DE202015004009U1

DE202015004009U1 - Schnell zerfallende Tabletten ohne Zerfallsbeschleuniger

Info

Publication number: DE202015004009U1
Application number: DE202015004009.8U
Authority: DE
Original assignee: Hermes Arzneimittel GmbH
Current assignee: Hermes Pharma De GmbH
Priority date: 2015-06-09
Filing date: 2015-06-09
Publication date: 2016-01-11
Anticipated expiration: 2025-06-10

Abstract

Feste pharmazeutische Zusammensetzung in Form direkt verpresster, schnellauflösender Tabletten zur Herstellung einer Trinklösung und/oder zur oralen Anwendung, enthaltend: (a) mindestens 60 Gew.-% eines oder mehrerer wasserlöslicher Hilfsstoffe ausgewählt aus der Gruppe sprüh-agglomerierter, direkt verpressbarer Zucker und/oder Zuckeralkohole; (b) 1 bis 10 Gew.-% kristalline Ascorbinsäure; (c) optional bis zu 5 Gew.-% einer wasserlöslichen Zinkverbindung; (d) weiterhin optional einen oder mehrere weitere wasserlösliche Zusätze ausgewählt aus der Gruppe natürlicher und/oder synthetischer Süßstoffe, Geschmackskorrigenzien, Aromen, Pflanzenextrakte, Pflanzenkonzentrate, Pflanzenpulver und Säurungsmitteln; (e) weiterhin optional Magnesiumdicitrat; sowie (f) maximal 0,01 Gew.-% eines oder mehrerer Sprengmittel ausgewählt aus der Gruppe von quervernetzter Natriumcarboxymethylcellulose, quervernetztem Polyvinylpyrrolidon, quervernetzter Natriumcarboxymethylstärke, Stärken, mikrokristalliner Cellulose, quervernetzter Alginsäure, Ionenaustauscherharzen, Gellan, Xanthan und Soja-Polysacchariden; und (g) maximal 0,01 Gew.-% an Brausezusätzen wie Natriumhydrogencarbonat und Zitronensäure.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Zusammensetzungen, insbesondere schnell zerfallende Tabletten frei von Sprengmitteln oder Brausezusätzen, welche den leicht wasserlöslichen Wirkstoff Vitamin C (Ascorbinsäure) und optional wasserlösliche Zinkverbindungen enthalten. Die Zusammensetzungen werden unter anderem als Nahrungsergänzungsmittel und/oder in der Therapie oder Prävention von Vitamin C-Mangelzuständen eingesetzt und können z. B. in Wasser aufgelöst und in Form eines Heiß- oder Kaltgetränks verabreicht werden.
Hintergrund der Erfindung
Da der Mensch, anders als eine Mehrzahl der Tiere, Vitamin C nicht selbst aus Glukose zu synthetisieren vermag, muss dieses wichtige Vitamin im Allgemeinen durch externe Quellen substituiert werden, um in Phasen erhöhten Bedarfes eine ausreichende Vitamin C-Versorgung zu sichern; z. B. bei Stress, Mangelernährung, Infektionen und/oder bei Älteren. Dies ist umso relevanter, da der Körper keine geeigneten endogenen Speicher für Vitamin C besitzt.
Wie für viele Wirkstoffe mit guter Wasserlöslichkeit (z. B. löslich, leicht löslich und sehr leicht löslich gemäß Definition des Europäischen Arzneibuchs) besteht auch für Vitamin C hierbei die Möglichkeit, den Wirkstoff in Form von schnell im Mund auflösenden bzw. orodispersiblen Tabletten darzureichen und/oder in Form von Trinklösungen bzw. Tabletten zur Herstellung. von Trinklösungen (z. B. als Heiß- oder Kaltgetränke). Letztere werden in der Literatur auch als Trinktabletten bezeichnet.
Diese schnellauflösenden Darreichungsformen sind insbesondere vorteilhaft für Kinder und Ältere, da diese Anwendergruppen häufiger Probleme mit dem Schlucken fester Arzneiformen haben. Trinklösungen sind darüber hinaus vorteilhaft für die Vitamin C-Versorgung während typischer viraler Infektionen wie Erkältungen, da sie neben dem benötigten Vitamin C auch ausreichend Flüssigkeit liefern und so bspw. helfen, die Schleimhäute feuchtzuhalten und festsitzenden Mucus zu verflüssigen und dessen Abtransport aus Bronchien und Nasenwegen zu erleichtern.
