DE1812770A1

DE1812770A1 - Zur Behandlung bronchospastischer Erscheinungen wirksame Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE1812770A1
Application number: DE19681812770
Authority: DE
Inventors: Corrodi Hans Rudolf
Original assignee: Hassle AB
Current assignee: Hassle AB
Priority date: 1967-12-19
Filing date: 1968-12-05
Publication date: 1969-12-11
Also published as: FR1597892A; AT291974B; ES361557A1; NO122314B; FI49599B; SE338324B; BE724486A; DE1817768A1; CH510628A; NL6818252A; DK120710B; FR8309M; GB1234967A; FI49599C

Description

Dr. Hans-Heinrich Willrath Dr. Dieter Weber

PATENTANWÄLTE Telegrammadresse: WILLPATENT Postscheck: FrankfurtfMatn 6/63 Banks Dresdner Bank AG. Wiesbaden

Kos» Nr. 87« aar

62 WIESBADEN , \

HllitastraS« 18 ]

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Gothenburg, Schweden

Zur Behandlung bronchospastischer Erscheinungen wirksame Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung

Priorität: vom 19· Dezember 1967 aufgrund der

schwedischen Patentanmeldung 17 402/1967

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, die für die Behandlung bronchospastischer Erscheinungen verschiedenen Ursprungs, speziell asthmatischer Erscheinungen, wirksam sind, die Herstellung solcher Verbindungen, diese Verbindung enthaltende Präparate sowie die Verwendung solcher Verbindungen für therapeutische Zwecke. Speziell befaßt sich die vorliegende Erfindung mit einer Verbindung der Formel

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G₂H₅

HOCHCHNH

C-CH₃

X /tTT

CH,

OH

und therapeutisch verträglichen Salzen hiervon.

Eine Reihe von ot~Alkylaminoalkyl-3»4--dihydroxybenzylalkoholen ist bekannt. Unter diesen Verbindungen finden sich Isoprenalin (II) und Isoetharin (III).

HOCHCH₂NHCh

II

CH-

CoH₁-

I²⁵

HOCHCHNHCH

CH,

III

Isoprenalin besitzt jedoch zwei größere Nachteile, die dessen therapeutische Verwendung beeinträchtigen:

a) Es besitzt eine sehr hohe stimulierende Wirkung auf den Herzmuskel (positive inotrope und chronotrope Wirkung). Viele Asthmapatienten können die Herzstimulierung, die

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durch dieses Mittel verursacht wird, nicht vertragen.

b) Ea wird bei oraler Verabreichung vom Darm nicht gut absorbiert. Isoetharin (III) besitzt gemäß seiner Beschreibung in der Literatur geringere anregende Wirkung auf den Herzmuskel.

Nach der vorliegenden Erfindung fand man überraschenderweise, daß eine Verbindung der Formel

und therapeutisch verträgliche Salze hiervon ein/sehr niedrige Herzanregung, gute bronchospasmolytische Aktivität und gute Absorption durch den Darm nach oraler Verabreichung miteinander kombinieren.

Die Verbindungen nach der Erfindung können durch Reduktion einer Verbindung der Formel

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|2^H5

COCHNHC(CH₅

IV

OR

gewonnen werden, worin R ein Wasseratoffatom oder eine arylatische

aliph/ Schutzgruppe, wie die Benzylgruppe, bedeutet, wobei man eine Verbindung der Formel

Γ⁵

HOCHCHNHC(Ch₃),

erhält, worin R die obige Bedeutung hat, und danach die Schutzgruppe abspaltet, vorausgesetzt, daß R in der Verbindung V eine Schutzgruppe bedeutet.

Die Reduktion der Verbindung IV kann man durch katalytische Hydrierung erreichen. Wenn R eine arylaliphatische Schutzgruppe, wie eine ^enzylgruppe, bedeutet, kann sie durch katalytische Hydrierung gleichzeitig mit der Reduktion der Ketogruppe abgespalten werden. Die Erythroform wird dabei in Analogie zu anderen Synthesen auf diesem Gebiet erhalten.

