DE2024389B2 - 23 Dihydrobenzofuranderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents
23 Dihydrobenzofuranderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
OH
Die Erfindung betrifft 2,3-Dihydrobenzofuranderivate der allgemeinen Formel
OnC
(D
C6H5-CO
in der R ein Wasserstoffatom oder den Methylrest bedeutet, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung und
diese Verbindungen enthaltende Arzneimittelzusammensetzungen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen interessante pharmakodynamische Eigenschaften auf.
Sie sind insbesondere als antiinflammatorische Mittel wirksam.
Bei Verarbreichung auf oralem Wege haben sie eine entzündungshemmende Wirksamkeit bei Dosen zwischen
0,5 und 10 mg/kg beim Meerschweinchen und bei Dosen zwischen 0,5 und 15 mg/kg bei der Ratte gezeigt.
Bei Verabreichung auf intravenösem Wege haben sie eine Antibradykininwirksamkeit beim Meerschweinchen
bei Doesen zwischen 0,015 und 1 mg/kg gezeigt.
In den folgenden Vergleichsversuchen wurde die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber
bekannten Antiphlogistica geprüft.
C6H5-CO
in der R ein Wasserstoffatom oder den Methylrest bedeutet, in an sich bekannter Weise cyclisiert.
3. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 als Wirksubstanz
neben üblichen inerten Verdünnungs- oder Umhüllungsmitteln.
a) Abszeß mit Carrageenin bei der Ratte
Die subcutane Injktion in die Rückenregion der Ratte von 0,5 ml einer 2prozentigen Carrageeninsospension in
destilliertem Wasser verursacht innerhalb von 24 Stunden die Bildung eines gut festzustellenden und
leicht zu sezierenden Abszesses.
Man verwendet männliche oder weibliche Ratten mit einem mittleren Gewicht von 130 bis 150 g. Die zu
untersuchenden Produkte werden oral verabreicht, zum ersten Mal im Augenblick der Injektion des Carrageenins
und ein zweites Mal 6 Stunden später. 24 Stunden nach der Carrageenininjektion werden die Abszesse
entnommen und gewogen.
Die DA50 der zu prüfenden Verbindung ist die Gesamtdosis je kg, welche bei 50% der Tiere eine
Verminderung des Gewichts des Abszesses von mindestens 30%, bezogen auf das mittlere Gewicht des
Abszesses bei den Kontrolltieren, hervorruft
b) UV-Erythem beim Meerschweinchen
Das Erythem wird in der Rückenregion des
Meerschweinchens durch 80 Sek. lange Bestrahlung (Hanovia-Kromayer-Lampe Modell 10, 1,2 kW der seit
24 Stunden enthaarten Haut hervorgerufen.
Eine metallische Hülse, welche von 3 runden Öffnungen von 5 mm Durchmesser durchbohrt ist, wird
am Ende des Brenners der Lampe auf dem Weg des UV-Strahlenbündels plaziert; die Metallhülle ist direkt
in Kontakt mit der Haut des Meerschweichens, so daß die Strahlenquelle sich auf diese Weise etwa 3 cm von
der zu bestrahlenden Zone entfernt befindet.
Durch diese Vorrichtung ist es möglich, regelmäßig auf jedem Kontroll-Meerschweinchen 3 deutlich sicht-
j5 bare Erythemflecke 2 Stunden nach der Bestrahlung zu
erhalten; jedem derselben wird ein Reizkoeffizietit von 1 zugeordnet, was einem Koeffzienten von insgesamt 3
für ein Kontroll-Meerschweinchen entspricht
Man gibt 2 Gaben auf oralem Wege in einem Intervall von 1 Stunde für jede Dosis der zu untersuchenden
Verbindung; die zweite Gabe erfolgt im Augenblick der Bestrahlung; 2 Stunden nach der Bestrahlung wird ein
Koeffizient von 0, 0,5 oder 1 (die gleiche Intensität wie bei den Kontrolltieren) jedem Fleck, je nach der
Intensität der Bestrahlung, zugeordnet Ein Meerschweinchen wird als durch das untersuchte Produkt
geschützt betrachtet, wenn die Summe der Reizkoeffizienten der 3 Flecken 1,5 entspricht oder darunter liegt.
