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DE2020864A1 - Phenoxyhydroxypropylamine und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Phenoxyhydroxypropylamine und Verfahren zu deren Herstellung

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Publication number
DE2020864A1
DE2020864A1 DE19702020864 DE2020864A DE2020864A1 DE 2020864 A1 DE2020864 A1 DE 2020864A1 DE 19702020864 DE19702020864 DE 19702020864 DE 2020864 A DE2020864 A DE 2020864A DE 2020864 A1 DE2020864 A1 DE 2020864A1
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DE
Germany
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compound
general formula
group
och
acid addition
Prior art date
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Application number
DE19702020864
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English (en)
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DE2020864B2 (de
DE2020864C3 (de
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Braendstroem Arne Elof
Carlsson Per Arvid Emil
Ablad Bengt Arne Hjalmar
Carlsson Stig Ake Ingemar
Lamm Bo Robert
Corrodi Hans Rudolf
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hassle AB
Original Assignee
Hassle AB
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Publication date
Application filed by Hassle AB filed Critical Hassle AB
Publication of DE2020864A1 publication Critical patent/DE2020864A1/de
Publication of DE2020864B2 publication Critical patent/DE2020864B2/de
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Publication of DE2020864C3 publication Critical patent/DE2020864C3/de
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
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Description

Priorität vom 21. Mai 1969 aufgr. der eohwedisohon Patentanmeldung* Nr. 7153/1969
IHe vorliegende Erfindung betrifft neue Phenoxyhydroxypropylamine und apeaiell p-Alkoxyalkoxy-subatituierte Phenoxyhydro- ; xy-propylamine sowie Verfahren zu deren Herstellung. Auoh be-i faßt sich die Erfindung mit pharmazeutischen Präparaten, die ' diese. Verbindungen enthalten» und Methoden zur pharmakologischen Verwendung dieser Verbindungen.
Hauptziel der Erfindung ist es» neue p-Alkoxyalkoxy-substitu-
ierte Phenoxyhydroxypropylaminverbiniungen mit wertvollen pharma·
kologisohen Eigensoha ften zu erhalten.
Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, neue Verbin-
009848/1944
düngen BU bekommen, dl· in Dosierungseinheiten iu pharmakologisohen Präparaten rerarbeitet werden können.
Noch «in anderes Ziel der Erfindung ist es, Verbindungen BU bekommen» die bei der Behandlung Ton Herskrankheit·η benütst werden können·
Es wurde gezeigt, dafl fl-blookierende Mittel, wie Propranolol (I), Alprenolol (Xl) und Oxprenolol (ill)
OH 0-CHg-CH-CH2-NHOH(OH.
.0H2-CHbCH
2 II
0-CH0-CH-CH0-NHCH(CH1)„
/ Z 2 III
- 2a -
009848/1944
gute therapeutische Wirkung bei Herz- und Gefäßerkrankungen besitzt n, wie bei Anginapeotoris, Hypertonie, gefäflregulierender Neurasthenie und bestimmten Formen von Arrythmie.
Diese Verbindungen besitmen jedooh den Nachteil, daß aie nioht nur die O-Reaeptoren des Hersena blockieren, vas die therapeutische Wirkung ergibt, sondern daß sie auoh die ß-Rezeptoren der Blutgefäße und der Bronohien blockieren« Dies kann zu unerwünschten Nebenvirkungen bei Patienten führen, die gleiohaeitig offenes oder latentes Asthma haben· Eine Blockierung der ß-Rezeptoren der Bronohien kann in sol» ohen Fällen zu Bronohiospasmen und Asthmaanfällen führen· Aus diesem Grund ist Aethna bei der Behandlung mit übliohen ß-rezeptor-blookierenden Substanzen, vie den Verbindungen I, II und III, die oben gezeigt wurden, eine Gegenindikation·
009848/19U
Die blutgefäOrezeptor-blockierende Wirkung dieser Verbindungen führt dazu, daß das vom Nebennieranmark abgesonderte Adrenalin ein© reine, den Blutdruck erhöhende Wirkung besitzt und nicht eine ausgeglichene blutdruokerhühende-erniedrigende Wirkung hat, die Adrenalin bei unbehandelten Patienten besitzt.
Daher ist es auch ein anderes Ziel der Erfindung, neue Ve*»· bjhdungen mit therapeutischen Wirkungen auf Herzkrankheiten zu bekommen, ohne Komplikationen infolge der ß-Blockierung in den Bronchien und Blutgefäßen zu erhalten.
Diese und andere Vorteil© erreicht man durch neue p-Alkoxyalkoxy-substituierte Phenoxyhydr®xypropylaminderivate der allgemeinen Formel
IV
1 2
worin R der Isopropyl- oder tert-Butylrest 1st und R eine der Gruppen -CH2CH2OCII3, -CH2CIJ2OC2H5, -CH2CHgOCH(CH3J2, -CH2Ch2OCH2CH2OCII3 oder -CHgCHgCHgOCH« bedeutet und durch deren pharmazeutisch verträgliche, nicht giftige Säureadditioneealze.
Da die otten beschriebenen neuen-Verbindungen'ein aaeymet-EoUenetöffatom enthaltenf existieren sie optisch
aktiven Pensen® die 21aeSi an sieh bekannten Methoden unter optisch aktives? Sätsren9· wi® Weinsäure, Katnpfer-
009848/1944
10-sulfonsäure und Dibenzoylwe ins äure u.dgl., in ihre optisohen Antipoden aufgetrennt werden können.
Die p-Alkoacyalkoxy-substituierten Phenoxyhydroxypropylamine der Formel XV können hergestellt werden, indem man
A.) eine Verbindung der allgemeinen Formel
0-CH2-X
O-JT . · .