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Ausgangsmaterialien der Formel IV, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, können nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werdent

?2^H5

COCH,

OZ

Br,

COCHBr

H₂NC(CH₃)

3/3

OCHNHC(CH,)

3/3

HBr

} OCHNHC(CH₅J₅

worin Z eine aliphatische Schutzgruppe, wie die Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet. Vorzugsweise ist Z eine Methylgruppe.

Ausgangsmaterialien der Formel IV, worin R eine arylaliphatische Schutzgruppe bedeutet, können nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:

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H₂NC(CH₃).

worin Z eine arylaliphatische Schutzgruppe bedeutet. Vorzugs-

2
weise ist Z eine Benzylgruppe.

Die Verbindung nach der Erfindung existiert in der Form optisch aktiver Isomere, die in an sich für die Aufspaltung eines Amins bekannter Weise isoliert werden können, und eine solche Methode sei vom Erfindungsgeanken miterfaßt.

Das in der obigen Reaktion erhaltene Racemat kann in die Enantiomeren aufgespalten werden, indem man die freie Base in ein
Salz oder ein Amid einer optisch aktiven Säure umwandelt und
das Amin nach der üblichen Trennung des so erhaltenen Diastereoiaomeren-Gemischea regeneriert.

Die bronchospasmolytische Aktivität der Verbindung

?2^H

HOCHCHNHC

CH,

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ist die höchste bei dem optischen Isoaer mit der sterischen Formel in der Projektion nach Fischer (1R, 2S-Form gemäß der Nomenklatur von Cahn-Ingold-Prelog).

C₂H₅

-NHC(CH₅J₃

■OH

(Projektion nach Fischer)

Es sei jedoch darauf hingewiesen, daß die Verbindung nach der vorliegenden Erfindung entweder als gereinigtes Isomer, das . biologisch aktiv ist, oder in der Form eines gemischten isomeren Produktes verwendet werden kann, das als natürliche Folge des oben beschriebenen Reaktionsablaufes oder irgendeines anderen Reaktionsablaufes für die Herstellung dieser Verbindung erhalten wird, da ein solcher Reaktionsablauf zu einem gemischten isomeren Produkt führt, welches das biologisch aktive Isomer bzw. die Isomeren enthält.

Die Verbindung gemäß Formel I, 1-(3 , 4 -Dihydroxyphenyl)-2-tert.butylamino-butanol (-1) und speziell deren optisches Isomer mit der oben gezeigten sterischen Formel ist ein sehr guter Bronchienerweiterer, besitzt eine sehr niedrige positive chrono-r trope und inotrope Wirkung auf das Herz und wird nach oraler Ver-

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— ο —

abreichung gut vom Darm absorbiert. Das Verhältnis zwischen der lethalen Dosis (LD,-q) bei intravenöser und oraler Verabreichung, welches als ein Maß für die Absorbierbarkeit durch

1 1
den Darm dient, zeigt, daß 1-(3 , 4 -Dihydroxyphenyl)-2-tert. butylamino-butanol(-1) besser als Isoprenalin und Isoetharin ist, was die orale Absorption aus dem Darm betrifft.

Das Verhältnis zwischen Herzstimulierungswirkung und bronchospasmolytischer Wirkung wurde in vitro an Bronchialmuskeln und Herzmuskeln von Meerschweinchen in gleichem Bad einer Krebs-Lösung untersucht. Dabei erwies sich die Verbindung I als etwa 2,5 mal weniger herzstimulierend als Isoetharin. Dieses Ergebnis wurde bei Versuchen in vivo mit anesthesierten Hunden bestätigt.

Die neue Verbindung nach der Erfindung kann auch in der Form von Salzen von physiologisch verträglichen Säuren verabreicht werden. Geeignete Säuren, die verwendet werden können, sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure oder Succinsäure.

