJ-salicylsäure oder der unten verwendeten 5- (p-Pluorphenyl^sulfonamido-salicylsäuren verwendet, erhält man die entsprechenden Acyloxy-

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benzoesäuren.

Venn man 5-(p-Fluorphenylsulfonamido)-salicylßäure anstelle der oben verwendeten ^/iT-Cp-Fluorphenylsulfamyl^-salicyl-säure benützt und dieselbe Arbeitsweise befolgt, bildet eich a-Acetoxy-^Cp-'flttorphenyl-sulfonaniidoi-benzoesäure.

Beispiel 4

N₁ N-Biäthylaminoäthyl-5- (/fr- (p-fluorphenyl-sulf arnyl}?- salicylat ; , ,

Zu einer Mischung aus 0,01 Mol J-Zfrsalicylsäure und 0,01 Hol Π,Ν-Biäthyläthanolamin in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird eine Losung von 0,01 Mol Dicyclohexylcarbodiimid in der Mindestmenge desselben Losungsmittels gegeben. Sas Gemisch wird mit einem Stopfen verschlossen, gut geschüttelt und Übernacht stehengelassen. Der ausgefällte Dicyclohexylhamstoff wird durch Filtrieren entfernt. Das Eiltrat wird im Vakuum eingeengt, der Huckstand wird zwischen Äther und Chlorwasserstoff säure verteilt, die Schichten werden getrennt, und die wässrige Schicht wird einmal mit frischem Äther gewaschen und mit gesättigter Bicarbonatlösung neutralisiert. Durch Extrahieren mit. Chloroform und nachfolgendes Entfernen des Chloroforms im Vakuum erhält man N,N-Diäthylaminoathyl-5-/jr-(p-fluorphenylsulfamyl)7-salicylat.

Andere Ester können nach der oben beschriebenen Arbeitsweise hergestellt werden, indem die in geeigneter Weise substituierten Ausgangsstoffe verwendet werden.

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15 849 Beispiel 5

5-(p-Pluorphenylsülfonemido)?»salicylsäure

Zu 7 »65 g 5-Amino-salicylsäure in 80 ml 62&Lger, wässriger Natriumhydroxidlösung wird eine Mischung aus 10 g p-Pluorbenzolsulfonylchlorid und Wasser gegeben, und das Gemisch wird bei 40 bis 50° 05 Stunden lang geschüttelt. Man gibt 5 g Natriumhydroxid zu und schüttelt das Gemisch weitere 3 Stunden lang bei 60° C, lässt es sich abkühlen, behandelt es mit Kohlenstoff und filtriert es und stellt den pH-Wert auf 3 ein· Me 5-(p-Fluorphenyl-sulfonamido ^salicylsäure (Fp. 212 bis 213,5° C) wird gesammelt.

Sie oben beschriebene Umsetzung kann auch unter Verwendung von Pyridin (oder einer ahnlichen Base) bei etwa 40° C als Lösungsmittel und Base ausgeführt werden..

Wenn man o- oder m-Fluorbenzolsulfonyl-chlorid, m-Oirifluorbenzolsulfonyl-chlorid und andere X-substituierte Benzolsulfonyl-chloride anstelle von p-Fluorbenzolsulfonyl-chlorid in dem oben stehenden Beispiel verwendet, erhält man die entsprechenden, in passender Weise substituierten SuIfonamido-Verbindungen.

Wenn man ^Amino-salicylsäure anstelle der oben verwendeten 5»Amino-salicylsäure benützt, erhält man die in entsprechender Weise substituierten 4-(Benzolsulfonamido^salicylsäure* Verbindungen. Wenn man die in geeigneter Weise substituierten B^Methylaminosalicylsäure anstelle der oben verwendeten ^-Aminosalicylsäure benützt, bildet sich die in passender Weise substituierten N-Methylsulfonamide.

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Beispiele Natrium-5- (p-fluorphenylsulfonamido )-salicylat

Losungen von ^-(p-Fluorphenylsulfonamido-salicylsäure in Methanol und 1 Äquivalent Natriumhydroxid in Wasser werden gemischt, erhitzt, um Lösung herbeizuführen, und filtriert, und das ültrat wird im Vakuum eingeengt· Man erhält Natrium-5^(p~fluorphenylsulfonamido)-salicylat.

Venn man Kaliumhydroxid anstelle von Natriumhydroxid in dem oben stehenden Beispiel verwendet, erhalt man das entsprechende Kaliumsalz.

Das Natrium- odei Kalium-5-i!®-(p-fluorphenylsulfamyl)7r salicyl at kann nach der oben beschriebenen Arbeitsweise hergestellt werden, indem ^^-(p salicylsäure anstelle der oben verwendeten phenylsulfonamido)-salicylsäure "benutzt irflrd.