In der Literatur sind schnellauflösende Vitamin C-Präparate mit Zerfallsbeschleunigern wie Brausezusätzen oder Sprengmitteln bekannt; bspw. in Form von Brausetabletten. Hier sorgt ein Brausezusatz aus einem Salz der Kohlensäure in Kombination mit einer Säure – häufig Natriumhydrogencarbonat in Kombination mit Zitronensäure – für ein relativ zügiges Zerfallen und Auflösen in Wasser in ca. 60–120 Sekunden, abhängig von der Größe der aufzulösenden Tablette, der Wassermenge und dem optionalen Rühren. Häufig bleiben allerdings auch nach dem Auflösen unansehnliche Ränder im verwendeten Gefäß; z. B. häufig am oberen Glasrand. Zudem enthalten Brausetabletten häufig eine gewisse Menge Natrium, was vorrangig für Natrium-sensitive Patienten mit Bluthochdruck oder Nierenerkrankungen bedenklich sein kann (insbesondere, wenn parallel zur Vitamin C-Substitution auch noch Arzneimittel als Brauseformulierungen verabreicht werden), aber auch bei gesunden Patienten das Hypertonie- und Schlaganfall-Risiko erhöhen kann.
Eine andere dem Fachmann bekannte Option für schnellen Zerfall von Tabletten ist der Einsatz gängiger Sprengmittel; z. B. aus der Gruppe von quervernetzter Natrium-Carboxymethylcellulose (Croscarmellose, z. B. Ac-Di-Sol^®, Vivasol^®, Solutab^®), quervernetztem Polyvinylpyrrolidon (Crospovidon, z. B. Kollidon^® CL, Polyplasdone^® XL), quervernetzter Natrium-Carboxymethylstärke (z. B. Explotab^®), Stärken (z. B. Maisstärke), mikrokristalliner Cellulose (MCC, z. B. Elcema^®, Vivapur^®), quervernetzter Alginsäure, Ionenaustauscherharzen (z. B. Amberlite^® IRP 88), Soja-Polysacchariden (z. B. Emcosoy^®) und Gummis wie Gellan, Xanthan, Karaya und Tragakanth.
Diese Sprengmittel führen durch Quelldruck und/oder ihre „Dochtwirkung” zum beschleunigten Zerfall, sind aber häufig nicht wasserlöslich und würden daher ebenfalls Ränder und/oder Sedimente in Gefäßen hinterlassen. Dies ist zum einen ein ästhetisches Problem, zum anderen kann es auch dazu führen, dass der Verwender einer Trinktablette unnötig lange auf eine vollständige Auflösung wartet, da er nicht wissen kann, ob es sich bei dem verbleibenden kleinen Rückstand um Wirkstoff oder Hilfsstoff handelt.
Es sind in der Literatur aber auch schnellauflösende bzw. orodispersible Vitamin C-Tabletten ohne Brausezusatz oder ohne Sprengmittelzusatz bekannt. Häufig basieren diese auf einem Zucker oder Zuckeralkohol oder Kombinationen aus solchen, um den Präparaten eine angenehme Süße zu verleihen und den stark sauren Geschmack des Vitamin C zu mildern bzw. zu überdecken. Zudem bieten Zucker oder Zuckeralkohole mehrheitlich ein angenehmes Mundgefühl beim Zerfallen bzw. Auflösen in der Mundhöhle.
US 3,873,694 A beschreibt schnellauflösende Vitamin C-Tabletten mit einem Gehalt von maximal 30% basierend auf einem direkt verpressbaren Granulat aus 65–85% eines kristallinen Zuckers (bevorzugt Dextrosemonohydrat) und 15–35% Maltodextrin. Das Granulat wurde durch Mischen von Dextrosemonohydrat und Maltodextrin und anschließende Nassgranulierung mittels einer Maltodextrinlösung gewonnen. Die Tabletten weisen eine Härte von ca. 7,5 S. C. (Strong Cobb) auf, also ca. 52,5 N. Sie liegen somit knapp über dem 50 N-Level, das die Erfinder für erforderlich erachten, um eine ausreichende Abfüllbarkeit in bzw. Entnehmbarkeit aus Tablettenröhrchen, Blistern oder Siegelstreifen zu gewährleisten. Allerdings weisen die betreffenden Tabletten auch eine Zerfallszeit von immerhin 10–11 Minuten auf und sind somit aus Sicht der Erfinder alles andere als schnellauflösend. Wünschenswert wären Zerfallszeiten von unter 1 Minute; idealerweise auch eine vollständige Auflösung unter 1 Minute.
US 5,869,098 A und WO 00/09171 A1 beschreiben schnellauflösende oder kaubare Vitamin C-Tabletten basierend auf einer Art Zuckerwatte, welche aus einem Kohlenhydrat wie Saccharose unter Zusatz von Zuckeralkoholen wie Xylitol und Sorbitol und Tween 80 gesponnen wird. Die zu 1–1000 μm großen Partikeln zerschnittene Zuckerwatte wird dann mit Vitamin C, oder optional überzogenen Vitamin C Partikeln, direkt verpresst; je nach Presskraft zu schnellauflösenden orodispersiblen Tabletten, sog. ODTs (2 bis 4 Pfund; 8,9–17,8 N), oder zu kaubaren Vitamin C-Tabletten (10 bis 12 Pfund; 44,5–53,4 N). Zwar werden extrem kurze Zerfallszeiten von unter 30 Sekunden, teils unter 10 Sekunden, für die ODTs beschrieben. Dies wird allerdings nur durch die extrem niedrige Tablettenhärte gewährleistet, welche zu niedrig ist für ein normales Handling der ODT-Tabletten während der Herstellung und/oder durch den Verbraucher.