1 1
mit einer Verbindung der Formel R-NH-C-NH-R
unter Bildung einer Verbindung der Formel XV umsetzt, wobei
12"
in den Formeln R und R die obig· Bedeutung haben und X
die Gruppe -CH - CH2 oder -CHOH-CH2-HaI bedeutet, worin Hai
^O
ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom ist,
B) eine Verbindung der obigen Formel V mit einem Amiη der
Formel HgN-R unt/Bildung einer Verbindung der Formel IV
12
umsetzt, wobei in den Formeln R , R und X die obige Bedeutung haben, -
C) eine Verbindung der Formel
0-CH9-CH-CH9-MH0
OH . .'
reduktiv mit Hilfe von Wasserstoff und Aceton unter Bildung einer Verbindung der Formel
009848/19U
0-CH2-CH-CH2-M-CH J
0-
.R* τ - , ■
2 alkyliert, wobei in den Formeln R die obige Bedeutung
D) eine Verbindung der Formel
I2-NH2
PIT
,-CH-OH
Γ 1 "" '
durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel HaI-R
unter Bildung einer Verbindung der Formel IV alkyliert,
1 2
wobei in diesen Formeln R » R und Hai die obige Bedeutung
haben,
Ε) eine Verbindung der Formel
P-CH2-CH-CH0-NH-R1
OR3
unter Bildung einer Verbindung der Formel IV hydrolysiert,
1 2
wobei in diesen Formeln R und R die obige Bedeutung haben
3
und R eine Gruppe ist, die hydrolytisch abgespalten werden
kann, vorzugsweise ©in© Aoylgruppe oder eine Tetrahydropyra» nylgruppe,
008043/19
44
eine Verbindung der Formel
X * I
mit Hilfe Ton starkem Alkali odor etark·η Säuron unter Bildung einer Vorbindung dor Formel IV hydrolysiert, wobei in
1 2 den Formeln R und R die obige Bedeutung haben,
G) eine Verbindung dor Formel
0-CH0-CH-CII0-K-C-KR4R5 I 2 Γ 2 ι,
OH R1
unter Bildung einer Verbindung der Formel IV hydrolysiert
1 2 oder pyrrolyeiert, wobei in den Formeln R und R die obige
k 5
Bedeutung haben und R und R^ Wasserstoffatome, niedermolekulare Alkylgruppen, Aralkylgruppen oder Arylgruppen bedeuten,
H) eine Verbindung der Formel
unter Bildung einer Verbindung der Formel IV hydrolysiert
12 oder hydrogenolysiort, wobei in den Formeln R und R die obige ^Bedeutung laben und R eine Schutzgruppe wie eine Bensylgruppe, Aoetylgruppe oder Carbobensoxygruppe ist,
00*848/1944 - 7 -
l) ein Phenolat dor Formel
OM
mit einer Verbindung dor Formel X-CH2-NHR unter Bildung oiror Verbindung der Formel IV umsetzt , wobei in den For-
1 2 ·*
mein R , R und X die obige Bedeutung haben und M ein Kation»
v vorzugsweise ein Alkaliatom, bedeutet,
j) «ine Verbindung der Formel
vorzugsweise mit Hilfe eines komplexen Alkalihydride unter
Bildung einer Verbindung der Formel IV reduziert, wobei in
12 den Formeln R und R die obige Bedeutung haben und A die
Gruppe -CH-C- oder -C-CII9- bedeutet, OH 0 ö *
K) eine Verbindung der Formel
unter Bildung einer Verbindung der Formel IV hydrolysiert,
1 2
wobei .in diesen ,Formeln R und R die obige Bedeutung haben
und R' ein© niedermolekulare Alkylgruppe, eine Aralky !gruppe oder Arylgruppej, vorzugsweise "ein Phenylrest, 1st oder
Ii9@4i/1844 ■
eine Verbindung dor Formel
CH2-CH-CH2-IJH-Il1. OH
1 O Ö
hydriert, worin R und R die obige Bedeutung haben und R , R , R und R Wasserstoffatome oder Haiοgenatome, wie Chloratome oder Bromatomο bedeuten, vorausgesetzt, daß wenigstens eine der Gruppen R , R , R und R ein Halogenatom ist, wobei man eine Verbindung der Formel IV erhält· Wenn ein pharmazeutisch verträgliches,· nicht giftiges Säureadditionssalz erforderlich ist, kann man in allen diesen
der
Fällen die so gebildete- Verbindung mit geeigneten Säure umsetzen»
Die obige Reaktion A) wird vorzugsweise in einem hochsiedenden, inerten organischen Lösungsmittel, wie 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin. Decahydronapthaiin, Benzonitril, Paraffin-Öl oder ohloriorten aromatischen Verbindungen, oder in geaobmolzenem Zustand bei einer Temperatur von 1$0 bis 22O°C, vorzugsweise bei 180 bis 200°0, durchgeführt·
In der klinischen Praxis werden die Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung normalerweise oral, rektal oder durch Injektion in der Form pharmazeutischer Präparate verabreicht, die den aktiven Bestandteil entweder als freie Base oder als pharmazeutisch verträgliches, nicht giftiges Säureadditionsealss, wie beispielsweise als Hydroohlorid, Laotat, Acetat,
009848/1944 _ _
SuIfa-mat u. dgl. in Vorbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial enthalten· Demnach sollen
die Bezeichnungen der neuen Verbindungen nach der Erfindung, unabhängig davon, ob sie eine allgemeine oder spezielle Bezeichnung sind, sowohl die freie Aminbase wie auch die Säureadditionssalze der freien Aminbaae umfassen, es sei denn, der Zusammenhang, in dem solche Ausdrücke verwendet werden, wie etwa in den speziellen Beispielen, wäre nicht mit dieser breiten Bedeutung in Übereinstimmung· Das Trägermaterial kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmaterial oder eine einnehmbare Kapsel sein· Diese pharmazeutischen Präparate sind ein weiterer Bestandteil der vorliegenden Erfindung· Gewöhnlich macht die aktive Substanz 0,1 bis 95 Gew.-# des Präparatee aus,und beträgt spezieller 0,5 bis 20 Gew.-% bei Präparaten für Injektion und 2 bis 50 Gew.-# bei Präparaten für orale Verabre ichung«η·
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung·
[—groganol-2
'S f2-£poxy»3-(p*>niethoxyätho3cyphdiioxy)opropan (6 g) wurde in Isopropylalkohol "(25 ml) aufgelöst und" mit Isopropylamin (6 mi) vermischt · Das Gemisch wurda über Naoht unter Rückfluß erhitsst9 wonach es eingedampft ward©» Die so erhaltene Bas©e dia kristallisiert© 9 wurde mit ©twas Petroläther
00i8 4i/1S44
- 10 -BAD ORIGINAL
gerührt und filtriert. Dio Base wurde in Äther aufgelöst', und eine Lösung von Chlorwasserstoffgas in Äther wurde bis zu einem pH-Wort von 5 zugegeben· bei dem das nydroohlorid ausfiel. Nach Umlcristallisation aus Methyläthylketon erhielt man das Hydroohlorid von 1-Isopropylaraino-3-(p-methoxyäthoxyphenoxy)-propanol-2 (4)8 g) mit einem Schmelzpunkt von 92°C. Äquivalentgowichtt gef. 320, ber. 320.
