DE20207617U1 - bioreactor - Google Patents
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Description
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bionicor gmbhbionicor gmbh
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Die Erfindung betrifft einen Bioreaktor, mit dessen Hilfe medizinische Substrate, wie beispielsweise Gefäß-, Herz- oder Venenklappensubstrate, mit biologischen Zellen besiedelt werden können, um somit die Gefahr einer Abstoßung dieser Substrate durch den menschlichen Körper zu verhindern.The invention relates to a bioreactor with the aid of which medical substrates, such as vascular, cardiac or venous valve substrates, can be populated with biological cells in order to thus prevent the risk of rejection of these substrates by the human body.
Ein Verfahren zur Besiedlung von Substraten mit biologischen Zellen ist beispielsweise in der deutschen Patentanmeldung DE 199 15 610 beschrieben. Das Verfahren wird mit einem Gefäß, einem so genannten Bioreaktor, in welchem ein darin gehaltenes zu besiedelndes Substrat den zur Besiedlung vorgesehenen Zellen ausgesetzt wird, durchgeführt. Vorzugsweise wird das Substrat immer wieder gedreht, um die für die Besiedlung vorgesehene Zellen immer wieder in Kontakt mit dem Substrat zu bringen. Das medizinische Substrat kann in diesem Bioreaktor zusätzlich mit Nähr- oder Zelllösungen oder anderen Substanzen behandelt werden.A method for colonizing substrates with biological cells is described, for example, in the German patent application DE 199 15 610. The method is carried out using a vessel, a so-called bioreactor, in which a substrate to be colonized is held therein and exposed to the cells intended for colonization. Preferably, the substrate is repeatedly rotated in order to repeatedly bring the cells intended for colonization into contact with the substrate. The medical substrate can also be treated in this bioreactor with nutrient or cell solutions or other substances.
Bei einer solchen Behandlung eines medizinischen Substrats, um dieses Substrat mit biologischen Zellen zu besiedeln, kommt es sehr darauf an, dass das Substrat bei der Handhabung, bei-When treating a medical substrate in this way in order to colonize this substrate with biological cells, it is very important that the substrate is handled in a way that
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spielsweise beim Einführen und Befestigen im Bioreaktor und auch beim anschließenden Herausnehmen aus dem Bioreaktor nicht verunreinigt wird und dass die Substrat- und Besiedlungsintegrität nicht geschädigt wird.for example, when it is inserted and fixed in the bioreactor and also when it is subsequently removed from the bioreactor and that the substrate and colonization integrity is not damaged.
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, einen Bioreaktor zur Besiedlung von medizinischen Substraten mit biologischen Zellen, der eine aseptische und das Substrat und die Zellbesiedlung nicht störende Handhabung des Substrats ermöglicht und der es außerdem erlaubt, das Substrat vielfältigen Behandlungen zu unterziehen, bereitzustellen.The invention is therefore based on the object of providing a bioreactor for colonizing medical substrates with biological cells, which enables aseptic handling of the substrate without disturbing the substrate and the cell colonization and which also allows the substrate to be subjected to a variety of treatments.
Die gestellte Aufgabe wird erfindungsgemäß durch den Bioreaktor, der die in Anspruch 1 aufgeführten Merkmale aufweist, gelöst. Die Unteransprüche geben bevorzugte Weiterbildungen an.The stated object is achieved according to the invention by the bioreactor having the features listed in claim 1. The subclaims specify preferred developments.
Der erfindungsgemäße Bioreaktor zur Besiedlung von medizinischen Substraten mit biologischen Zellen umfasst ein Substrathalteelement, mit dem das medizinische Substrat, wie beispielsweise ein Gefäßsubstrat oder ein Herzklappensubstrat, gehalten wird, und ein dieses Substrathalteelement umgebendes abdichtbares Gehäuse.The bioreactor according to the invention for colonizing medical substrates with biological cells comprises a substrate holding element with which the medical substrate, such as a vascular substrate or a heart valve substrate, is held, and a sealable housing surrounding this substrate holding element.
