DE2020864C3

DE2020864C3 - p-Substituierte 1-Phenoxy-3-alkylaminopropan-2-ole, Herstellungsverfahren und Arzneimittel

Info

Publication number: DE2020864C3
Application number: DE2020864A
Authority: DE
Inventors: Bengt Arne Hjalmar Ablad; Arne Elof Braendstroem; Per Arvid Emil Carlsson; Stig Ake Ingemar Moelnlycke Carlsson; Hans Rudolf Askim Corrodi; Lars Kungsbacka Ek; Bo Robert Lamm
Original assignee: Hassle AB
Current assignee: Hassle AB
Priority date: 1969-05-21
Filing date: 1970-04-29
Publication date: 1981-01-08
Also published as: GB1298017A; PL97061B1; CH564514A5; CS167282B2; US3674840A; ES379062A1; CA979460A; JPS5247447B1; DK136527B; FR2044806A1; ES407663A1; IE34201B1; CS167284B2; PL72300B1; PL94849B1; NO129792B; AT308723B; CS167283B2; FR2044806B1; ES407664A1

Description

mit Hilfe von starkem Alkali oder starker Säuren hydrolysiert, wobei in dieser Formel R¹ und R² die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, oder
g) eine Verbindung der allgemeinen Formel 15

!I

0-CH₂-CH-CH₂-N-C-NR⁴R⁵

I I 20

OH R¹

O —R²

25

in der R¹ und R² die angegebene Bedeutung haben und R⁴ und R⁵ Wasserstoffatome, niedermolekulare Alkylgruppen, Aralkylgruppen oder Arylgruppen bedeuten, hydrolysiert oder 30 pyrolysiert oder
h) eine Verb.ndung der allgemeinen Formel

0-CH₂-CH-CH₂-N-R¹

I ' ³⁵

OH R⁶

40

in der R¹ und R² die angegebene Bedeutung haben und R⁶ eine Schutzgruppe bedeutet, hydrolysiert oder hydrogenolysiert oder i) ein Phenolat der allgemeinen Formel 45

haben und A die Gruppe
— CH-C oder -C-CH₃-OH O O

bedeutet, mit Hilfe eines komplexen Alkalihydrids reduziert, oder
k) eine Verbindung der allgemeinen Formel

0-CH₂-CH-CH₂-N-C-O-R⁷

in der R¹ und R² die angegebene Bedeutung haben und R⁷ eine niedermolekulare Alkylgruppe. Araikylgruppe oder Aryigruppe bedeutet, hydrolysiert oder
1) eine Verbindung der allgemeinen Formel

0-CH₂-CH-CH₂-NH-R¹
R" OH

in der R¹ und R² die angegebene Bedeutung haben,und R⁸, R⁹, R¹⁰ und R" Wasserstoffatome oder Halogenatome bedeuten, wobei wenigstens einer der Reste R⁸, R⁹, R'⁰ und R" ein Halogenatom ist, hydriert, and gegebenenfalls die so gebildete freie Base in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.

8. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1.

50 Bekannte /^-blockierende Mittel, wie Propanolol (I), Alprenolol (II) und Oxprenolol (III)

0 —R^:

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 55 X—CH₂-NHR¹ umsetzt, wobei in diesen Formeln R¹, R² und X die angegebene Bedeutung haben und M ein Kation bedeutet, oder j) eine Verbindung der allgemeinen Formel

0-CH₂-A-NHR^{1 60}

65

O —R²

in der R¹ und R² die angegebene Bedeutung

O — CH₂- CH- CHj—NHCH(CH₃)₂ OH (I)

OH

CH₂-CH-CH₂-NHCH(CHj)₂

CH₂-CH = CH₂ (II)

OH

0-CHj-CH-CH₂-NHCH(CH₃),

Ο —CH₂-CH = CH₂

besitzen gute therapeutische Wirkung bei Herz- und Gefäßerkrankungen, wie bei Angina pectoris, Hypertonie, gefäßregulierender Neurasthenie und bestimmten Formen von Arrhythmie.

Diese Verbindungen besitzen jedoch den Nachteil, daß sie nicht nur die ^-Rezeptoren des Herzens blockieren, was die therapeutische Wirkung ergibt, sondern daß sie auch die jS-Rezeptoren der Blutgefäße und der Bronchien blockieren. Dies kann zu unerwünschten Nebenwirkungen bei Patienten führen, die gleichzeitig offenes oder latentes Asthma haben. Eine Blockierung der p-Rezeptoren der Bronchien kann in solchen Fäüen zu Bronchospasmen und Asthmaanfälkn führen. Aus diesem Grund ist Asthma bei der Behandlung mit üblichen 0-rezeptorblockierenden Substanzen, wie den obigen Verbindungen I, II und III, eine Gegenindikation. Die blutgefäßrezeptorblockierende Wirkung dieser Verbindungen führt dazu, daß das vom Nebennierenmark abgesonderte Adrenalin eine reine den Blutdruck erhöhtende Wirkung besitzt und nicht eine ausgeglichene blutdruckerhöhende-erniedrigende Wirkung hat. die Adrenalin bei unbehandelten Patienten besitzt.