Die Erfindung liefert außerdem pharmazeutische Präparate, die als aktiven Bestandteil die Verbindung nach der Erfindung zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial umfassen. Solche Präparate können für orale, bronchiale, rektale oder parenterale Verabreichung bestimmt sein.

Zur Herstellung pharmazeutischer Präparate in der Form von

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Dosierungseinheiten für orale Verabreichungen, die eine Verbindung nach der Erfindung in der Form der freien Base oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes hiervon enthalten, kann der aktive Bestandteil mit einem festen, pulverisierten Trägermaterial vermischt werden, wie beispielsweise mit Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, eine Stärke, wie Kartoffelstärke, Kornstärke, Maisstärke oder Amylopectin, einem Cellulosederivat oder Gel/atine, und diese pharmazeutischen Präparate können auch Schmier-

R mittel, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder ein Carbowachs¹ oder andere Polyäthylenglycolwachse enthalten und zu Tabletten oder Kernen für Dragees verpreßt werden. Wenn Dragees erforderlich sind, können die Kerne überzogen werden, beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, die Gummi Arabicum, Talcum und/ oder Titandioxid enthalten, oder stattdessen mit einem lack, der in leicht flüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Mischungen organischer Lösungsmittel gelöst ist. Farbstoffe können zu diesen überzügen ebenfalls zugesetzt werden. Zur Herstellung weicher Gelatinekapseln (perlförmiger geschlossener Kapseln), die aus Gelatine und beispielsweise Glycerin bestehen, oder zur Herstellung ähnlicher geschlossener Kapseln kann die aktive Substanz mit einem Carbowachs^^vermischt werden. Harte Gelatinekapseln können Granulate der aktiven Substanz alt festen pulverisierten Trägermaterialien, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken (beispielsweise Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin), Cellulosederivaten oder Gelatine, enthalten und auch Magnesiumstearat oder Stearinsäure einschliefien. Dosierungseinheiten für rektale Verabreichung können in der Form von Suppositorien gewonnen werden, die die aktive Substanz im Gemisch mit einer neutralen Fettgrundlage umfassen, oder sie kön-

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nen in der Form von Gelatine-Rektalkapseln vorliegen, die die aktive Substanz im Gemisch mit einem Carbowachs*^ oder anderen Polyäthylenglycolwachsen umfassen. Jede Dosierungseinheit enthält vorzugsweise 0,5 - 50 mg aktiven Bestandteil.

Flüssige Präparate für orale Verabreichung können in der Form von Sirup,Suspensionen oder Emulsionen vorliegen und beispielsweise etwa 0,1 - 20 Gewichts-^ aktive Substanz enthalten und auch, falls erwünscht, Zusatzstoffe, wie Stabilisierungsmittel, Suspendierungsmittel, Dispergierungsmittel, geschmacksverbessernde Mittel und/oder Süßungsmittel enthalten.

Flüssige Präparate zur rektalen Verabreichung können in der Form wässriger lösungen mit einem G-ehalt von etwa 0,1 - 2 Gewichts-^ aktiver Substanz vorliegen und auch, falls erwünscht, Stabilisierungsmittel und/oder Puffersubstanzen enthalten.

Für parenterale Verabreichung durch Injektion kann das Trägermaterial eine sterile, parenteral verträgliche Flüssigkeit, wie beispielsweise pyrogen-freies Wasser oder eine wässrige Lösung von Polyvinylpyrrolidon, oder ein parenteral verträgliches öl, wie beispielsweise Erdnußöl, gegebenenfalls mit Stabilisierungsmitteln und/oder Puffersubstanzen sein. Dosierungseinheiten der Lösung können vorteilhafterweise in Ampullen eingeschlossen werden, wobei vorzugsweise jede Doaierungseinheit 0,05 - 5 mg aktiven Bestandteil enthält.