Das Substrathalteelement besteht in einer bevorzugten Ausführungsform aus zwei Endelementen und einem diese verbindenden Brückenelement, die vorzugsweise lösbar miteinander verbunden werden können. Die lösbare Verbindung zwischen dem Brückenelement und den Endelementen kann beispielsweise so ausgebildet sein, dass das Brückenelement an seinen Enden Schnappelemente, beispielsweise ringförmige Schnappelemente, aufweist, die in entsprechende Vertiefungen der Endelemente eingreifen.In a preferred embodiment, the substrate holding element consists of two end elements and a bridge element connecting them, which can preferably be connected to one another in a detachable manner. The detachable connection between the bridge element and the end elements can, for example, be designed such that the bridge element has snap elements at its ends, for example ring-shaped snap elements, which engage in corresponding recesses in the end elements.
Das Brückenelement muss zusammen mit den Endelementen das zu besiedelnde Substrat sicher halten können. Dabei muss auch gewährleistet werden, dass die Substratflächen für die Besied-The bridge element, together with the end elements, must be able to hold the substrate to be colonized securely. It must also be ensured that the substrate surfaces for the colonization
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lung mit den biologischen Zellen frei zugänglich sind. Insgesamt ist es daher vorteilhaft, wenn das aus dem Brückenelement und den Endelementen bestehende Substrathalteelement das zu haltende Substrat in einer beabstandeten Weise umgibt. So bleibt die freie Zugänglichkeit des Substrats erhalten, das Substrathalteelement kann gehandhabt werden, ohne dass man das Substrat selbst berühren muss, und das Substrat kann sicher im Substrathalteelement gehalten werden.contact with the biological cells. Overall, it is therefore advantageous if the substrate holding element consisting of the bridge element and the end elements surrounds the substrate to be held in a spaced manner. This maintains free accessibility to the substrate, the substrate holding element can be handled without having to touch the substrate itself, and the substrate can be held securely in the substrate holding element.
In einer vorteilhaften Ausführungsform besteht daher das Brückenelement, das die beiden Endelemente des Substrathalteelements verbindet, aus einem oder mehreren Längsprofilen, wobei diese mit kleinen Öffnungen versehen sein können, sodass durch diese Öffnungen biologisches Nahtmaterial hindurchgeführt, und somit das Substrat sicher befestigt werden kann. Damit ist das Substrat am Substrathalteelement vor der zyklischen Deformation durch sein Eigengewicht während der Rotation im Bioreaktor und während der Handhabung sicher geschützt.In an advantageous embodiment, the bridge element that connects the two end elements of the substrate holding element consists of one or more longitudinal profiles, which can be provided with small openings so that biological suture material can be passed through these openings and the substrate can thus be securely fastened. The substrate is thus safely protected on the substrate holding element from cyclic deformation due to its own weight during rotation in the bioreactor and during handling.
Für eine gute Befestigung des Substrats am Substrathalteelement ist es weiter vorteilhaft, wenn auch die Endelemente eine Substratbefestigungsvorrichtung aufweisen. Diese kann je nach der Art des zu haltenden Substrats unterschiedliche Formen aufweisen. Es können beispielsweise Hohlzylinder oder Kegel verwendet werden. Die Kegel dienen zur Vergrößerung des Anschlussdurchmessers beispielsweise bei Herzklappensubstraten. Die vorzugsweise aus medizintechnischem Silikon hergestellten Kegel können selbsttragende Strukturen sein, an die z. B. ein Herzklappensubstrat wie bei einer Implantation angenäht werden kann. Die Kegel lassen sich auf andere Durchmesser trimmen und auf einen Hohlzylinder verschieben, um so eine Anpassung an den Durchmesser und die Länge des Substrats zu ermöglichen. Dabei können auch hier kleine Öffnungen vorgesehen sein, sodass durch diese wiederum chirurgisches Nahtmaterial zur Befestigung hindurchgeführt werden kann.For a good attachment of the substrate to the substrate holding element, it is further advantageous if the end elements also have a substrate fastening device. This can have different shapes depending on the type of substrate to be held. For example, hollow cylinders or cones can be used. The cones serve to increase the connection diameter, for example in heart valve substrates. The cones, which are preferably made of medical silicone, can be self-supporting structures to which, for example, a heart valve substrate can be sewn as in an implantation. The cones can be trimmed to other diameters and moved onto a hollow cylinder in order to enable adaptation to the diameter and length of the substrate. Small openings can also be provided here so that surgical suture material can be passed through them for attachment.