Ziel der Erfindung ist es, Verbindungen mit therapeutischen Wirkungen auf Herzkrankheiten zu bekommen, bei deren Anwendung keine Komplikationen infolge der ^-Blockierung in den Bronchien und Blutgefäßen auftreten.

Der Erfindung liegen die in den Patentansprüchen definierten Gegenstände zu Grunde.

Da die erfindungsgemäßen Verbindungen ein asymmetris.hes Kohlenstoffatom enthalten, existieren sie in optisch aktiven Formen, die nach an sich bekannten Methoden unter Verwendung optisch aktiver Säuren, wie Weinsäure, Kampfer-10-sulfonsäure oder Dibenzoylweinsäure, in ihre optischen Antipoden aufgetrennt werden können.

Dk erfindungsgemäßen ai/.oxyalkoxysubstituierten Phenoxyhydroxypropylamine der Formel IV können nach den im Anspruch 7 angegebenen Methoden hergestellt werden.

In der Verfahrcsvariante a) ist Hai bevorzugt ein Chloratom, in der Verfahrensvariante e) ist R³ zweck mäßi j eine Acylgruppe oder Tetrahydropyranylgruppe. In der Verfahrensvariante h) ist die Schutzgruppe R⁶ beispielsweise eine Benzylgruppe, Acetylgruppe oder Carbobenzoxygruppe und in der Verfahrensvariante i) ist M vorzugsweise ein Alkalimetallkation. In der Verfahrensvariante k) ist die Arylgruppe R⁷ vorzugsweise ein Phenylrest.

Wenn ein pharmazeutisch verträgliches, nicht giftiges Säureadditionssalz erforderlich ist, kann man in allen diesen Fällen die jeweis gebildete Verbindung mit einer geeigneten Säure umsetzen.

Im erfindungsgemäßen Verfahren wird die Reaktion a) vorzugsweise in einem hochsiedenden, inerten, organischen Lösungsmittel, wie 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin, Decahydronaphthalin, Benzonitril, Paraffihöl oder chlorierten aromatischen Verbindungen, oder in geschmolzenem Zustand bei einer Temperatur von 150

η λ oca

jr.υ oOt

bis 220^cC, vorzugsweise bei 180 bis 200⁰C₁ durchgeführt.

In der klinischen Praxis werden die Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung normalerweise oral, rektal oder durch Injektion in der Form pharmazeutischer Präparate verabreicht, die den aktiven Bestandteil entweder als freie Base oder als pharmazeutisch verträgliches, nicht giftiges Säureadditlonssalz, wie beispielsweise als Hydrochlorid, Lactat, Acetat oder

ίο Sulfamat, in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial enthalten.

Das Trägermaterial kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmaterial oder eine einnehmbare Kapsel sein. Diese pharmazeutischen Präparate sind ein weiterer Bestandteil der vorliegenden Erfindung. Gewöhnlich macht die aktive Substanz 0,1 bis 95 Gewichts-% des Präparates aus, und beträgt spezieller 0,5 bis 20 Gewichts-% bei Präparaten für Injektionen und 2 bis 50 Gewichts-% bei Präparaten für orale Verabreichungen.

Die folgenden Beispiele diener der weiteren Erläuterung der Erfindung.

B e i s ρ i e I 1

l-IsopropyIamino-3-(p-methoxyäthoxyphenoxy}-propanol-(2)

l,2-Epoxy-3-(p-methoxyäthoxyphenoxy)-propan (6 g) wurde in Isopropylalkohol (25 ml) aufgelöst und mit Isopropylamin (6 ml) vermischt. Das Gemisch wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt, wonach es eingedampft wurde. Die so erhaltene kristallisierte Base wurde mit etwas Petroläther gerührt und filtriert Die

3t Base wurde in Äther aufgelöst, und eine Lösung von Chlorwasserstoffgas in Äther wurde bis zu einem pH-Wert von 5 zugegeben, bei dem das Hydrochlorid ausfiel. Nach Umkristallisation aus Methyläthylketon erhielt man das Hydrochlorid von l-Isopropylamino-3-(p-methoxyäthoxyphenoxy)-propanoI-(2) (4,8 g) mit einem Schmelzpunkt von 92°C. Äquivalentgewicht: gef. 320, ber. 320.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 1,2-Epoxy-3-(p-methoxyäthoxyphenoxy)-propan wurde in folgender Weise hergestellt: p-Benzyhxy-methoxyäthoxybenzol wurde unter Verwendung von Palladiumkohle als Katalysator hydriert, bis die berechnete Wasserstoffmenge aufgenommen war, wobei man p-Methoxyäthoxyphenol mit einem Schmelzpunkt von 100⁰C erhielt. Das p-Methoxyäthoxyphenol wurde dann mit Epichlorhydrir; umgesetzt und ergab nach der Destillation bei vermindertem Druck l,2-Epoxy-3-(p-methoxyäthoxyphenoxy}-propan mit einem Siedepunkt von 160 bis 175° C bei U3mbar.