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Claims

in der "bedeuten: R^v Hydroxy,

AmInO₉

Medrigalkoxy,

Niedrigalkylamino,

Di- (niedrigalkyl)- amino,

Diniedrigalkyleminoniedrigalkylainino,

Mni edrigalkylaminoni edrigalkoxy,

Hydroxyniedrigalkoxy,

Polynydroxyniedrigalkoxy,

Niedrigalkosgmiedrigalkoxy ν Phenoxy, substituiertes Phenoxy, Hiedrigalkanoylaminoniedrigalkoxy,

B-Morpholino,

Anilino,

Hydroxyniedrigalkylamino oder einen Rest

einer natürlich vorkommenden Aminosäure mit

Verknüpfung an dem N,

Wasserstoff,

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Acyl, Alkyl oder Alkoxy-carbonyl, wobei die OIU-Gruppe stets ortho zu der COOH-

Gruppe steht; R, Wasserstoff, Halogen, Halogenalkyl, Alkyl, Cycloalkyl oder

Alkoxy; X Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy, Acyloxy, Halogen, Halogenalkyl, Nitro, Amino, Alkylamino, Diniedrigalkylamino, Acylamino, Mercapto, Alkylmercapto, Alkylsulfinyl, Alkylsulf onyl, Alkylaminoalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Mercaptoalkylt Alkylmercaptoalkyl, Cyano, Carboxy, Carbalkoxy,

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Carbamoyl, Aryl, Aralkyl, Aryloxy, Aralkoxy; und

A -SO₂-HE- oder

wobei E für Wasserstoff oder Niedrigalkyl steht und der A-Eest in der 4- oder 5-Stellung des Salicylsäure-Anteils gebunden ist« oder eines iiichttoxischen, pharmazeutisch, annehmbaren Salzes davon.

2. Entzündungshemmendes MIttel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel

in der bedeuten: Hydroxy, Hiedrigalkoxy, Diäthylaminoäthoxy, Amino, Niedrigalkylamino, Diniedrigalkylamino oder Horpholino; Wasserstoff» Acetyl, ITiedrigalkyl oder Ki edri galkoxyc arbonyl; Wasserstoff, Halogen, Kiedrigalkyl,

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Trifluormethyl oder

Hiedrigalkoxy; X Halogen, -

Hiedrigalkoxy,

Diniedrigalkylamino,

Hiedrigalkylthio,

Hiedrigalkylsulfinyl oder Niedrigalkylsulfonyl

von Hiedrigalkylthio; und A -SO₂-HR- oder

-HE-SO₂-,

wobei R für Wasserstoff oder Hiedrigalkyl steht und der Α-Rest in der 4- oder 5-Stellung des Salicylsäure-Anteils gebunden ist ι oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon·

3· Mittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet» dass es eine Verbindung enthält, bei der bedeuten:

Ry., R₂ und R, Wasserstoff,

X Chlor, Fluor, Trifluormethyl, Bimethylamino-

methylsulfonyl oder -metfeylsalfinyl und A -SO₂HH- oder -HHSOg-.

4. Mittel naoh Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung enthält» bei der bedeuten:

Ry., R₂ und R~ Wasserstoff, X Fluor und

A -

[- oder -HHSOg-.

5·/ Verbindungen der Formel

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9

in der bedeuten: Hydroxy, Amino, Hiedrigalkoxy, Niedrigalkylamino, Di-(niedrigalk7l)-amino, Diniedrigalkylaminoniedrigalkylamino, Diniedrigalkylaminoniedrigalkoxy, Hydroxyniedrigalkoxy, Polyhydroxyniedrigalkoxy, Niedrigalkoxyniedrigalkoxy, Phenoxy, substituiertes Phenoxy, .Niedrigalkanoylaminoniedrigalkoxy, Aoilino, ^jrdrazino, N-Morpholino, Bydro3cyniedrigalkylamino oder einen Best einer natürlich vorkommenden Aminosäure mit Verknüpfung an dem N; " Wasserstoff, Acyl, Alkyl oder Alkoxy-carbonyl; Wasserstoff, Halogen, Halogenalkyl, Alkyl, Cycloalkyl oder Alkoxy; X Fluor, hydroxy, Halogenalkyl, Mercapto,

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Alkylmercapto, Alkylsulfinyl, Alkylsulf ony 1, Aminoalkyl,
Alkylaminoalkyl, Bialkylaminoalkyl, Mercaptoalkyl, Alkylmercaptoalkyl $ Carbalkoxy,
Oarbamyl,
Aryl,
Aralkyl,

Aralkoxy oder Acetyl; und
A -SO₂-ME- oder

wobei E für Wasserstoff oder Hiedrigalkyl steht und der Α-Best in äei 4- oder 5-Stellung des Salicylsäure-Anteils gebunden ist; und die nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.