Zur Verabreichung an die Bronchien liegen die Präparate vor- teilhafterweise in der form einer Tropf- oder Sprühlösung vor«

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Vorzugsweise enthält die Lösung 0,1 - 10 Gewichts-^ der aktiven Substanzen.

Die folgenden Dosierungen für Verabreichung an Menschen können empfohlen werden»

für sublinguale Verabreichung: 0,5 - 50, vorzugsweise 5 - 20 mg

der aktiven Substanz;

für intravenöse Verabreichung» 0,1 - 2, vorzugsweise 0,5 mg

der aktiven Substanz;

für intramuskuläre Verabreich.: 0,1 -3, vorzugsweise 0,5 -1 mg

der aktiven Substanz;

für Inhalation» 0,25 - 3, vorzugsweise 0,75 mg

der aktiven Substanz;

für perorale Verabreichung: 0,5 - 50, vorzugsweise 10-20

mg der aktiven Substanz in der Form von Tabletten oder Syrup.

Die oben erwähnten Mengen der aktiven Substanz können etwa 3-4 mal täglich verabreicht werden.

Wenn die aktive Substanz in optisch reiner Form verwendet wird, sollte nur etwa die Hälfte der oben empfohlenen Dosierungen verabreicht werden.

Durch die folgenden Beispiele wird die Erfindung weiter erläutert.

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Beispiel 1

Herstellung von 2-tert. Butylamino-(3 , 4 -dihydroxy)-butyro-

phenon als Ausgangsmaterial

a) 2-Brom-(3. « 4 -dimethoxy)-butyrophenon: 130 g 3,4-Dimethoxybutyrophenon wurden in 375 ml Äther gelöst, und 100 g Brom wurden in kleinen Portionen bei Rückflußtemperatur zugesetzt. Nach der Zugabe des Broms trennte sich das bromierte Keton plötzlich ab. Es wurde abfiltriert und mit Petroläther gewaschen. Es war ausreichend rein für die nächste Stufe. F.= 91°.

b) 2-tert. Butylamino-(3 , 4 -dimethoxy)-butyrophenon; 28,7 g

1 1

2-Brom-(3 , 4 -dimethoxy)-butyrophenon wurden in 287 ml Dioxan gelöst, und 30 g tert.-Butylamin wurden zugesetzt. Nach 15 Stunden bei 100° C wurde das Gemisch von dem tert.-Butylarainohydrobromid abfiltriert, und das Filtrat wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Äther und 2 η Natriumhydroxid verteilt. Die Ätherschicht wurde mit 5 η HOl extrahiert, und die saure Phase wurde mit 5 η NaOH alkalisch gemacht. Die Ketobase wurde mit Äther extrahiert, und nach dem Trocknen mit K₀OO, wurde

2 3

das Hydrochlorid des Produktes mit Chlorwasserstoffsäure ausgefällt. Umkristallisation aus Methanol-Äther: P.= 230° C

c) 2-tert. Butylamino-(3 . 4 -dihydroxy)-butyrοphenon: 13,9 g des Hydrochlorids aus Beispiel 1 b) wurden mit 100 ml konzentrierter Bromwasserstoffsäure 2,5 Stunden unter Rück-

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— I j —

fluß erhitzt und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 100 ml Wasser gelöst, mit Tierkohle entfärbt und mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gemacht. Die kristallisierte Base wurde aus Propanol umkristallisiert. F. = 138° C.

Beispiel 2

Herstellung von 1-(3 , 4 -Dihydroxyphenyl)-2 tert. butylamino-

butanol(-i)

25,1 g 2-tert. Butylamino-(3 , 4 -dihydroxy)-butyrophenon wurden in das Hydrochlorid (Methanol + Chlorwasserstoffsäure) überführt und katalytisch in Äthanol in Gegenwart von 2 g Pd auf Tierkohle (1O#) hydriert. Nach der Absorption der berechneten Menge an Hp (2400 ml) wurde die Lösung filtriert, im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Methanol-Äther umkristallisiert. I = 220° C.