Beispiele 2 bis 6

Unter Verwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Methode wurden auch die folgenden Verbindungen in der Form ihrer Hydrochloride hergestellt:

Beispiel 2

Msopropylamino-S^p-äthoxyphenoxyJ-propanol-p), F.=94°C, Äquivalentgewicht: gef. 338, ber. 334.

Beispiel 3

l-Isopropylamino-3-(p-isopropoxyäthoxyphenoxy)-propanol-(2), F. = 90° C, Äquivalentgewicht: gef. 348, ber. 348.

Beispiel 4

1-lsopropylamino-3-(p-melhoxyäthoxyäthoxypherioxy)-propanol-(2), öl, Äquivalentgewicht: gef. 375, ber. 378.

Beispiel 5

1-isopropylamino-3-(p-methoxypropoxyphenoxy)-propanol-(2), F.= 107⁰C, Äquivalentgewicht: gef. 345, ber. 337.

Beispiel 6

l-tert.-ButyIamino-3-(p-methoxypropoxyphenoxy)-propanol-(2), F.= 128°C, Äquivalentgewicht: gef. 350, ber. 348.

Bei der Herstellung der obigen Verbindungen wurden die folgenden p-substituierten Phenylglycidylather als Ausgangsmalerial verwendet. (In den Fällen, wo

Beispiel 8

Dieses Beispiel erläutert die Methode C. Eint Lösung von 20 g p-Isopropoxyäthoxyphenylglycidyläther in 200 ml Äthanol, das mit Ammoniak gesättigt war, wurde iri einem Autoklaven auf siedendem Wasserbad 4 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde danach eingedampft, und der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst, worauf in die Lösung gasförmiger Chlorwasserstoff

ίο eingeleitet wurde. Das Hydrochlorid des Amins, das dann kristallisierte, wurde durch Filtration entfernt, und 5 g wurden in 50 ml Methanol und 10 ml Aceton gelöst. Die Lösung wurde auf 0⁰C gekühlt, und 5 g Natriumborhydrid wurden portionsweise während einer Stunde zugegeben. Außerdem wurden 2,5 ml Aceton und 0.8 g Natriumborhydrid zugesetzt, und die Lösung wurde eine Stunde auf Raumtemperatur gehalten, worauf 150 ml Wasser zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde

nicht destilliert, sondern direkt verwendet.)

p-Äthoxyäthoxyphenylglycidyläther,
K.p_J)io7n,b_ar=133bis 148° C:

p-isopropoxyäthoxyphenylglycidyläther,
K.p.„.4_7mbar=142bis 152°C;

p-Methoxyäthoxyäthoxyphenylglycidyläther, das
Rohprodukt wurde direkt verwendet;

p-Methoxypropoxyphenylglycidyläther, das Rohprodukt wurde direkt verwendet.

Diese Phenylglycidylather wurden wie in Beispiel 1 aus den folgenden bisher unbekannten Phenolen hergestellt, die wie in Beispiel 1 aus den entsprechenden Benzyloxybenzolen gewonnen wurden:

p-Äthoxyäthoxyphenol, Kp^47mbar= 130 bis 138°C; p-lsopropoxyäthoxyphenol. das Rohprodukt wurde

direkt verwendet:
p- Methoxyäthoxyäthoxyphenol. Kp.o.8 mbar = 150

bis 155⁰C:
p-Methoxypropoxyphenol. Kp.oo2mbar=140 bis 150⁰C.

Beispiel 7

Dieses Beispiel erläutert die Methode B. 5 g p-Methoxyäthoxyphenol, 100 ml Epichlorhydrin und 0,5 ml Piperidin wurden auf einem siedenden Wasserbad 10 Stunden erhitzt Das Gemisch wurde danach bei vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und anschließend mit Salzsäure extrahiert Die Chloroformphase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft Der Rückstand bestand aus 3-(p-Methoxyäthyphenoxy)-l-chIorpropanoI-(2). Der Rückstand wurde in 20 ml Isopropylalkohol gelöst, wozu 10 ml Isopropylamin gegeben wurden, und das Gemisch wurde in einem Autoklaven auf einem Wasserbad mit siedendem Wasser 10 Stunden erhitzt Danach wurde das Gemisch eingedampft und der Rückstand wurde mit einem Gemisch von 2 η NaOH und Äther geschüttelL Die Ätherphase wurde getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft Der dabei erhaltene Rückstand kristallisierte aus Petroläther, und auf diese Weise erhielt man l-Isopropylammo-3-(p-methoxyäthoxyphenoxy)-propanoI-(2) mit einem Schmelzpunkt YGn 62° C m For

Hase. Diese wurde

näß Beispiel 1 in das Hydrochlorid überführt Der Schmelzpunkt des Hydrochlorids betrug 92°C

bonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Auflösen der Base in Athylacetat und Einleiten von gasförmigem HCI in das Hydrochlorid überführt. Auf diese Weise erhielt man das Hydrochlorid von 1-Isopropy!amino-3-(p-isopropoxyäthoxyphenoxy)-propanol-(2). F. = 90° C.