Die DA50 der zu prüfenden Verbindung ist die Gesamtdosis je kg, welche bei 50% der Tiere ein
Erythem mit der Intensität gleich oder unter 1,5 zu erhalten gestattet.
c) Antibradykinin-Aktivität-Modifizierte Technik nach K ο η ζ e 11
Die bronchoconstrictorische Wirkung des Bradykinins wurde beim urethanisierten Kaninchen unter
Verwendung einer Technik, ähnlich derjenigen von K ο η ζ e 11, aufgezeigt. Das Prinzip dieser Technik
besteht darin, Luft in die Lungen zu blasen, mittels einer Pumpe für künstliche Beatmung, deren Lieferung je
Hub und die Anzahl der Hübe je Minute vollkommen konstant sind (5 bis 10 ecm je Hub und 72 Hübe pro
Minute). Sobald der Druck der Luft in dem bronchopulmonalen Baum 15 cm Wassersäule erreicht, wird durch
ein geeignetes System der Überschuß der von der Pumpe gelieferten Luft gesammelt und dieser gemessen;
die Variationen des nutzbaren Volumens des
bronchopulmonalen Baums werden so durch die Variationen des Volumens des Luftüberschusses gemessen
und die bronchoconstrictorische Wirkung des Bradykinins drückt sich demnach durch eine Erhöhung
des letzteren aus.
Die zu untersuchende Verbindung wird intravenös 10 Minuten nach einer ersten Dosis von 0,008 mg/kg i. v.
Bradykinin (Kontroll-Bronchopasmus) verabreicht; 5 Minuten danach verabreicht man eine zweite Dosis von
0,016 mg/kg e. v. Bradykinin.
Man bestimmt diejenige Dosis (DA50) der zu prüfenden Verbindung, welche bei 50% der Meerschweinchen
den Bronchospasmus um wenigstens 50%, bezogen auf den Wert des Kontroll-Bronchospasmus,
vermindert.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:
| Geprüfte Verbindung |
Toxizität (Maus) DL50 |
Carrageenin- Abszeß (Ratte) DA50 |
UV-Erythem Meerschw. DA50 |
Antibradykinin- Aktivität (Meerschw.) DA50 |
| mg/kg p.o. | mg/kg p.o. | mg/kg p.o. | mg/kg i.v. | |
| Beispiel 1 | S80 | 5 | 5. | 0,025 |
| Beispiel 2 | 850 | 3 | 0,6 | 0,015 |
| Ketoprofen (bekannt) |
360 | 1,5 | 6 | 0,025 |
| Indometacin (bekannt) |
20 | 1,5 | 10 | 0,2 |
In der Humantherapie eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere zur Behandlung von
Arthrosen, chronischem entzündlichem Rheumatismus, extraartikulärem Rheumatismus, neuromuskulären Algien
und Gicht verwendet Sie können auch in der Phlebologie und Traumatologie verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die
inerte Verdünnungsmittel oder Umhüllungsmittel enthalten, beispielsweise auf oralem, rectalem oder
parenteralem Wege oder in Form von Pomaden oder Salben verwendet werden.
Als feste Zusammensetzungen zur Verabreichung auf oralem Wege können die erfindungsgemäßen Verbindungen
in Form von Tabletten, Pillen, Pulver oder Granulaten, die ein oder mehrere inerte Verdünnungsmittel
wie beispielsweise Saccharose, Lactose oder Stärke enthalten, verwendet werden. Ferner können
auch andere Substanzen als die Verdünnungsmittel, wie
beispielsweise Gleitmittel, z. B. Magnesiumstearat, ent- C6H5—CO
halten sein.
Für flüssige Zusammensetzungen zur Verabreichung auf oralem Wege eignen sich pharmazeutisch verwendbare
Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere, die inerte Verdünnungsmittel, wie Wasser oder
Paraffinöl, enthalten. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als die Verdünnungsmittel
wie beispielsweise Netzmittel, Süßstoffe, geschmacksverbessernde Stoffe oder Aromastoffe, enthalten.