Beispiel 3

Herstellung von 1-(3 , 4 -Dibenzyloxyphenyl)-2-tert. butylamino-

butanol(-i) ala AusffangBmaterial

a) 3.4-Dibenzyloxybtttyrophanont 53,2 g (0,296 Mol) 3,4-Dihydroxybutyrophenon wurden in 300 ml absolutem Alkohol gelöst. Es wurden 107 g KgCO, und anschließend 85 ml Benzylchlorid zugegeben. Das Gemisch wurde etwa 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt, filtriert und mit heißem Alkohol gewaschen. Das Produkt wurde aus der Mutterlauge auskristallisiert und abfiltriert. Sie Mutterlauge wurde eingedampft. Das Produkt

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wurde aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 93,8 g 3,4-Dibenzyloxybutyrophenon, F. = 85° G.

b) 2-Brom-(3¹, 4¹-dibenzylox.v)~butyrophe^Ioni 93,5 g (0,219 Mol) 3,4-Dibenzyloxybutyrophenon wurden in 400 ml Äther gelöst. Etwas Benzoylperoxid wurde zugesetzt, und danach wurden 13,3 ml (41,5 g) Brp tropfenweise zu der lösung zugegeben. Das Bromketon kristallisierte aus, wurde abgesaugt und mit Petroläther mit einem Siedebereich von 40 - 60° C gewaschen.

Das Produkt wurde aus Methanol umkristallisiert. 98,0 g

1 1
2-Brom-(3 , 4 ~dibenzyloxy)-butyrophenon wurden erhalten.

F. = 105° C.

c) 2-tert.-Butylamino-(3 » 4 -dibenzyloxy)-butyrophenoni 49 g (0,11 Mol) 2-Brom-(3¹, 4¹-dibenzyloxy)-butyrophenon, 320 ml Dioxan und 80,2 g (1,1 Mol) tert.-Butylamin wurden miteinander vermischt und über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde das Gemisch von dem abgetrennten tert.-Butylaminohydrobromid abfiltriert, und das Piltrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mit 2 m NaOH behandelt, filtriert und aus Isopropyläther umkristallisiert. Die Base wurde in Äther gelöst und das Hydrochlorid durch Zugabe von HCl-Gas, gelöst in Äther, bis zu dem pH-Wert 4 ausgefällt. Der Niederschlag wurde abgesaugt und mit Äther gewaschen. Das Hydrochlorid wurde in Wasser gewaschen, und die Lösung wurde danach stark alkalisch gemacht, indem eine Lösung von NaOH zugesetzt wurde. Die Lösung wurde mit Äther extrahiert, getrocknet und eingedampft. Man erhielt 23^6 g 2~tert.-Butylamino-(3¹, 4¹-

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dibenzyloxy)-butyrophenon in der Form der freien Base.

P. = 68° C.

d) 1-(3¹1 4¹-Diben8ylo3Cyi)lienyl)--2~tcrt.'»btttylaadnobutanol(-1) t 0,2 g 2-terti-Butylamino-(3 » 4 -dibenzyloxy)-butyrophenon wurden in 10 ml Methanol gelöst und in einem Eisbad auf 5⁰G gekühlt. Danach wurden unter Kühlen 0,2g Natriumborhydrid zugesetzt. Das Gemisch ließ man etwa 45 Minuten bei Raumtemperatur etehen, dann wurde es mit HpO verdünnt und danach mit Xther extrahiert. Die Xtherphase wurde getrocknet und eingedampft. Die Base wurde in Xther als Hydrochlorid ausgefällt. Der Niederschlag wurde abgesaugt, mit Äther gewaschen und aus Aceton-Xther umkristallisiert. Man erhielt 0,1 g des Hydrochlorids von 1-(3 , 4 -Dibenzyloxyphenyl)-2-tert.-butylaminobutanol (-1), F. = 163° C.