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Da die Endelemente mit dem Gehäuse in einer abdichtenden Weise verbunden werden müssen, ist es vorteilhaft, wenn diese eine die Abdichtung erleichternde Form aufweisen. Dazu können sie beispielsweise in Form von Dichtkegeln ausgebildet sein, die in eine entsprechende Aufnahme im Gehäuse eingefügt werden können.Since the end elements must be connected to the housing in a sealing manner, it is advantageous if they have a shape that facilitates sealing. For this purpose, they can be designed, for example, in the form of sealing cones that can be inserted into a corresponding receptacle in the housing.
Das Gehäuse des Bioreaktors besteht in einer vorteilhaften Ausführungsform zunächst aus einem Gehäusehauptteil, in dem sich später das Substrathalteelement befindet. Im Gehäusehauptteil können inwendig zwei oder mehrere axiale Nuten vorgesehen sein. Diese Nuten können die Längsprofile des Brückenelements aufnehmen. Dadurch wird eine Torsion des filigranen Brückenelements beim Zuschrauben der Deckelelemente verhindert. Das Gehäusehauptteil kann beispielsweise in Form eines länglichen Zylinders mit zwei offenen Enden ausgebildet sein. Die beiden Enden werden dann mit Deckelelementen abdichtend verschlossen. So ist gewährleistet, dass das Substrathalteelement leicht in das Gehäuse eingeführt und wieder aus ihm entnommen werden kann, wobei das Gehäuse abdichtend gegenüber der Umgebung verschließbar ist.In an advantageous embodiment, the housing of the bioreactor consists of a main housing part, in which the substrate holding element is later located. Two or more axial grooves can be provided inside the main housing part. These grooves can accommodate the longitudinal profiles of the bridge element. This prevents torsion of the delicate bridge element when the cover elements are screwed on. The main housing part can, for example, be designed in the form of an elongated cylinder with two open ends. The two ends are then sealed with cover elements. This ensures that the substrate holding element can be easily inserted into the housing and removed from it again, whereby the housing can be sealed against the environment.
Um die biologischen Zellen oder andere Stoffe, wie Nährlösungen, in den Bioreaktor einführen und wieder abführen zu können, sind die Deckelelemente vorzugsweise mit Öffnungen und entsprechenden Anschlussstutzen für Schläuche versehen. Diese Anschlüsse können beispielsweise als Schlauchstutzen oder Luer-Lock-Stutzen ausgebildet sein. Mit diesen Anschlüssen können auf der Innenseite auch stationäre Kanülen verbunden sein, um so die zugeführten Stoffe an ganz bestimmte Stellen des Substrats heranzuführen. Da der Bioreaktor vorteilhafterweise gedreht wird, damit das Substrat möglichst vollständig mit den biologischen Zellen oder anderen Stoffen in Berührung kommt, ist es ratsam, die Anschlüsse an den Deckelelementen in Form von Drehdurchführungen auszuführen.In order to be able to introduce the biological cells or other substances, such as nutrient solutions, into the bioreactor and then remove them again, the cover elements are preferably provided with openings and corresponding connection pieces for hoses. These connections can be designed as hose connectors or Luer-Lock connectors, for example. Stationary cannulas can also be connected to these connections on the inside in order to guide the supplied substances to very specific places on the substrate. Since the bioreactor is advantageously rotated so that the substrate comes into contact with the biological cells or other substances as completely as possible, it is advisable to design the connections on the cover elements in the form of rotary unions.
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Damit eine gute Abdichtung zwischen Deckelelementen und dem Gehäusehauptteil als auch, sofern gewünscht, zwischen den Deckelelementen und dem Substrathalteelement erreicht werden kann, sind die Deckelelemente vorteilhafterweise mit Dichtvorrichtungen, beispielsweise in Form von O-Ringen versehen.In order to achieve a good seal between the cover elements and the main housing part and, if desired, between the cover elements and the substrate holding element, the cover elements are advantageously provided with sealing devices, for example in the form of O-rings.