Dna als Ausgangamntorial verwendete 1 ,S-Epoxy-3-(p-mothoxytlthoxypheuoxy)-propaii wurdo in'folgender Weise hergestellt t ρ-Benzyloxy-ntothoxyUtlioxybonzol wurde unter Verwendung von Palladiumkohle als Katalysator hydriert, bis die berechnete Wasserstoffmenge aufgenommen war, wobei man p-Methoxyäthoxyphouol mit einem Schmelzpunkt von 10O0C erhielt. Das p-Methoxyäthoxyphonol wurdo dann mit Epiohlorhydrin umgesetzt und ergab naoli der Destillation boi vermindertem Druok 1,2-Epoxy-3-(p-methoxyÄthoxyphenoxy)-propan mit einem Siedepunkt von 160 bis 175°C bei 1 mm Ilg.
Unter Verwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Method« wurden auoh die folgenden Verbindungen in der Form ihrer Hydrochloride hergestellt t
1-Xsopropylamino>*3-(p-äthoxyäthoxyphenoxy)-propanol-2l F. » 9U0C, Äquivalontgovichtt gef. 338, ber. 334·
009848/1944
BAD ORIGINAL
BeisgielCT3 F, e 900C9 Äquivalentgewicht J gefe 343, fo©r# 3^80 f
Beispiel 4
«β ααΐ tm ma tbfl tau en« wo «1 ma
2» ÖIu Äquivalentgewichts gef. 375u ber9 378«
Beispiel
mm eiKä (0a «■ So em ms mä (S
F. = 1070C8 Äquivalentge%«-icht g ß©f0 345, 1aere 337»
Beispiel 6
m®ms>w@mo\m vw wamst mt<E!> F# β 12S0S0 Äqt&ivalontgewiehts g©iO 350» fees·®
3oi der Herstellung der obigen Verbindungen wurden die folgend©« pas?a»ewl3stltuto rton Phenylglyoidyläther als Ate gangsmaterial vortf©ndet© (in den Fällens wo kein Si©depurfct ange« geben ist, wKS'd© das Rohprodukt nicht destilliert, sondona -
direkt verwendet») p-ÄthoxyäthoxyphonylglycidylUthor, Kp. 0 og π
l48°Cs
p-Isopropoxyäthoxyplienylglycidyläther, Kp#r, OK ,, »1
bis 152°C5
p—MethoxyäthoxyätlioxyphonylglycidylUther» das Rohprodukt wurde direkt
BAD ORIGINAL
2020854
p-Mothoxypropoxyphonylglyoidyläther· das Rohprodukt wurde' direkt verwendet.
Diese Phenylglycidyläthor wurden wie in Beispiel 1 aus den folgenden bisher unbekannten Phenolen hergestellt, die wie in Beispiel 1 aus dem entsprechenden Benzyloxybenzolen gewonnen wurden:
p-Äthoxyäthoxyphonol, Kp.ö „,, j_ »130 bis 138°C;
P-Isopropoxyäthoxyphenol, das Rohprodukt.wurde direkt verwendet 5
ρ-Methoxyäthoxyäthoxypheno1, Kp.Q g * ' s I50 bis 155°C; p-MQthoxypropoxyphenol, KpeQ 015 mm Hg β 1^0 bis 0
Dieses Beispiel erläutert die Methode B. 5g p-Methoxyäthoxyphonol, 100 ml Epichlorhydrin und 0,5 ml Piperidin wurden
auf einem siedenden Wasserbad 10 Stunden erhitzt« Das Gemisch wurde danach bei vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und anschließend
mit Salzsäure extrahiert« Die Chloroformphase wurde mit Wasser gewasohen, getrocknet und bei vermindertem Druok eingedampft. Der Rückstand bestand aus 3-(p-Methoxyäthyphenoxy)-i-chlorpropanol-2. Der Rückstand wurde in 20 ml Isopropylalkohol gelöst, wozu 10 ml Isopropylamin gegeben wurden, und das Gemisch wurde in einem Autoklaven auf einem Wasserbad
mit siedendem Wasser 10 Stunden erhitzt· Danach wurde das Gemisch eingedampft, und der Rückstand wurde mit einem Ge-
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BAD ORIGINAL
misoh von 2n NaOII und Äther goschüttelt. Dio Ätherphaso wurde getrocknet und "box verr.indortem Druck eingedampft. Dor dabei erhalten© Rückstand kristallisierte aus Petroläthor, und auf diose Woiso erhielt man 1-Isopropylamino-3-(p-metliOxyUthoxyphonoxy)-propanol-2 mit einem Schmelzpunkt von 62°C in dor Form dor Base. Diese wurde gemäß Beispiel 1 in das Hydroohlorid üborführt. Der Sohmelzpunkt des Hydrochlorids betrug 92°G.