Beispiel 4

Herstellung von 1-(3 , 4 -Dihydroxyphenyl)-2-tert.-butylaminobutanoK-1)

g des Hydrochlorids von 1-(3 , 4 -Dibenzyloxyphenyl)-2-ter^.-butylaminobutanol(-i) wurde in 20 ml Äthanol gelöst und katalytisch in Gegenwart von 100 mg Pd/C hydriert. Nachdem 2 Mol Wasserstoff absorbiert waren, wurde die Lösung filtriert, das Piltrat im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Methanol-Äthylacetat umkristallisiert. Man erhielt 0,55 g des Hydro-

1 1
Chlorids von 1-(3 , 4 -Dihydroxyphenyl)-2-tert.-butylaminobutanol(-1), P. = 220° C.

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Beispiel 5

Herstellung von 1-(3 , 4 -Dihydroxyphenyl)-2-tert.-butylaminobutanol(-i) durch katalytische Hydrierung von 2-tert.-Butyl-

__ amino-(3 . 4 -dibenzyloxy)-butyrot)henon ______

1 g des Hydrochlorids von 2-tert.-Butylamino-(3 , 4 -dibenzyloxy)-butyrophenon wurde in 20 ml Äthanol gelöst und katalytisch in Gegenwart von 100 ml Pd/C hydriert. Nachdem 3 Mol Wasserstoff absorbiert waren, wurde die Lösung filtriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Methanol-Äthylacetat umkristallisiert. Man erhielt 0,53 g des Hydrochlorids von 1-(3 , 4 -Dihydroxyphenyl)-2-tert.-butylaminobutanol(-1), F. = 220° G.

Beispiel 6 Pharmakologische Versuche

a) Toxizitätsversuche: Die intravenöse und orale Toxizität wurde als LDcq bei Mäusen bestimmt. Dabei wurden 45 männliche Tiere vom Stamm NMRI mit einem Körpergewicht von 18-2Og verwendet. Die Ergebnisse sind in Tabelle I aufgeführt.

	i.v.	Tabelle I	(mg/kg) p.o.	Verhältnis von LD₅₀ p.o./LD₅₀	i.v.
Substanz	2	bei Mäusen	450	225
Isoprenalin	37		650	17,
Isoetharin	53		450 74A	10,
Verbindung I	909850/1
			,6
A

b). Orale Absorption: Das Verhältnis zwischen lethaler Dosis (LDcn) bei intravenöser und oraler Verabreichung wird als ein Maß für die Absorbierbarkeit durch den Darm verwendet. • Wie aus Tabelle I ersichtlich, ist hinsichtlich der oralen Absorption durch den Darm die Verbindung 1-(3 , 4 -Dihydroxyphenyl)-2-tert.-butylaminobutanol(-i) besser als Isoprenalin und Isoetharin. Dies wurde in einem Versuch mit Meerschweinchen bestätigt, wo zwei mg/kg p.o. an 1-(3 , 4 -Dihydroxyphenyl)-2-tert.-butylaminobutanol(-1) die Tiere 1 Stunde vor Bronchokonstri$etionswirkungen eines Histaminaerosols schützten, während 2,0 mg/kg an Isoprenalin oder Isoetharin völlig unwirksam waren.

c) Wirkung auf das Herz; Das Verhältnis zwischen Herz-anregender Wirkung und bronchospaomolytischer Wirkung wurde in vitro an Herzvorhof-Luftröhrenpräparaten von Meerschweinchen untersucht. Um die Wirkung auf das Herz und die Wirkung auf Bronchialmuskeln unter identischen Bedingungen zu vergleichen, wurde spontan schlagender Herzvorhof und spiralig geschnittene Luftröhre in das gleiche Bad in Krebs-Lösung gegeben. Beide Präparate stammten von dem gleichen Tier. Die zu untersuchende Verbindung wurde langsam in die Badlösung eingegossen. Auf diese Weise war die Grenzdosis, die auf die verschiedenen Präparate wirkte, leicht beobachtbar. Die Infusion wurde während 10 Minuten durchgeführt, wobei mit Isoprenalin als Bezugssubstanz begonnen wurde. Nach dem Waschen und der Rückgewinnung wurde die Versuchslösung in gleicher Weise eingegossen, und die