Zur Verabreichung auf parenteralem Wege können wäßrige oder nichtwäßrige sterile Lösungen, Suspensionen
oder Emulsionen mit der erfindungsgemäßen eo Verbindung verwendet werden. Als Lösungsmittel oder
Träger eignen sich hierfür Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche öle, insbesondere Olivenöl, und
injizierbare organische Ester, wie Äthyloleat Diese Zusammensetzungen können auch Adjuvantien, insbesondere
Netzmittel, Emulgiermittel und Dipergiermittel, enthalten.
Die Sterilisation kann auf verschiedene Weise vorgenommen werden, beispielsweise mittels eines
bakteriologischen Filters, durch Einbringen von sterilisierenden Mitteln in die Zusammensetzung, durch
Bestrahlung oder durch Erhitzen.
Zur Verabreichung auf rectalem Wege sind Suppositorien
geeignet, die außer der erfindungsgemäßen Verbindung Excipientien, wie beispielsweise Kakaobutter
oder Suppowachs, enthalten können.
Die Dosen hängen von der gewünschten therapeutischen
Wirkung, dem Verabreichungsweg und der Behandlungsdauer ab. In der Klinik kann man beim
Menschen tägliche Dosen zwischen 100 und 1000 mg der Wirksubstanz bei einem Erwachsenen verwenden.
Die 2,3-Dihydrobenzofuranderivate der oben angegebenen allgemeinen Formel I werden dadurch hergestellt,
daß man eine Säure der allgemeinen Formel
CH-COOH (II)
R
R
in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, in an sich bekannter Weise cyclisiert.
Im allgemeinen wird die Cyclisierung durch Erhitzen der Säure der allgemeinen Formel II in Essigsäureanhydrid
in Anwesenheit von Schwefelsäure bei einer Temperatur zwischen 40 und 100° C vorgenommen.
Die Herstellung der Ausgangsstoffe der Formel II ist in der NL-PS 68 00 880 beschrieben.
Zu einer Suspension von 17,9 g 3-Benzoyl-2-hydroxyphenylessigsäure
in 14,3 g Essigsäureanhydrid setzt man 2 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure zu und erhitzt
10 Minuten bei 50 bis 6O0C. Die 3-BenzoyI-2-hydroxyphenylessigsäure
löst sich. Dann fällt ein Produkt aus. Man gießt das Ganze in 200 cm3 Wasser und rührt 30
Minuten. Man filtriert dann die gebildeten Kristalle ab.
wäscht sie mit 450 cm3 V/asser und erhält 16 g einer
Substanz vom F. 125'C, die man durch Umkristallisation
aus 195 cm3 Äthanol reinigt Man erhält 14,2 g 2-Oxo-7-benzoyl-2,3-dihydrobenzofuran vom F. 131 °C.
Man setzt 5 cm3 konzentrierte Schwefelsäure zu einer
Suspension von 38 g 2-(3-Benzoyl-2-hydroxyphenyl)-propionsäure in 250 cm3 Essigsäureanhydrid zu. Die
Säure löst sich. Man erhitzt 10 Minuten bei 500C und gießt dann in 1,51 Eiswasser unter Rühren ein. Es
scheidet sich ein Öl ab, das anschließend kristallisiert. Man filtriert die Kristalle ab, wäscht sie mit 750 cm3
Wasser und erhält 33,4 g einer Substanz vom F. 700C.
Diese löst man in 300 cm3 Methylenchlorid und
Chromatographien an 300 g Kieselsäure. Man eluiert
mit 31 Methylenchlorid und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (20 mm Hg). Man erhält
27,6 g eines kristallinen Rückstands. Man reinigt 21,6 g dieses Produkts durch Umkristallisation aus einem Gemisch von 120 cm3 Äthyläther und
200 cm3 Isopropyläther und erhält 13,1 g 2-Oxo-3-methyl-7-benzoyI-23-dihydrobenzofuran vom F.74°C.
|0 Arzneimittelzusammensetzung
2-Oxo-7-benzoyl-23-dihydro-
benzofuran 50 mg
Stärke 120 mg
Claims (2)
1. 2,3-Dihydrobenzofuranderivate der allgemeinen
Formel
QH5-CO
in der R ein Wasserstoffatom oder den Methylrest bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
eine Säure der allgemeinen Formel
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