Beispiel 9

Dieses BcNpiel erläutert die Methode D. Eine Lösung von 10 g p-Methoxyäthoxyphenylglycidyläther in

100 ml Äthanol wurde mit Ammoniak gesättigt, worauf das Gemisch auf einem Wasserbad, o»s siedendes Wasser enthielt, vier Stunden erhitzt wurde. Danach wurde das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand in Äthylacetat aufgelöst. Gasförmiges HCI wurde eingeleitet, wobei das Aminhydrochlorid kristallisierte. Die Kristalle wurden durch Filtration entfernt und in 70 ml Äthanol aufgelöst, wozu 10 ml Isopropylbromid und 12 g Kaliumcarbonat zugegeben wurden. Das Gemisch wurde in einem Autoklaven auf 120° C 10 Stunden erhitzt, worauf das Äthanol durch Verdampfen entfernt wurde. Zu diesem Rückstand wurden 100 ml 2 η HCl und 100 ml Äther zugesetzt. Die Wasserphase wurae aDgetrennt, mit ί η NaOH aikaiisch gemacht una mit Äthylacetat extrahiert Die Äthylacetatphase wurde mit Kaliumcarbonat getrocknet, worauf gasförmiges HCI eingeleitet wurde. Dies bewirkte die Kristallisation des Hydrochlorids, das durch Filtrat 1On abgetrennt und sodann aus Methylethylketon umkristallisiert wurde. Das dabei erhaltene Hydrochlorid von 1-IsopropyI-amino-3-(p-methoxyäthoxyphenoxy)-propanoI-(2) besaß einen Schmelzpunkt von 91⁰C.

Beispiel 10

Dieses Beispiel erläutert die Methode I. Eine Lösung von 8 g 3-(p-Methoxyäthoxyphenoxy)-l-chlorpropanoI-(2) (beispielsweise gemäß Methode B hergestellt) in 15 ml Dihydropyran wurde mit einer Prise p-ToluoI-sulfonsäure vermischt Dies bewirkte ein Ansteigen der Temperatur auf 50° C, und nachdem das Gemisch 30 Minuten auf dieser Temperatur gehalten wurde, wurde es in 100 ml Äthanol gelöst worauf 10 ml Isopropylamin zugegeben wurden. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Autoklaven 10 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt und danach eingedampft Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst, wozu Oxalsäure zugegeben wurd** und anschließend mit Äther verdünnt Dabei kristallisiertes Oxalat wurde abgetrennt und erneut aus Äthanol/Äther umkristallisiert Zu dem Oxalat wurden

50 ml 2 ή HCI zugesetzt, und das Gemisch wurde auf einem Wasserbad 15 Minuten erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch durch Zugabe von NaOH alkalisch gemacht und die Base mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde getrocknet und eingedampft, der Rückstand in Äthylacetat gelöst und gasförmiges HGI eingeleitet. Der dabei erhaltene Niederschlag v».:fde aus Methyläthylketon umkfiställisieft, wobei fnaa das Hydrochlorid von l-lsopropyiamino-3-(pmethoxyäthoxyphenoxy)-propanoI-(2) mit einem Schmelzpunkt von 90⁰C erhielt.

Beispiel 11

Das Beispiel erläutert die Methode F. 5,5 g 3-Isopropyl-5-(p-niellioxyälhoxyphenoxymethyl)-oxazolidinon-(2) wurden in 60 ml Äthanol aufgelöst, wozu eine Lösung von 9 g KOH in 50 ml H2O zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Gemisch eingedampft, der Rückstand in 2 η HCl gelöst und mit Äther extrahiert. Die Wasserphase wurde mit NaOH alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen mit Kaliumcarbonat wurde gasförmiges HCI eingeleitet, damit das Hydrochlorid von 1-lsopropylamino-3-(p-methoxyäthoxyphenoxy)-propanol-(2) kristallisierte. Das Hydrochlorid besaß nach dem Umkristallisieren aus Methyläthylketon einen Schmelzpunkt von 90⁰C.