Beispiel 8
Dieses Beispiel erläutert dio Methode C. Eine Lösung von 20 g p-Isopropoxyäthoxyphonylglycidyläther in 200 ml Äthanol, das mit Ammoniak gesättigt war8 wurde in einem Autoklaven auf einem Wasserbad, mit siedendem Wasser 4 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde danach eingedampft, und. der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst, worauf in die Lösung gasförmiger Chlorwasserstoff eingeleitet wurde. Das Hydroohlorid des Amins, das dann kristallisierte, wurde durch Filtration entfernt, und. 5 8 wurden in 50 ml Methanol und 10 ml Aceton gelöst. Die Lösung wurde auf 0 C gekühlt, und 5 S Natriumborhydrid wurden portionsweise während einer Stunde zugegeben. - Außerdem wurden 2,5 Aceton und O1S Natriumborhydrid zugesetzt, und die Lösung wurde eine Stunde auf Raumtemperatur gehalten, worauf 150 ml Wasser zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde mit Äther extrahiert, worauf die Ätherphase übor Kaliumcarbonat getrocknet und eingodampft wurde. Der Rückstand wurde dar oh Auflösen der BasQ in Äthylaοetat und Einleitung von gasförmigem HCl in die
009848/1944
BAD
Lösung in das -Hydrochloric! überrührt. Auf diese Weise erhielt man das liydrochlorid von 1-Isopropylamino-3-(p-lsopropoxyäthoxyphenoxy)-propitnol-2. F. m 90 C«
Be.i spiel 9
Dieses Deispiol erlliutort die Methode D· Eine Lösung von 10 g p-MothoxyäthoxypIionylßlycidyläther in 100 ml Äthanol wurdo mit Ammoniak gesättigt, vorauf des Gemisch auf einem Wassorbad, das siedendes Wasser enthielt, vier Stunder, erhitzt wurdo. Danach \nirdo das Reaktionsgemisch β ingeda:.ipft, und der Rückstand wurdo in Äthylacetat aufgelöst. Gasförmiges HCl wurde eingeleitet, wobei das Aminhydrochlorid kristallisierte. Die Kristalle wurden durch Filtration entfornt und/70 ml Äthanol auT gelöst, wozu 10 ml Isopropylbromid und 12 g Kaliumcarbonat zugegeben wurden· Das Gemisch wurde in eine: ι Autoklaven auf 120 C 10 Stunden erhitzt, worauf das Äthanol durch Verdampfen entfernt wurde. Zu diesom
10Q^
Rückstand wurden 100 ml 2nIlCl und/ml Äther zugesetzt. Die Wasserphase wurde abgotronnt und mit 2n NaOH alkalisch ßomnclit, worauf sie mi.. Äthylacetat extrahiert wurde. Die Äthylacetatphase wurde mit iiilfe von Kaliumcarbonat getrocknet, worauf gasförmiges HCl oinr.eleitet wurde. Dies bewirkte, die Kristallisation dos Hydrochloride, das du.cli Filtration abgetrennt und sodann aus Methylethylketon umkristallisiort ifurde . Das dabei önialicne liydi'oChlorid von 1 -IsOPiO1JyIami 110-3-(p—mothoxyfit'hoxyiijiOnoxy)-propanol—2 besaß einen Schmelzpunkt von ?! C,
008848/19U
Dieses Beispiel erläutert die Methode I, Eine ,Lösung von 8 g 3-(p-Methoxyäthoxyphonoxy)-1-chlorpropanol-2 (beispielsweise gemäß Methode D hergestellt) in 15 ml Dihydropyran wurde mit einer Prise p-Toluolsulfonsäure vermischt · Dies bewirkte ein Ansteigen der Temperatur auf 50 0, und. nachdem das Gemisch 30 Minuten auf dieser Tempex'atur gehalten wurde, wurde es in 100 ml Äthanol gelöst, worauf 10 ml Isopropylamin zugegeben wurden· Das Reaktionsgemisch wurde in einem " Autoklaven 10 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt und danach eingedampft. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst, wo-
zu Oxalsäure zugegobon wurde, und anschließend mit Äther verdünnt« Dabei kristallisiertes Oxalat wurdo abgetrennt und erneut aus Äthanol/Äther umkristallisiert· Zu dem Oxalat wurden 50 ml 2nIICl zugesetzt, und das Gemisch-wurde auf einom Wasserbad 15 Minuton erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch durch Zugabe von NaOH alkalisch gemacht, und die Base wurde mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde ge-. trocknet und eingedampft, worauf der Rückstand in Äthylacotat gelöst wurde, wonach gasförmiges HCl eingeleitet wurde. Der dabei erhaltene Niederschlag wurde aus Methyläthylkoton umkristallisiert, wobei man das Hydrochlorid von 1-Isopropylamino-3-(p-mothoxyäthoxyphenoxy)-propanol-2 mit einem Schmelz punkt von 90°C eihielt.
Boispiol JM
Das Beispiel erläutert dxo Method© F. 5j5 g 3-Isopropyl-5~ (p-inet!ioxyät;hoxyrt•^v.oxvin^i.h·'·! )-oxnzol i dinon-2 wurden in 60 ml aufgelöst, wozu oinn Lösung von 9 fi KOII in 50 ml li„0
0098U/19U 2
BAD GR
zugesetzt wui-de, Dns Genii sch wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Gemisch eingedampft und der Rückstand in 2n UCl gelöst und mit Äther extrahiert. Dio Wasserphase wurde mit NaOII alkalisch gemacht und. mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen mit Hilfe von Kaliumcarbonat wurde gasförmiges HCl eingeleitet, damit das Hydrochlorid von 1-Isopropylanrino-3-(p-methoxyäthoxyphenoxy )-propanol-2 kristallisierte Das Hydrociilorid besaß naoh dom Umkristallisieren aus Methyläthylketon einen Schmolzpunkt von 90°C.
Beispiel 12
Das Beispiel erläutert die Methoden A und. G. Ί(5 g p-Methoxyäthoxyphenylglycidyläther wurden in 50 ml Tetralin aufgelöst, wozu' 5»7 g Ν,Ν'-Diisopropylharnstoff und 20 g Lithiumhydroxid, zugesetzt wurden, worauf das Gemisch zwei Stunden auf 2000C erhitzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde nach dem Kühlen mit 50 ml Äther verdünnt und mit -100 ml 2nIICl geschüttelt. Die Wasserphase wurde mit Äther extrahiert und darauf durch Zugabe von NaOII alkalisch gemacht und schließlich mit Äther geschüttelt. Die Ätherphase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst, und da das Hydrochlorid durch Zugabe einer Lösung von gasförmigem HCl in Äther ausgefällt. Man erhielt das Hydrochlorid von 1-Isopropylamino-3-(p-methoxyäthoxyphenoxy)-propaiiol-2 mit einem Schmelzpunkt von 89 C nach ^!kristallisation aus flethyläthylketon.