909850/17/»/»

Wirkung dieses Mittels auf die beiden Präparate konnte so mit derjenigen von Isoprenalin verglichen werden. Das Verhältnis zwischen bronchospasmolytischer Aktivität und positiver inotroper Wirkung auf den Herzmuskel für die untersuchten Substanzen ist in Tabelle II angegeben (Isoprenalin = D.

Das Verhältnis zwischen herzanregender Wirkung und bronchospasmolytischer Wirkung wurde ebenfalls in vitro untersucht. Fünf Hunde (Körpergewicht 10-12 kg) wurden mit Mebumal anästhesiert. Nach Thorakotomie und künstlicher Beatmung v/urden Isoprenalin, Isoetharin und die Verbindung I intravenös mit steigenden Dosen während einer Minute durch Infusion eingeflößt. Es wurde der Antagonismus gegen Histamininduzierten Bronchospasmus gemäß der Methode von Konzett-Rössler (Arch. Exp. Path. Pharmak. 195 (1940), Seite 71) und die Wirkung auf die Herzfrequenz und die Kontraktionakraft untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle II aufgeführt (Isoprenalin =1).

Tabelle II

Verbindung Verhältnis von Bronchialentspannung zu

inotroper Wirkung in vitro in vivo

Isoprenalin 1 1

Isoetharin 46 8,5

Verbindung I 116 22,3

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Wie aus Tabelle II ersichtlich, erwies sich 1-(3¹, 4¹~Dihydroxyphenyl)-2-tert.-butylaminobutanol(-1) als etwa 2,5 mal weniger herzanregend als Isoetharin in vitro und etwa 2,7 mal weniger herzanregend als Isoetharin in vivo in äquipotenten bronchospasmolytischen Dosen.

Die folgenden Beispiele erläutern, wie die Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung in pharmazeutische Präparate eingearbeitet werden könnent

Beispiel 7 Aerosol für die Inhalation

Aktive Substanz 1,00 g

Miglyol 0,20 g

Prigen 11/12/113/1H auf 100,0 g

Beispiel 8

Tabletten

Jede Tablette enthält!

Aktive Substanz Maisstärke Lactose Gel/atine Talcum Magnesiumstearat

20,0	mg
25,0	mg
190,0	mg
1,5	mg
12,0	mg
1,5	mg
250,0	mg

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Beispiel 9 Suppositorien

Jedes Suppositorium enthält:

Aktive Substanz 20,0 mg

Ascorbylpalmitat 1,0 mg

Suppositoriengrundlage (Imhausen H) auf 2000, 0 mg

Beispiel 10

Aktive Substanz 0,200 g

Flüssige Glucose 30,0 g

Sucrose 50,0 g

Ascorbinsäure 0,1 g

Natriumpyro sulfi t 0,01g

Dinatriumedetat 0,01 g

Orangenessenz 0,025 g

Zulässige Farbe 0,015 g

Gereinigtes Wasser auf 100,0 g

Beispiel 11 In.jektion3lb'sung

Aktive Substanz 0,500 mg

Natriumpyrosulfit 0,500 mg

Dinatriumedetat 0,100 mg

Natriumchlorid 8,500 mg

Steriles Wasser für Injektion auf 1,00 ml

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Beispiel 12

Inhalationslösung

Aktive Substanz 51OO g

Natriumpyrosulfit 0,10 g

Dinatriumedetat 0,10 g

Natriumchlorid 0,85 g

Gereinigtes Wasser auf 100,0 ml

Beispiel 13 Lösung für rektale Verabreichung (Rektalampullen)