Beispiel 12

Das Beispiel erläutert die Methoden A und G. 4,5 g -o-Methoxyäthoxyphenylglycidyläther wurden in 50 ml Tetralin aufgelöst, wozu 5,7 g Ν,Ν'-Diisopropylharnstoff und 20 g Lithiumhydroxid zugesetzt wurden, worauf das Gemisch zwei Stunden auf 200⁰C erhitzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde nach dem Kühlen mit 50ml Äther verdünnt und mit 100ml 2 η HCl geschüttelt. Die Wasserphase wurde mit Äther extrahiert, darauf durch Zugabe von NaOH alkalisch gemacht und schließlich mit Äther geschüttelt. Die Ätherphase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst und hieraus das Hydrochlorid durch Zugabe einer Lö-

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;»uttg ,υ« gauivsiiiiiguui i 1^1 in /-luici au35Ciauu »idii erhielt das Hydrochlorid von 1 -Isopropylamino-3-(pmethoxyäthoxyphenoxy)-propanol-(2) mit einem Schmelzpunkt von 89° C nach Umkristallisation aus Methyläthylketon.

Beispiel 13

Das Beispiel erläutert die Methoden H und I. 0,46 g Na wurden in 50 ml Alkohol gelöst und hierzu 3,36 g p-Methoxyäthoxyphenol und 4,8 g 3-(N-Benzyl-N-isopropylamino)-l-chlorpropanol-(2) zugesetzt. Das Gemisch wurde in einem Autoklaven auf einem Dampfbad über Nacht erhitzt und darauf filtriert und zur Trockne eingedampft Zu dem Rückstand wurden 100 ml 2 η HCl zugesetzt, und das Gemisch wurde mit Äther extrahiert, worauf die Wasserphase durch Zugabe von NaOH alkalisch gemacht und anschließend mit Äther geschüttelt wurde. Die Ätherphase wurde getrocknet und eingedampft, der erhaltene Rückstand in 200 ml Alkohol gelöst und mit konzentrierter HCl neutralisiert Zu dieser Lösung wurden 0,5 g Palladiumkohlekatalysator zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde bei Atmosphärendruck hydriert, bis die berechnete Menge Wasserstoff verbraucht war. Das Reaktionsgemisch wurde nach dem Filtrieren zur Trockene eingedampft, der Rückstand aus Methyläthylketon um-

kristallisiert und ergab das Hydroehlorid von l-!sopropylamino-3-(p-methoxyäthoxyphefioxy)-propanol-(2). Schmelzpunkt 92⁰C.

Beispiel 14

Das Beispiel erläutert Methode J. 16,8 g p-Methoxyäthoxyphenol wurden in einer Lösung von 4,6 g Na in 100 fill Äthanol gelöst. Zu der Lösung wurden 12,5 g 2*Hydroxy-3-chlorpropionsäure zugesetzt, und das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde das Gemisch eingedampft, zu dem Rückstand wurden 100 ml 2 η HCl zugesetzt und das resultierende Gemisch mit Benzol extrahiert. Die Benzolphase wurde mit Natriumbicarbonatlösung geschüttelt, welche durch Zugabe von HCI angesäuert und anschließend mit Benzol extrahiert wurde. Nach Eindampfen erhielt man

2-Hydroxy-3-(p-methoxyäthoxyphenoxy)-propionsäure, die durch Auflösen der Säure in Tetrahydrofuran, Zugabe von Isopropylamin und Dicyclohexylcarbodiimid und Erhitzen des Reaktionsgemisches während fünf Stunden auf 40⁰C in das N-Isopropylamid umgewandelt wurde. Zu der Lösung wurden nach dem Filtrieren 5 g Lithiumaluminiumhydrid zugesetzt, und das Gemisch wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Nach herkömmlichen Methoden erhielt man nun 1-Iso-

propylamino-3-(p-methoxyäthoxyphenoxy)-propanol-(2), das nach dem Umkristallisieren aus Diisopropyläther ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 62° C ergab.

Beispiel 15

Das Beispiel erläutert die Methode K. Zu 5 g N-Isopropyl-N-[3-(p-methoxyäthoxyphenoxy)-2-hydroxypropyl]-carbaminsäure-äthylester wurden 25 ml 2 η

HCl zugesetzt und das Gemisch wurde auf einem Wasserbad zwei Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde nach dem Kühlen mit Äther extrahiert und die Wasserphase wurde durch Zugabe von NaOH alkalisch gemacht, worauf mit Äther extrahiert wurde. Nach dem Trocknen und Verdampfen und Umkristallisieren aus Prtroläther erhielt man l-Isopropylamino-3-(p-methoxyätho-->yphenoxy)-propanol-(2). F. = 62° C.