Wenn der Bioreaktor in einer handelsüblichen Rollvorrichtung um seine Längsachse gedreht werden soll, ist es zur Steigerung des Reibungsmoments zwischen Bioreaktor und Rollvorrichtung vorteilhaft, wenn der äußere Umfang der Deckelelemente mit einer die Reibung erhöhenden Reibungsfläche versehen ist. Diese Reibungsfläche kann zur besseren Orientierung des Laborpersonals auch eingefärbt sein. Dabei kann beispielsweise eine blaue Einfärbung gemäß den medizinischen Konventionen den Einlass und eine rote Farbe den Auslass am Bioreaktor bezeichnen.If the bioreactor is to be rotated around its longitudinal axis in a commercially available rolling device, it is advantageous to increase the frictional moment between the bioreactor and the rolling device if the outer circumference of the cover elements is provided with a friction surface that increases the friction. This friction surface can also be colored to better orient the laboratory staff. For example, a blue color can indicate the inlet and a red color the outlet on the bioreactor in accordance with medical conventions.
Es ist vorteilhaft, wenn das Gehäuse des Bioreaktors transparent ist, sodass man die in ihm ablaufenden Vorgänge besser beobachten kann.It is advantageous if the housing of the bioreactor is transparent so that the processes taking place inside it can be better observed.
Der gesamte Bioreaktor sollte, zumindest an seiner Innenseite, aus gut sterilisierbarem Material bestehen. Dabei bietet sich die Verwendung von Kunststoffen, wie beispielsweise Polycarbonat oder Fluoräthylen-Propylen, PTFE oder PSU an.The entire bioreactor should, at least on the inside, be made of material that can be easily sterilized. The use of plastics such as polycarbonate or fluoroethylene propylene, PTFE or PSU is recommended.
Ein Ausführungsbeispiel eines erfindungsgemäß ausgebildeten Bioreaktors wird nachfolgend anhand der beiliegenden Zeichnung erläutert.An embodiment of a bioreactor designed according to the invention is explained below with reference to the accompanying drawing.
Es zeigen:Show it:
Fig. 1Fig.1
eine Schnittansicht eines Ausführungsbeispiels des erfindungsgemäßen Bioreaktors;a sectional view of an embodiment of the bioreactor according to the invention;
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Fig. 2 eine Ausführungsform des SubstrathalteeleFig. 2 an embodiment of the substrate holding element
ments, mit dem ein Gefäßsubstrat gehalten wird;ments used to hold a vascular substrate;
Fig. 3 eine Ausführungsform des SubstrathalteeleFig. 3 an embodiment of the substrate holding element
ments, mit dem ein Herzklappensubstrat gehalten wird;ments used to hold a heart valve substrate;
Fig. 4 die Ausführungsform des SubstrathalteeleFig. 4 the embodiment of the substrate holding element
ments der Fig. 2 in seinem zusammengefügten Zustand;ments of Fig. 2 in its assembled state;
Fig. 5 einen Querschnitt entlang der Linie V-VFig. 5 a cross section along the line V-V
durch den Bioreaktor aus Fig. 1.through the bioreactor from Fig. 1.
In Fig. 1 ist eine Schnittansicht einer Ausführungsform eines erfindungsgemäßen Bioreaktors dargestellt. Der Bioreaktor besteht aus einem Gehäuse und einem Substrathalteelement. Das Gehäuse besteht aus einem hier zylinderförmig ausgebildeten Gehäusehauptteil 10, das an seinen beiden offenen Enden mit je einem Deckelelement 20 abgeschlossen ist. Im Inneren erkennt man das Substrathalteelement, das aus einem Brückenelement 3 0 und zwei an den Enden angeordneten Endelementen 3 2 besteht. Der genauere Aufbau des Substrathalteelements wird aus den später erläuterten Zeichnungsfiguren 2 bis 4 deutlicher. Im Substrathalteelement wird zwischen den beiden Endelementen 32 das zu besiedelnde Substrat 50, das hier in Form eines länglichen Gefäßsubstrats angedeutet ist, gehalten.Fig. 1 shows a sectional view of an embodiment of a bioreactor according to the invention. The bioreactor consists of a housing and a substrate holding element. The housing consists of a main housing part 10, which is cylindrical in shape and is closed off at both of its open ends by a cover element 20. The substrate holding element can be seen inside, which consists of a bridge element 30 and two end elements 32 arranged at the ends. The more precise structure of the substrate holding element will become clearer from the drawing figures 2 to 4 explained later. The substrate 50 to be colonized, which is indicated here in the form of an elongated vessel substrate, is held in the substrate holding element between the two end elements 32.