009848/1944 BAD 0RiG1NAL - 17-
Das Boispiol erläutert dio Mothcd on II und I. 0,46 β Na •wurden in 50 nil Alkohol gelöst, und zu der Lösung wurdon 3»36 β p-Methoxyüthoxyphonol und 4,8 g 3-(N-Benzyl-N-isopropylarnino )—1 —chlo ipropanol-2 zugesetzt. Das Gemisch wurdo in einem Autoklaven auf oinom Dampfbad über Nacht erhitzt und darauf filtriert und zur Trocken» eingedampft. Zu dom Rückstand wurden 100 ml 2nIiCl zugesetzt, und das Gomisch wurde mit Äther extrahiert, vorauf die Wasserphase durch Zugabe von NaOH alkalisch cc»iach* und anschließend mit Äther geschüttelt wurde. DLo Äthorphase wurde gorrocknot und eingedampft, und der erhaltene Rückstand wurde in 200 ml Alkohol gelöst und mit konzentrierter HCl neutralisiert. Zu dieser Lösung wurdon 0,5 g Palladiumkohlekatalysator zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde bei Atmosphärendruck hydriert, bis die berechnete Menge Wasserstoff verbraucht war. Das Reaktionsgemisch wurde nach dem Filtrieren zur Trookene eingedampft, und der Rückstand wurde sodann aus ) Methyläthylketon umkristallisiert und ergab das Hydrochlorid von 1 -Isopropylamino-3-(p-niothoxyäthoxyphenoxy )-propanol-2. Schmelzpnkt 920C.
Das Beispiel erläutert Mothod e J. 16,8 g p-Methoxyätboxyphonol wurdon in oinor Lösung von 4,6 g Na in 100 ml Äthanol gelöst. Zu der Lösung wurdon 12,5 g 2-IIydroxy-3-Chlorpropionsäure zugesoczt, und das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danncli wiirdo das Gemisch ei nr.odarnpf t , und
009848/1944 " 1ä '
BAD ORIGINAL
zu dom Rückstand wurden 100 ml 2nIICl zugesetzt, und das rc-
sultierende Gemisch wurdo darauf mit Benzol eadrahiert. Die Donzolphaee wurde mit Natriumbicarbonatlösung geschüttelt, welche darauf durch Zugabo von HCl angesäuert und ansohliossend mit Benzol extrahiert wurde. Nach Eindampfen e rhi ο It man 2-Ifydroxy—3—(p-methoxyäthoxyphenoxy )-propionsäure, dio durch Auflösen der SUuro in Tetrahydrofuran, Zugabe von Isopropylamin und Dioyclohoxyldioarbodiimid und Erhitzen des Reaktionsgemisches wührond fünf Stunden auf JfO0C in N-Isopropylomin umgewandelt wurdo. - Zu der Lösung wurden nach dom Filtrieren 5 6 Lithiuninlutniniumhydrid zugesetzt, und dns Gomisch wurdo über Nncht unter Rückfluß erhitzt· Nach herkömmlichen Methoden, erhielt man nun i-Ieopropylamino-3-(p-niothoxyäthoxyphenoxy)-propanol-2, da· naoh dem Umkristallisieren aus Diisopropyläthor ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 62 C ergab·
Das Beispiel erläutert die Methode K. Zu 5 G N-Isopropyl-N-^3-(p-Bethoxyathoxyphei!Oxy)-2-hydroxypropyT7-carbamins{iureäthylester wurden 25 ml 2nIICl zugesetzt, und das Gemisch wurde auf einem Wasserbad zwoi Stunden erhitzt« Das Gomisch wurde naoh dom Kühlen mit Äthor extrahiert, und die Vassorphaee wurde durch Zugabe von NaOH alkalisch gemacht, worauf mit Athor extrahiert .wurdo· Nach dem Trocknen und Verdampfen und Unkriatallisieron aus PetrolUther erhielt man 1-Isopropylamino-3-(p-methoxyäthoxyphcnoxy)-propanol-2, F. a 62°C.
- 19 -00984 87 1944
I«
Diosee Beispiel erläutert Methode L. 16,8 p-Methoxyöthoxyphenol wurden in 100 ml Totrachlorkohlenstoff gelöst, worauf 16 g Brom tropfenweise unter Gleichzeitigem Kühlen des Reaktionsgemisches zugesetzt wurden· Wenn das Brom mit dem Gemisch reagiorib hatte, wurde dieses mit Wasser geschüttelt, getrocknet und eingedampft, worauf man einen aus Brom-p-mothoxyäthoxyphenol bestehenden Rückstand erhielt« Diese Sub-
| stanz wurde mit Chlorhydrin unter Bildung des entsprechenden Chlorhydrins umgesetzt und anschließend mit Isopropylamin gemäß Beispiel 71 das die Methode B erläutert, umgesetzt, wobei man 1-Isopropylamino-3-(brom-p-methoxyftthoxyphenoxy)-propanol-2 erhielt« Diese Substanz wurde in das Hydrochloric} umgewandelt und in 200 ml Äthanol aufgelöst und. danach in Gegenwax't von Palladiumkohlekatalysator bei Atmosphäreiidruck hydriert· Wenn die berechnete Menge Wasserstoff verbraucht war ι wurde das Reaktionsgemische filtriert und eingedampft« der RUokstand wurde in IUO gelöst und durch Zugabe von NaOH
* alkalisch gemacht und sodann mit Äther extrahiert· Nach dem Trocknen, Eindampfen und Umkristallisieren aus Petroläther erhielt man 1-Isopropylamino-3-(p»methoxyäthoxyphenoxy)-propanol-2«
Beispiel 17
groganol-2
2,83 g der freien Haso von 3-Isopropylami no-3-(p-metlio^yUtlioxyphenoxy)~propanol-2 und 1,73 ß N-Aoetyl-L—leuoin wurden
9848/1944" · -20-
in 30 ml Äthylacetat gelöst. Die so kristallisierende
Fraktion besaß nach drei Unikristallisationen aus Äthylacetat ein /*725 - -62,5° (o » 1, H„0). F. »· 1250C.