Beispiel 16

Dieses Beispiel erläutert Methode L. 16,8 p-Methoxyäthoxyphenol wurden in 100 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst, worauf 16 g Brom tropfenweise unter gleichzeitigem Kühlen des Reaktionsgemisches zugesetzt wurden. Sobald das Brom mit dem Gemisch reagiert hatte, wurde dieses mit Wasser geschüttelt getrocknet und eingedampft worauf man einen aus Bromp-methoxyäthoxyphenol bestehenden Rückstand erhielt Diese Substanz wurde mit Chlorhydrin unter Bildung des entsprechenden Chlorhydrins und anschließend mit Isopropylamin gemäß Beispiel 7, das die Methode B erläutert umgesetzt wobei man 1-IsopropyI-

amino-3-(brom-p-methoxyäthoxyphenoxy)-propanol-(2) erhielt Diese Substanz wurde in das Hydrochlorid umgewandelt dieses in 200 ml Äthanol aufgelöst und danach in Gegenwart von Palladiumkohlekatalysator bei Atmosphärendruck hydriert Wenn die berechnete Menge Wasserstoff verbraucht war, wurde das Reaktionsgemisch filtriert und eingedampft Der Rückstand wurde in H₂O gelöst durch Zugabe von NaOH alkalisch gemacht und sodann mit Äther extrahiert Nach dem Trocknen. Eindampfen und Umkristallisieren aus Petroläther erhielt man l-Isopropylammo-3-(p-methoxyäthoxyphenoxy)-propanoI-(2).

Beispiel 17

Trennung von l-Isopropylamino-3^(p-methoxyäthoxyphenoxy)-propanol-(2) in die Enantiomeren

2,83 g der freien Base S-Isopropylamino^p^rnethoxyäthoxyphefiox₍y)-pfopanol-(2) und 1,73 g N^Acetyl-L-Ieucin wurden in 30 ml Äthylacetat gelöst. Die dabei kristallisierend^ Fraktion besaß nach drei Ufnkfistallisationen aus Äihylacetat ein [a]& = -62,5° (c=>\, H₂O). F.= 125°C. Dieses Salz wurde nach Alkalizusatz durch Extraktion mit Äther Und Behandlung mit gas' förmigem HCl in das Hydrochlorid umgewandelt. F.= 11O⁰C, [α]ώ = -32° (c= 1, H₂O). Auf gleiche Weise erhielt man die optische Antipode mit N-AcetylD-leucin. [«]«, = +62,5° (c= 1. H,O). F.= 125°C.

Konditionierungsbeispiele: Beispiel 18

Ein Sirup, der 2% (Gewicht je Volumen) der aktiven Substanz enthielt, wurde aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

1 -Isopropylamino-3-(p-methoxyäth- 2,0 g

oxyphenoxy)-propanoI-(2) · HCl

Saccharin 0,6 g

Zucker 30,0 g

Glyzerin 5,0 g

Geschmacksverbesserndes Mittel 0,1 g

Äthanol, 96%ig 10,0 ml

Destilliertes Wasser, auf 100,0 ml

25

30

Der Zucker, Saccharin und der Wirkstoff wurden in 60 g heißem Wasser aufgelöst. Nach dem Kühlen wurde das Glycerin zugesetzt, und sodann wurde eine Lösung des geschmacksverbessernden Mittels in Äthanol zugegeben. Das Gemisch wurde dann auf ein Volumen von 100 ml mit Wasser aufgefüllt. Die oben genannte »ktive Substanz kann durch andere pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze nach der Erfindung ersetzt werden.

Beispiel 19

40 überzogen. Talkum und Puderzucker wurden nach den ersten 15 Aufbringungen als Bestäubungspulver verwendet. Der Überzug wurde dann mit einem 66%igen Zückersifüp Versehen Und mit einer 10%igeri Car^ naubawachs-Lösung in Tetrachlorkohlenstoff glänzend gemacht.

Beispiel 2t

l-lsopropylamino-3-(p-äthoxyäthoxyphenoxy)-propanoI-(2)-hydrochlorid (1 g), Natriumchlorid (0,8 g) und Ascorbinsäure (0,1 g) wurden in genügend destilliertem Wasser gelöst, um 100 ml Lösung zu erhalten. Diese Lösung, von der jeder ml 10 mg der aktiven Substanz enthielt, wurde verwendet, um Ampullen zu füllen, die durch Erhitzen auf 120⁰C während 20 Minuten sterilisiert wurden.

Pharmakologische Versuche

Die gemäß den Beispielen 1 bis 6 hergestellten Verbindungen wurden hinsichtlich ihrer Aktivität auf die Herzgeschwindigkeit und Blockierung der chronotropen und peripheren Gefäßerweiterung als Reaktion auf Isoprenalin bei der Katze ausgewertet. Es wurde die Blockierung von durch Isoprenalin hervorgerufene Erschlaffung von isolierten Meerschweinchenluftröhren bestimmt. Außerdem wurde die akute LD50 bei der Maus bestimmt. Als Vergleichssubstanz wurde Alpreriolol verwendet.