Die Deckelelemente 20 des Gehäuses sind mit verschiedenen Öffnungen und Anschlussstutzen 22 versehen, durch die verschiedene Stoffe, wie Zellkulturen oder Nährlösungen in den Bioreaktor gebracht werden können. Die Anschlüsse können in verschiedener Weise ausgebildet sein, und es kann auch beispielsweise eine stationäre Kanüle 24 an ihnen befestigt sein, um die zu-The cover elements 20 of the housing are provided with various openings and connection pieces 22 through which various substances, such as cell cultures or nutrient solutions, can be introduced into the bioreactor. The connections can be designed in various ways and a stationary cannula 24 can also be attached to them, for example, in order to
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zuführenden Stoffe genauer platzieren zu können.to be able to place the substances to be supplied more precisely.
Die Deckelelemente 20 sind weiter mit Dichtungen 26, die hier in Form von O-Ringen angedeutet sind, versehen, um eine dichte Verbindung zwischen Deckelelement 20 und Gehäusehauptteil 10 als auch, wenn dies gewünscht wird, zwischen Deckelelement 20 und Endelement 32 des Substrathalteelements zu erhalten.The cover elements 20 are further provided with seals 26, which are indicated here in the form of O-rings, in order to obtain a tight connection between the cover element 20 and the housing main part 10 and, if desired, between the cover element 20 and the end element 32 of the substrate holding element.
Die Deckelelemente 20 können an ihrem äußeren Umfang weiter mit Reibungsflächen 28, die hier ebenfalls in Form eines O-Rings angedeutet sind, versehen werden, um das Reibungsmoment zwischen dem Bioreaktor und einer Rollenvorrichtung, die verwendet wird, um diesen zu drehen, zu erhöhen.The cover elements 20 can be further provided on their outer circumference with friction surfaces 28, which are also indicated here in the form of an O-ring, in order to increase the frictional moment between the bioreactor and a roller device which is used to rotate it.
Fig. 2 zeigt eine Ausführungsform des Substrathalteelements, die besonders vorteilhaft ist, um ein längliches Gewebesubstrat, wie ein Gefäßsubstrat 50 zu halten. Man erkennt die beiden Endelemente 32, die hier in Form von Dichtkegeln ausgebildet sind, und das sie verbindende Brückenelement 30, das hier in Form eines Längsträgers ausgebildet ist. Das Brückenelement 30 weist an seinen Enden zwei Schnappringe 3 4 auf, die in entsprechende Vertiefungen 3 6 des Endelements eingeklippt werden können, um somit das Brückenelement 30 in lösbarer Weise mit den Endelementen 32 zu verbinden. Die Längsträger des Brückenelements 30 weisen kleine Öffnungen 38 auf, durch die chirurgisches Nahtmaterial hindurchgeführt werden kann, um das Substrat weiter zu befestigen, wie dies deutlicher in der Fig. 4 gezeigt ist. Die Endelemente weisen Substratbefestigungsvorrichtungen, die hier in Form von hohlen Zylindern 40 ausgebildet sind, auf. An diesen kann das Gefäßsubstrat 50 beispielsweise mittels chirurgischem Nahtmaterial 42 befestigt werden.Fig. 2 shows an embodiment of the substrate holding element which is particularly advantageous for holding an elongated tissue substrate, such as a vascular substrate 50. One can see the two end elements 32, which here are designed in the form of sealing cones, and the bridge element 30 connecting them, which here is designed in the form of a longitudinal beam. The bridge element 30 has two snap rings 3 4 at its ends, which can be clipped into corresponding recesses 3 6 of the end element in order to thus detachably connect the bridge element 30 to the end elements 32. The longitudinal beams of the bridge element 30 have small openings 38 through which surgical suture material can be passed in order to further fasten the substrate, as is shown more clearly in Fig. 4. The end elements have substrate fastening devices, which here are designed in the form of hollow cylinders 40. The vascular substrate 50 can be attached to these, for example by means of surgical suture material 42.