~365 *
Dieses Salz wurde mit Hilfe von alkalisch gemaohter Extraktion mit Äther und Behandlung mit gasförmigem HCl
in das Hydroohlorld umgewandelt. F. » 110°C, £&J ·* β
-32 C (c β 1,H2O). Auf gleiche Weise erhielt man die .
optische Antipode aufgruid von N-Acetyl-D-leuoin.
/c£7 25 = +62,5° (o « 1, Hp0). F. * 125°C. 365 ·'■■
Ein Sirup, der 2 % (Gewicht Je Volumen) der aktiven Substanz enthielt, wurde aus folgenden Beatandteilen hergestellt ι
1-Isopropylamino-3-(p-methoxyäthoxyphenaxy)-.
propanol-2 · HCl 2,0 g
Saooharin . . 0,6 g
Zucker 30,0 g
Glyzerin 5|O g
gesohmaoksverbesserndes Mittel 0,1 g
Äthanol, 96 ^ig 10,0 ml
destilliertes Wasser auf 100,0 ml
Der Zucker, Saooharin und das Äthersalz wurden in 60 g
heißem Wasser aufgelöst. Naoh dem Kühlen wurde das Glycerin zugesetzt, und sodann wurde eine Lösung des geschmacksverbessernden Mittole in AtIn nol zugegeben. Das Gemisch wurde dann auf ein Volumen von 100 ml mit Wasser aufgefüllt.
009848/1944
ρ f. η ^"^!NAL - 21 ·-
Die oben gezeigte aktive Substanz kann durch andere phorma zeutieoh verträgliche Säureadditionsealze ersetzt werden»
1 -Ia opropylamlno-3-k-äthoxyäthoxyphenoxy)-propanol-2-hydrochlorid (52 g) wurde mit Lactose (l75#8 g)t'Kartoffel» stärke (169,7 g) und kolloidaler Kieselsäure (32 g) vermischt. Das Geniisch wurde mit einer 10 %igen Gelatinelösung angefeuchtet und durch ein 12-Maschensi.eb granuliert. Nach dem Trocknen wurden Kartoffelstärke (i6O g), Talkum (50 g) und Magneeiumstearat (2,5 g) zugemischt, und das resultierende Getnisoh wurde zu Tabletten (10000) verpreßt, die 25 mg aktiv· Substanz enthielten, was für die Verwendung als Tabletten geeignet ist. Die Tabletten wurden mit Bruohlinien versehen, um eine andere Dosierung als 25 mg au ermöglichen oder ein Vielfaches hiervon zu verabreiche ti. '
Beispiel 20
««■■««••■»•••■•«••»■Β«· - " _
Bin Granulat wurde au? 1-Isopropylamino-3-(p-methoxyäthoxypheiioxy)-propanol-2-hydroohlorid (250 g), Lactose (I75i9 β) und einer alkoholischen Lösung von Polyvinylpyrrolidon (25g) hergestellt. Nach-dem Trocknen wurde das Granulat mit Talkum (25 β) 1 Kartoffelstärke (4θ g) und Magnesluntetearat (2,5Og) vermischt und zu 10000 bikonvexen Tabletten verpreßt· Diese Tabletten wurden zunächst mit einer 10 %igen alkoholischen Schellack-Lösung und sodann mit einer wässrigen Lösung, die ^5 % Saccharose, etwa 5 7*> Gummi arabicum, 4 ήα Gelatine und 0,2 ^o Farbstoff enthielt9 überzogen· Talkum und Puderzucker
- 22 -
009848/1944
202086C
wurden nach den ersten 15 Aufbringungen als Bestäubung*- pulver verwendet· Der tiborssug wurde dann mit einem 66-$igen Zuokersirup versehen und mit einer 10 %igen Carnauba-Wachs-Lösung in Tetrachlorkohlenstoff glänzend gemacht«
1~l8opropylainino-3-(p-üthoxyäthoxyphenoxy)-propanol-2-hydroohlorid (1 g), Notriumohlorid (O,8 g)uid Ascorbinsäure (Ofi g) wurtloii in genügend dest^-lliortem Wasser go-lUst, um VOO ml LUsuiiß zu erlialten· Diese Löeunß, von der joder ml 10mg dor aktiven Subβtans enthielt» wurde verwendet, um AmpulIoη zu füllen, die durch Erhitzen auf 1200C wUhrend 20 Minuten sterilisiert wurden»
Pharmakologisoho_Versucho
Die gemäß den Beispielen 1 bis 6 hergestellten Verbindungen wurden hinsiehtlioh ihrer Aktivität auf die Ilerzgeeohwin·- digkeit und Bioοkiοrung der ohronotropen und peripheren GefäOerwoiterung als Reaktion auf Xsoprenalin bei der Katze ausgewertet. Es wurde die Blockierung von durch Isoprenelin horvorgerufono Erschlaffung von isolieren Meersohwein- olionluftröhren bestimmt· Außerdem wurde die akute LD-n ...
50 iiei
der Maus bestimmt. Als Vergleichssubstans wurde Alprenolol verwendet.
Kateen mit einem Gewicht zwischen 1,8 und 2,8 kg wurden mit 30 mp./kg Pentobarbitalnatrium int rape rit one al anästhesiert · Die Katzen waren etwa 18 Stunden vor dem Experiment mit 5 Reserpin i.m, vorbehandelt worden.
009848/1944 - 23 -
BAD ORIGINAL
Vor Beginn dee Experimentes wurde eine zweiseitige Vago-
ι V '
tomie vorgenommen·
Die Herzgesohwlndlgkelt wurde mit einem Offner-Cardiotaohometer aufgezeichnet, das durch das EKG ausgelöst wurde« Mittlerer intraarterlAler Blutdruck wurde bei der Halsschlagader mit einem die Dehnung in Energie um" wandelnden Dehnungsmesser aufgezeichnet. Eine Obersehenkelarterie wurde in der Leistengegend geöffnet, und das W Bein wurde mit Blut versorgt, das mit einer konstanten Geschwindigkeit duroli eine Sigma-Motorpumpe angeliefert wurde.