Katzen mit einem Gewicht zwischen 1,8 und 2,8 kg wurden mit 30 mg/kg Pentobarbitalnatrium intraperitoneal anästhesiert. Die Katzen waren etwa 18 Stunden vor dem Experiment mit 5 mg/kg Reserpin i. m. vorbehandelt worden.

Vor Beginn des Experiments wurde eine zweiseitige Vagotomie vorgenommen.

Die Herzgeschwindigkeit wurde mit einem Offner-Kardiotachometer aufgezeichnet das durch das EKG ausgelöst wurde. Mittlerer intraarterieller Blutdruck wurde bei der Halsschlagader mit einem die Dehnung in Energie umwandelnden Dehnungsmesser aufgezeichnet. Eine Oberschenkelarterie wurde in der Leistengegend geöffnet und das Bein wurde mit Bluv versorgt,

p pj^pj y |yyp

panol-(2)-hydrochlorid (52 g) wurde mit Lactose (175,8 g), Kartoffelstärke (169,7 g) und kolloidaler Kieseisäure (32 g) vermischt. Das Gemisch wurde mit einer 10%igen Gelatinelösung angefeuchtet und durch ein 12-Maschensieb granuliert Nach dem Trocknen wurden Kartoffelstärke (160 g), Talkum (50 g) und Magnejiumstearat (2,5 g) zugemischt, und das resultierende Gemisch wurde zu Tabletten (10 000 Stück) verpreßt, die 25 mg aktive Substanz enthielten. Die Tabletten wurden mit Bruchlinien versehen, um eine andere Dosierung als 25 mg zu ermöglichen oder ein Vielfaches hiervon zu verabreichen.

Beispiel 20

Ein Granulat wurde aus l-IsopropyIamino-3-(p-methoxyäthoxyphenoxy)-propanoI-(2)-hydrochIorid (250 g), Lactose (1753 g) und einer alkoholischen Lösung von eo Polyvinylpyrrolidon (25 g) hergestellt Nach dem Trocknen wurde das Granulat mit Talkum (25 g), Kartoffelstärke (40 g) und Magnesiumstearat (2,50 g) vermischt und zu 10 000 bikonvexen Tabletten verpreßt Diese Tabletten wurden zunächst mit einer 10%igen alkoho-Hschen Schellack-Lösung und sodann mit einer wäßrigen Lösung, die 45% Saccharose, etwa 5% Gummi arabicum, 4% Gelatine und 0,2% Farbstoff enthielt,

j u -.:

Motorpumpe angeliefert wurde.

Der Beindurchströmungsdruck wurde über einen Dehnungsmesser, der die Dehnung in Energie umwandelte, aufgezeichnet welcher mit einem von der Pumpe entfernten Katheter verbunden war. Die Pfote war von der Zirkulation durch eine feste Abbindung um den Fußknöchel ausgeschlossen. Intravenös injiziertes Isoprenalin erhöhte die Herzgeschwindigkeit und verminderte den Durchströmungsdruck des Oberschenkels. Eine Isoprenalindosis, die 70 bis 80% der maximalen chronotropen Reaktion ergab, wurde bestimmt Diese Dosis (gewöhnlich 0,1 g/kg) wurde dann mit 20minütigen Intervallen wiederholt 10 Minuten vor jeder Isoprenalininjektion wurden die untersuchten Substanzen intravenös während zwei Minuten verabreicht wobei man mit einer Dosis von 0,01 mg/kg begann und jede nachfolgende Dosis um das Vierfache steigerte. Die Wirkungen der Testsubstanzen auf die Herzgeschwindigkeit wurden bestimmt Die eine 50%ige Blockierung der Isoprenalinreaktion liefernden Dosen wurden anhand eines Diagramms bestimmt bei dem der Logarithmus der Dosis gegen den Prozentsatz der Blockie-Γίΐτισ aufgetragen wurds»

Meerschweinchenluftröhren wurden gemäß Timmermann Sc Scheffer (J. Pharm. PharmacoL 1968, 20, Seite

78) hergestellt und in Krebs-Lösung bei 37°C mit isotofiischer Aufzeichnung der Kontraktionen suspendiert. Metaoholin wurde zu dem Bad zugesetzt, um einen submaximalen Tonus in den Muskeln zu erzeugen. Es wurde eine Isoprenalindosis ausgewählt, die 60 bis 70% der maximalen Entspannung ergab. Nach wiederholtem Waschen und Wiedererzeugung des Tonus wurde eine Teslsubstanz zugesetzt. Nach 15 Minuten wurde die

Wirkung der ausgewählten Dosis an Isoprenalin aufgezeichnet. Dieses Verfahren wurde unter Verwendung wachsender Dosen der Testsubstanzen wiederholt, und die Dosis der Testsubstanz, die den Effekt der Isoprenalindosis auf 50% des Anfangseffektes verminderte, wurde als (ED50) bezeichnet.

Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:

Tabelle

Aktivität auf die Herzgeschwindigkeit bei Katzen, ^-blockierende Aktivität auf die Herzgeschwindigkeit Und Widerstand der peripheren Gefäße bei Katzen und auf Tonus der glatten Muskulatur der Meerschweinchep.luftröhre, LD50 nach intraperitonealer Verabreichung an Mäuse

Verbindung

temäß
eispiel Nr.

Mit Reserpin behandelte Katze

Meerschweinchen-Luftröhre

Aktivität in % der	/3-Blockierung	/J-Blockierung
maximalen Iso	der Herz-	des Widerstandes
auf die Herz	gcäCnVrinuigfCciii ED50 mg/kg	Gefäße!¹"
geschwindigkeit		ED50 mg/kg
20	0,1	0,05
30	0,2	16
28	0,15	40
20	0,3	15
18	0,7	>20
25	0,3	2
10	0,6	10

öhre	Maus
^Blockierung	LD50
ED50, μg/ml	ι.ρ._Λ
	mg/ng
0,03	100
4,0	275
4,0	225
3,0	175
10	400
8,0	160
2,0	120

Alprenolol

Alle Mittel besaßen eine mäßige ^-stimulierende Aktivität. Bezüglich der Herz-jS-Rezeptorblockierung waren die Testsubstanzen 1,5 bis 7mal geringer aktiv als Alprenolol. Die ^-blockierende Wirkung auf die peripheren Gefäße war bei den sechs Testsubstanzen 40 bis 800mal geringer als die von Alprenolol. Bei der isolierten Luftröhre waren die Testsubstanzen 40 250-mal geringer aktiv als Alprenolol.

Diese Ergebnisse zeigen, daß die sechs Testsubstanzen eine relativ stärkere Blockierung der Herz-/5-Rezeptoren lieferten als gegenüber den Rezeptoren der glatten Muskulatur. Wegen ihrer Herzselektivität ergeben die Testsubstanzen therapeutische Wirkungen bei Herzkrankheiten ohne Komplikationen infolge der ^-Blockierung der Bronchien und Blutgefäße. Die milde ^-stimulierende Aktivität der Substanzen vermindert das Risiko, Herzstörungen hervorzurufen.

Claims

Patentansprüche:

1. p-Substituierte 1-Phenoxy-3-aIkyIaminopropan-2-oIe der allgemeinen Formel

CH-,—CH- CH-,- NHR¹

OH

(IV)

IO

O —R²

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in der R¹ ein Isopropyl- oder tert.-ButyIrest ist und R² eine

CH₃OCH₂CH₂-, C₂H₅OCH₂CH₂-.

(CHs)₂CHOCH₂CH₂-,

CH₃OCH₂CH₂OCh₂CH₂-

20

CH₃OCH₂CH₂CH₂-Gruppe

bedeutet, und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

2. 1 -[p-(2-Methoxyäthoxy)-phenoxy]-3-isopropylaminopropan-2-ol und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

3. l-[p-(2-Äthoxyäthoxy)-phenoxy]-3-isopropyI-aminopropan-2-ol und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssaize.

4. 1 -[p-(2-Isopropoxyäthoxy)-phenoxy]-3-isopropyIaminopropan-2-oI und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

5. 1 -{p-[2-(2-Methoxyäthoxy)-äthoxy]-phenoxy}-3-isopropyIaminopropan-2-ol und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

6. 1 -[p-(3-Methoxypropoxy)-phenoxy]-3-isopropyIaminopropan-2-o! und dessen pharmazeutisch ίο verträgliche Säureadditionssalze.

7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch I. dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

O —CH₂-X

(V)

O —R²

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R'-NH-C — NH- R¹ O

Umsetzt, in denen R¹ Und R² die angegebene Bedeutung haben und X eine der Gruppen

CH-CH₂oder -CHOH-CH₂-HaI

O
bedeutet, Wobei Hai ein Halogeiiatöm ist, oder

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60

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
O —CH,-X

(V)

O —R²

mit einem Amin der allgemeinen Formel H₂N-R' umsetzt, wobei R¹, R² und X die angegebene Bedeutung haben, oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel

0-CH₂-CH-CH₂-NH₂

O —R²

mit Hilfe von Wasserstoff und Aceton unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel

CH₃

0-CH₂-CH-CH₂-NH-CH

reduktiv alkyliert, wobei in diesen Formeln R² die angegebene Bedeutung hat, oder
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel

0-CH₂-CH-CH₂-NH₂
OH

— R²

durch Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel HaI-R' alkyliert, wobei R¹, R² und Hai die angegebene Bedeutung haben, oder
e) eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH₂-NHR¹

O—R²

in der R¹ und R' die angegebene Bedeutung haben und R³ eine hydrolytisch äbspältbafe Gruppe bedeutet, hydrolysiert, oder

f) eine Verbindung der allgemeinen Formel

0-CH₂-CH-CH₃
J\ O N-R¹

O
\

Ο —R²

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