Fig. 3 zeigt eine Ausführungsform des Substrathalteelements, die besonders vorteilhaft ist, um ein voluminöseres Gewebesub-Fig. 3 shows an embodiment of the substrate holding element which is particularly advantageous for obtaining a more voluminous tissue substrate.
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strat, wie ein Herzklappensubstrat 50 zu halten. Als Substratbefestigungsvorrichtungen der Endelemente 32 sind hier neben den hohlen Zylindern 40 in diese variabel einschiebbare Kegel 44, beispielsweise aus Silikon, vorgesehen. Die Kegel 44 können passend zu den Abmessungen des Herzklappensubstrats 50 getrimmt werden. Das Substrat 50 wird dann wieder beispielsweise mittels chirurgischem Nahtmaterial 42 an diesen Kegeln 44 befestigt, und diese Kegel 44 lassen sich variabel verschiebbar in die hohlen Zylinder 40 einschieben, um beispielsweise den Abstand zu den Schnappringen 34 einzustellen.strat, such as a heart valve substrate 50. In addition to the hollow cylinders 40, cones 44, for example made of silicone, which can be variably inserted into them are provided as substrate fastening devices for the end elements 32. The cones 44 can be trimmed to match the dimensions of the heart valve substrate 50. The substrate 50 is then again fastened to these cones 44, for example by means of surgical suture material 42, and these cones 44 can be variably inserted into the hollow cylinders 40 in order to adjust the distance to the snap rings 34, for example.
Fig. 4 zeigt schließlich die Ausführungsform des Substrathalteelements der Fig. 2 in seinem zusammengefügten Zustand, d. h. im Zustand, in dem die Schnappringe 34 in die Endelemente 32 eingeklippst sind. Man erkennt hier gut, wie durch chirurgisches Nahtmaterial 42, das durch die Öffnungen 3 8 des Brückenelements 30 geführt ist, das Substrat 50 nochmals gut gegen ein Herausfallen und Deformieren während der Rotation im Reaktor und den dreidimensionalen Bewegungen während der Handhabung der Substrathalteelements gesichert wird. In diesem eingeschlossenen Zustand braucht das Substrat 50 bis zum Ende der Besiedlung mit biologischen Zellen und sogar bis zum Beginn der Implantation nicht mehr mit den Händen berührt werden. Bis zum Herausschneiden des besiedelten Gefäßsubstrats 50 vor der Implantation dient das Substrathalteelement als handberührbares Haltesystem.Fig. 4 finally shows the embodiment of the substrate holding element of Fig. 2 in its assembled state, i.e. in the state in which the snap rings 34 are clipped into the end elements 32. Here it is clearly visible how the substrate 50 is again well secured against falling out and deformation during rotation in the reactor and the three-dimensional movements during handling of the substrate holding element by surgical suture material 42, which is guided through the openings 38 of the bridge element 30. In this enclosed state, the substrate 50 no longer needs to be touched with the hands until the end of the colonization with biological cells and even until the start of the implantation. Until the colonized vessel substrate 50 is cut out before the implantation, the substrate holding element serves as a hand-touchable holding system.
Fig. 5 zeigt, dass das Gehäusehauptteil 10 innen mit zwei Längsnuten 11 versehen ist, in denen das Brückenelement 30 mit dem Substrat 50 verankert ist.Fig. 5 shows that the housing main part 10 is provided internally with two longitudinal grooves 11 in which the bridge element 30 is anchored to the substrate 50.
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G 10917 DEG 10917 EN
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Bezuqszeichenliste: List of reference symbols :
10 Gehäusehauptteil10 Housing main part
20 Deckelelement20 Lid element
22 Anschlussstutzen22 connection pieces
24 Kanüle24 Cannula
26 Dichtungselement26 Sealing element
28 Reibungsfläche28 Friction surface
3 0 Brückene1ement3 0 Bridge element
32 Endelement32 End element
34 Schnappring34 Snap ring
36 Vertiefung im Endelement36 Recess in the end element
38 Öffnung im Brückenelement38 Opening in the bridge element
40 hohler Zylinder40 hollow cylinder
42 chirurgisches Nahtmaterial42 surgical sutures
44 Kegel44 cones
50 Substrat50 Substrat
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