Der Beindurehatrömungsdruok wurde über einen Dehnungsmesser» der die Dehnung in Energie umwandelte, aufgezeichnet, welcher, mit einem von der Pumpe entfernten Katheter verbunden war. Die Pfote war von dör Zirkulation duroh eine feste Abbindung um den Fußknöchel ausgeschlossene Xntrat venös injiziertes Isoprenalin erhöhte die Herzgeschwindigkeit und verminderte den IXir oh strömung β druck des Oberschenkels· Eine Ieoprenalindosis, die 70 bis 80 $ der maxima-' leη ohronotropen Reaktion ergab, wurde bestimmt. Diese Dosis,(gewöhnlich 0,1 /g/kg) wurde dann mit 20-minütigen Intervallen wiederholte 10 Minuten vor Joder Isoprenalinvinj#ktion wurden die untersuchten Substanzen intravenös während zwei Minuten verabreicht, wobei man mit einer Dosis von 0,01 mg/kg begann und Jede nachfolgend© Dosis um das Vierfache steigerte. D*® Wirkungen der Testsubstanzen auf die Herzgeaohwisidigkeit wurden bestimmte Di© eine
S848/1944
Blockierung der Xaoprenalinreaktion liefernden Dosen wurden
anhand eines Diagramms bestimmt, bei dem der Logarithmus der Dosis gegen den Prozentsatz der Blockierung aufgetragen wurde.
Meersehweinchenluftröhren wurden gemäß .Timmermann & Soheffer (J.Pharm.Pharmaool. 1968, 20, Seite 78) hergestellt und in Krebs-Lösung bei 37°C mit isotonisoher Aufzeichnung der Kontraktionen suspendiert· Metaoholin wurde zu dem Bad zugesetzt, um einen submaximalen Tonus in den Muskeln zu erzeugen. Es wurde eine Isoprenalindosis ausgewählt, die 60 bis 70 % der maximalen Entspannung'ergab· Nach wiederholtem Waschen und Tonus wurde eine Testsubstanz zugesetzt« Nach 15 Minuten wurde die Wirkung der ausgewählten Dosis an Isoprenalin aufgezeichnet, Dieses Verfahren wurde unter Verwendung wachsender Dosen der Testsubstanzen wiederholt, und die Dosis d«r Testsubstanz, die den Effekt der Isoprenalindosis auf 50 % des Anfangseffektes verminderte, wurde als (ED--) bezeichnet· ,
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengθ- · •teilt ι
Aktivität auf di· Herzgeschwindigkeit bei Katzen, ß-blok«* kerende Aktivität auf die Herzgeschwindigkeit und Widerstand der peripheren Gefäße bei Katzen und auf Tonus der glatten Muskulatur der Meerschweinchenluftröhre, LDk0 nach intra-
peritonealer Verabreichung an Mäuse,
, - 25 -
00984871944
TABELLE
Verbindung gemäß Beispiel Ur »·
mit Reserpin behandelte Katze
Meerschweinchen-Luftröhre
Maus
Aktivität in"^ der maximalen Isoprenalimrirkung auf die Herzgeschvindigkeit
ß-Blockierung der Herzgeschvindigkeit 0 mg/kg
860 Alprenolol
1 		20
30
m 2 28
CO
*■>
*»· 		3 20
4 18
5 25
6 10
ß-Blockierung d. Widerstandes d. peripheren Gef äße , ED 50 mg/kg
ß-Blockierung ED«o·
0,1 o,O5
0,2 16
0,15 4ο
0,3 15
o,7 > 20
0,3 2
0,6 10
0,03
4,0 3,0
8,0 2,0
i.p
100
275 225
175
4οο ι6ο
120
ro ο ro
CD 00 CD
Alle Mittel besaßen eine mUflige ß-stimulierende Aktivität,
Bezüglich der Herz-ß-Rezoptor-Blockierung waren die Test- , aubetnnzen 1,5 bis 7 mal geringer aktiv ale Alprenolol. Die ß-blookierende Virkunf, auf die peripher en Gefäße war bei den aeoha Teataubβtanzen kO bie 800 mal geringer ale die von Alprenolol· Bei der isolierten Luftröhre waren die Teeteubetanzen kO bie 250 mal geringer aktiv «la Alprenolol·
Die Ergebnieae zeigen, daß die sechs Testsubstanzen eine relativ stärkere Blockierung der'Herz-ß-Rezeptoren lieferten gegenüber den Rezeptoren der glatten Muskulatur· Wegen ihrer llerzselektivitHt kann man von den Test substanzen erwarten, daß eie therapeutische Wirkungen bei Herzkrankheiten ergeben, ohne Komplikationen infolge der ß-Blookierung der Bronohien und Blutgefäße zu ergeben. Die milde ß-etiraulierende Aktivität der Subatanzen vermindert da· Risiko, Herafehler hervorzurufen·
- 27 -
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1 2
    worin R der Isopropyl- oder tert-Butylreet iat und H
    , t eine der Gruppen -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OC2H5, -CH2CH2OCH(CII3 )z-, -CH2CII2OCh2CH2OCH3 oder -CH2CII2CH2OCH3 bedeutet, und deren pharmazeutisch verträgliche, nicht giftige Säureadditionssalze·
    2« Verbindung nach Anspruch 1, worin R der Ieopropylrest
    2 .
    und R die Gruppe -CH2CH2OCH» bedeutet, und deren pharmazeutisch verträgliche , nicht giftige Säureadditioneealze·
    3« Verbindung nach Anspruch 1, worin R den Ieopropylrest
    2 und R die Gruppe -CH2CII2OCH2He bedeutet, und deren pharma· zeutisoh verträgliche, nioht giftige Säureadditioneealze·
    km Verbindung nach Anspruch'1, worin R den Ieopropylrest und R die Gruppe -CH2CH2OCH(CH3)2 bedeutet und deren pharmazeutiech verträgliche, nioht giftige Säureadditionssalze·
    i
    5· Verbindung nach Anspruch I, worin R den Ieopropylrest
    2 '
    und R die Gruppe -Ch2CH2OCH2CH2OCH3 bedeutet, und deren
    - 28
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    bad
    pharmazeutisch verträgliche, nicht giftige Säureadditions-· salze.