6· Verbindungen der Formel

ΩΉ2

in der bedeuten?
Hydroxy,
M edrigalkoxy, Diäthylaminoäthoxy, Amino,

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Medrigalkylamino» Biniedrigalkylamino oder

Morpholinoj Eg Wasserstoff, Acetyl,

Niedrigalkyl oder

Niedrigalkoxycarbonyl j E, Wasserstoff, Halogen, ELedrigalkyl, Trifluormethyl oder

Ni edrigalkoxy; X Fluor,

Niedrigalkoxy,

Diniedrigalkylamino, Siedrigalkylthio, Niedrigalkyl-sulfonyl oder Hiedrigalkyl-sulfinyl; und A -SO₂-ME- oder

wobei E fur Wasserstoff oder Niedrigalkyl steht und der A-Best in der 4- oder 5-Stellung des Salicylsäure-AnteiIs gebunden ist; und die nichttoslschen, pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.

?. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass E_xJ, E₂ und E, Wasserstoff, X Fluor und A -JBHBO₂-

bedeuten, so dass sich 5-/B-(p-Fluorphenylsulfamyl]^- salicylsäure ergibt.

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84-9

8. Verbindung nach Anspruch' 6, dadurch, gekennzeichnet, dass E,., E₂ ^⁰¹^· ^3 Wasserstoff _Φ
X Fluor und
A -SO₂-HH-

bedeuten, so dass sich 5-(i'luorpheDjlsiilfoiiamido)-salicylssäure ergibt.

9· Verbindung nach. Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass E^, Eg und K, Wasserstoff,
X Fluor und
A -NHSO₂-

bedeuten, so dass sich 4~/S-(-Fluo:^henylsulfamyl)7~ salicylsäure ergibt«

10· Verbindimg nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass E^, E₂ und H^ Wasserstoff,
X Fluor und
A -SO₂SH-

bedeuten, so dass sich 4—(Fluorphenylsulfonaiaido)~salicylsäure ergibt.

11· Verbindung nach Anspruch 6„ dadurch gekennzeichnet, dass B_-1, E₂ und B, Wasserstoff,
X Methylsulfonyl und
A -SO₂UH-

bedeuten, so dass sich 4— oder 5- (Hethylsulf onylphenyl« sulfonamido)-salicylsäure ergibt·

12· Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass E^, E₂ und E, Wasserstoff,
X Methylsulfonyl und
A -NHSO₂-

bedeuten, so dass sich 4- oder 5-ZH-(MethylsulfonylphenylsulfamyllZ-salicylsäure ergibt·

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13· Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass und E, Wasserstoff»
lil d

X Methylsulfinyl und
A -HHSO₂-

bedeuten, so dass sich 4- oder S^/iT-Methylsulfinyl-

ergibt·

Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass E_-1, E₂ und B, Wasserstoff,

X Methylsttlfinyl und

A -SO₂HH-

bedeuten, so dass sich 4- oder 5- (Methylsulfinylphenyl-

sulfonamido)-salicylsäure ergibt. .

15· Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass Β--, E₂ und E, Wasserstoff,
X Trifluormethyl und
A -HHSO₂-

bedeuten, so dass sich 4- oder 5-ZJi-(Erifluormethylphenyleulfanorl57-salicylsäure ergibt.

16. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass Βλ, E₂ und E* Wasserstoff,
X Irifluormethyl und

A -SO₂HH- ,

bedeuten, so dass sich 4- oder 5-(ißrifluormethylphenylsulfonamido)-salicylsäure ergibt·

17· Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass Βλ , E₂ und B, Wasserstoff,
X Dimethylamino und
A -HHSO₂-bedeuten, so dass sich 4- oder 5-ZH-(IÜiiiethylamino-

" 0 0 98 827 22 44

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phenylsulfamyl^salicylsäure ergibt·

18. Verbindung nach Anspruch 6, dsdurch gekennzeichnet» dass E^., Rp und R- Wasserstoff,
X Dimethyl amino und
A. -SO₂HH-

bedeuten, so dass sich 4- oder 5-(Dimethylaminophenylsulfonamido)-salicylsäure ergibt.

19· Verfahren zum Herstellen von 4- oder 5-(Pluorphenyl-Bulfonaaido)-salicylsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man 4- oder ^-Amino-salicylsaure mit p-Fluorbenzolsulfonylchlorid umsetzt.

20· Verfahren zum Herstellen von 4- oder phenylsulfamyl^/-salicylsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man 4- oder 5-(Chlorsulfonyl)-salicylsäure mit p-Fluoranilin umsetzt.

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