Aktive Substanz 20,0 ng

Natriumpyrosulfit 1,5 mg

Dinatriumedetat 0,3 mg Steriles Wasser auf 3*0 ml

Beispiel H

Sublinguales Tabletten
Jede Tablette enthältι

Aktire Substanz 5,00 ag

Lactose 85,00 ng

Agar 5,00 mg

Talcum 5t00 mg

100,00 mg

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Beispiel 15

Tropfen

Aktive Substanz Ascorbinsäure Natriuiapyrosulfit Dinatriumedetat Flüssige Glucose Absoluter Alkohol Gereinigtes Wasser

- 22 -

auf

2,00 g

1,00 g

0,10 g

50,00 g 10,00 g

100,0 ml

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Claims

Patentansprüche

1. Verbindung der Formel

HOCHCHNHC(Ch,

und therapeutisch verträgliche Salze hiervon.

2. Verbindung nach Anspruch 1 in optisch reiner Form.

3. Verbindung »ach Anspruch 1 in der Form des optischen Isomere mit der ateriaehen Formel in der Projektion nach Fischer (1R, 2S-Form nach der Nomenklature von Cahn-Ingold-Prelog).

H-

-HHC(GH₅),

OH

BAD ORIGINAL

4. Verbindung nach Anspruch 1 in der Form des gemischten isomeren Produktes, das bei dessen Herstellung erhalten wird.

5-. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

C₉H,

HOCHCHNHG(Gh,).

o:

und therapeutisch verträglicher Salze hiervon, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

I²⁵

COCMHC(OH,),

II

worin R ein Wasserstoffatom oder eine arylaliphatische Schutzgruppe bedeutet, unter Bildung einer Verbindung der Formel

909850/17AA

- 25 -

HOCHCHNHC(CHJ~ ι J J

III

worin R die obige Bedeutung hat, reduziert und danach ge- ^ gebenenfalls nach der Reduktion verbleibende Schutzgruppen abspaltet.

6. Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß nan die Verbindung II katalytisch hydriert.

7. Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß man die Schutzgruppe R in der Verbindung III durch katalytische Hydrierung abspaltet.

8. Verfahren nach Anspruch 5-7« dadurch gekennzeichnet, daß man im Falle, daß R eine arylaliphatische Schutzgruppe bedeutet, diese gleichzeitig mit der Reduktion der Carbony1-gruppe entfernt.

9. Verfahren nach Anspruch 5-8, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II verwendet, in der R eine Benzylgruppe bedeutet.

10. Verfahren nach Inspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man

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die Verbindung der Formel I in ihre optischen Isomere auftrennt.

11. Bronchoapaamolytischea Mittel zur oralen, bronchialen, rektalen oder parenteralen Verabreichung, gekennzeichnet durch den Gehalt einer Verbindung der Formel

f^:

HOCHCHNHC(CH

oder eines therapeutisch verträglichen Salzes hiervon als aktiven Bestandteils in Verbindung mit einem pharmazeutischen Trägermaterial.

12. Bronchoapaamolytisches Mittel nach Anspruch 11, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1-(3 , 4 -Dihydroxyphenyl)-2-tert,-butylaminobutanol(-i) in optisch reiner Form oder eines therapeutisch verträglichen Salzes hiervon.

13. Bronchospasmolytischea Mittel nach Anspruch 11 und 12, gekennzeichnet durch einen Gehalt des optischen Isomer8 mit der sterischen Formel in der Projektion nach Fischer (1H, 2S-Form)

9098 5 0/174 4

Η·

H-

)Η

NHC(GH,).

OH

oder eines therapeutisch verträglichen Salzes hiervon.

14. Bronchospasmolytisches Mittel nach Anspruch 11 - 13 in der Form von Tabletten, Syrup, Inhalationsaerosolen, injizierbaren Lösungen, Suppositorien, sublingualen Tabletten oder Lösungen für örtliche Aufbringungen, wie Nasentropfen. ·

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