    6. Verbindung nach Anspruch 1, worin R den Isopropyl-
    2
    rest und R die Gruppe -CHgCHgCHgOCH. bedeutet, und deren pharmazeutisch verträgliche, nicht giftige Säureadditionssalze·'
    7· Verbindung nach Anspruch 1, worin*R den tert-Butylrest und Rg die Gruppe -CHgCH*CHgOCH« bedeutet, und deren pharmazeutisch verträgliche, nicht giftige Säureadditions» salze, '
    8· Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
    IV
    Ο-R2 , ·,
    1 2
    worin R die Isopropyl- oder tert-Butylgruppe und R eine der Gruppen -CHgCH2OCH3, -CIIgCHgOCHgH5, -CHgCHgOCHiCH^g, -CHgCHgOCHgCHgOCH oder -CHgCHgCHgOCH3 bedeutet und von
    deren pharmazeutisch verträglichen, nicht giftigen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man
    Α) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    •v' /
    - 20 009848/1944 '
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    R^NH-C-NH-R1
    1 2
    umsetzt, wobei in diesen Formeln R und R die obige Bedeutung haben und X eine der Gruppen
    -CH - CII2 oder -CHOH-CH2-HaI
    bedeutet, wobei Hai ein Halogenatom, vorzugeweiee ein w Chloratom ist, oder
    B) eine Verbindung der allgemeinen Formel ' 0-CH2-X .
    -R2 '
    mit einem Amin der allgemeinen Formel H„N-R umsetzt, wo·
    1 2
    bei in diesen Formeln R , R und. X die obige Bedeutung
    haben, oder
    C) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    -C
    OH
    Ij
    L2
    reduktiv mit Hilfe von Wasserstoff und Aoeton unter Bi1· dung einer Verbindung der allgemeinen Formel
    009848/1944
    -ch0-ch-ch0-hh-gh Ah ^
    2 alkyliert, wobei in diesen Formeln R die obige Bedeutung
    hat, oder
    υ) eine Verbindung der alicemeinen Formel • . - « ·
    -CH0-CH-CH0-NH-
    OH '·■
    duroli Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel HaI-R1 alkyliert, wobei in diesen Formeln R1, R2 und Hai die obige Bedeutung haben, oder
    ε) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    0-CH2-CH-CH2-KHR1
    12
    worin R und,R die obige Bedeutung haben und R eine hydrolytisch abspaltbare Gruppe, vorzugsweise eine Aoylgruppe oder eiia Tetrahydropyranylgruppe bedeutet, hydrolysiert, oder
    F) eine Verbindung der allgemeinen Formel *· . 0-CH2-CH-CH0
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    mit Hilfe von starkem Alkali oder starker Säuren hydroIy-
    1 2
    eiert, wobei in dieser Formel H und R die gleiche Bedeu-
    tung wie oben besitzen,oder
    eine Verbindung der allgemeinen Formel
    worin R und R die obige Bedeutung hallen und R und R Wasseratoffatome , niedermolekulare' Alkji gruppen, Äralkylgruppen W oder Arylgruppen bedeuten 9 hydrolysiert oder pyrrolysiert
    oder *■
    H) eine Verbindung der aligemeinen Formel
    OH R6
    12 6
    worin R und H die obige Bedeutung haben und R eine Schutz« gruppet wie eine Benzylgrupp®» Aoety!gruppe oder Carbobenzoxygruppe bedeutet, hydrolysiert oder hydrogenolyeiert oder
    i) ein Phenolat der allgemeinen Formel
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel' X-CH2-^NHR um·
    1 2
    setzt j wobei in diesen Formeln'R 9 R und X die obige Be-
    deutung haben und M ein Kation, vorzugsweise ein Alkalimotallkation bedeutet, oder
    j) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    12 worin R und R die obige Bedeutung haben unJ A die Gruppe
    -CH-C oder -C-CH0-,
    I Il Il 2
    oir ο , ο
    bedeutet, vorzugsweise mit Hilfe eines komplexen Alkali· hydride reduziert oder
    K) eine Verbindung der allgemeinen,Formel
    !"-G-O-R
    12
    worin R und R die obige Bedeutung haben und Rf eine niedermolekulare Alkylgruppe, Aralkylgruppe oder Arylgruppe, vorzugsweise eine Phenylgruppe bedeutet, hydrolysiert oder
    L) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    009848/1944
    202086A
    worin R und R die obige Bedeutung haben und R1R, R und R Wasserstoff atome oder Ilalogenatome bedeuten, wobei wenigstens eine der Gruppen R , R^R t und R ein Halogenatom ist, hydriert,
    und ggf. die so gebildete freie Base mit einer geeigneten Säure in ein pharmazeutisch verträgliches, nioht giftiges SäureadditionssaIz überführte
    • ·■■
    k 9· Pharmazeutisches Mittel, vorzugsweise zur Behandlung von Herzgefäßkrankheiten, gekennzeichnet durch einen Gehalt von etwa 0,1 bis etwa 95 Gew,-$> einer Verbindung der allgemeinen Formel
    0-CH9-GH-CH9-IIHR1 OH .
    worin R den Isopropyl- oder tert-Butylrest und R eine der Gruppen -CH2CII2OCII3, -CHgCHgOC 2 Ης» -CH2CH2OCH(CH3)2, -CIi2CH2OCH2CH2OCH3 oder -CH2CH2XiH2OCH3 bedeutet, oder eines pharmazeutisch "verträglichem, nicht giftigen Säureadditionssalzes derselben.
    10« Injizierbares pharmazeutisches Präparat nach Anspx*uoh 9, gekennzeichnet durch einen Gehalt von etwa 2 bis etwa 50 Gev.-f& der aktiven Verbindung.
    009848/1944
    11. Pharmazeutisches Präparat zur parenteral«η Verabreichung naoh Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß es eine wässrige LUsung von etwa 0,5 bis etwa J1O Gewe-$ eines wasserlöslichen Salzes einer der aktiven Verbindungen ist.
    12. Pharmazeutisches Präparat für orale Verabreichung, daduroh gekennzeichnet, daß es eine Kombination eines an sioh bekannten festen pharmazeutisoji verträglichen Verdünnungsmittels mit etwa 2 .bis etwa 50 Gew.-% der aktiven Verbindung ist.
    009848/1944
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