US 6,187,336 B1 beschreibt zum einen poröse, schnellauflösende Vitamin C-haltige Formlinge überwiegend basierend auf Erythritol, die zunächst durchfeuchtet, als „Teig” geformt und anschließend bei reduziertem Druck und 40°C getrocknet werden. Diese weisen i. A. Zerfallszeiten von unter 30 Sekunden auf. Parallel hierzu beschreibt US 6,187,336 B1 zum Vergleich auch eine direkt verpresste Formulierung bestehend aus 71,4% Erythritol, 7,2% Saccharose und 21,4% Vitamin C, welche nach dem Pressen für 18 h bei 30°C und 89% relativer Feuchte (RH) getempert und abschließend für 3 h bei 60°C und Normaldruck getrocknet wurde. Diese ist mit einer Zerfallszeit von 108 Sekunden zwar immer noch akzeptabel, aber deutlich langsamer als die bei Unterdruck getrockneten, poröseren Formulierungen. Zusätzlich weisen die betreffenden direkt verpressten Formulierung laut US 6,187,336 B1 auch eine unzureichende Härte auf.
Darüber hinaus beschreibt US 6,187,336 B1 , dass sich der Zusatz von Saccharose oder Lactose zum Erythritol eher negativ, also verlangsamend, auf die Zerfallszeiten auswirkt; so liegt bspw. die Zerfallszeit einer Formulierung mit 90% Erythritol und 10% Vitamin C bei ~14 Sekunden, während die Formulierung mit 60% Erythritol, 30% Saccharose und 10% Vitamin C bei ~146 Sekunden liegt.
US 2012/034302 A1 beschreibt ebenfalls zucker-basierte, granulierte Vehikel, welche zur Direkttablettierung von schnellauflösenden Arzneiformen geeignet sind und mindestens 70–100% von zumindest zwei Zuckern mit niedriger Verformbarkeit enthalten. Als bevorzugtes Beispiel wird eine Mischung aus Dextrosemonohydrat und Saccharose im Verhältnis 70:30 bis 60:40 genannt, welche mit einer wässrigen Lösung aus Dextrosemonohydrat und Maltodextrin granuliert wird; bspw. im Top-Spray Verfahren in einem Wirbelschichtgerät. Für die exemplarischen direkt verpressten Vitamin C-Tabletten mit einem Gehalt von 20%, einem Gewicht von 800 mg und einem Durchmesser von ca. 12,7 mm wurde ein granuliertes Vehikel aus 66,8% Dextrosemonohydrat, 30,6% „6X” Puderzucker (enthält 3% Maisstärke) und 1,4% mikrokristalliner Cellulose (MCC) verwendet. Die Tabletten lassen sich ausreichend hart verpressen, allerdings spezifiziert US 2012/034302 A1 keine konkreten Zerfalls- bzw. Auflösezeiten, sondern erwähnt lediglich, dass die Tabletten sich angenehm im Mund auflösen bei minimalem Kauen.
WO 2009/058798 A2 beschreibt ebenfalls zuckerhaltige, schnellauflösende Vitamin C Formulierungen, die sich innerhalb von weniger als 60 Sekunden im Mund auflösen sollen. Allerdings kommen hier neben mindestens 40% eines Kohlenhydrats (z. B. Dextrosemonohydrat, Saccharose, Sorbitol, Mannitol) auch 5 bis 40% eines Salzhydrats zum Einsatz sowie optional Sprengmittel (z. B. Croscarmellose-Natrium, Natrium-carboxymethylstärke, Crospovidon).
Im Allgemeinen ist in allen erwähnten Dokumenten bekannt, dass für schnellauflösende Arzneiformen eine Balance zwischen Tablettenhärte und Auflöse- bzw. Zerfallszeit nötig ist, da höhere Härten in allen Dokumenten langsamerem Zerfall gleichkamen (sofern Zeiten und Härten spezifiziert wurden). Daher rangieren die Tablettenhärten für schnellauflösende Oraltabletten in der aufgefunden Literatur häufig im niedrigen bis sehr niedrigen Bereich, unterhalb von ca. 25–30 N. Härtere Tabletten lösen sich mehrheitlich deutlich langsamer auf und werden dann oft als Kautabletten eingesetzt bzw. als Mischformen zwischen Kautabletten und schnellauflösenden Tabletten; wie z. B. bei „Rite Aid Vitamin C 250 mg, Fast Dissolving, Chewable Tablets”.
Zudem beschreiben die Dokumente vorrangig kleinere schnellauflösende Tabletten mit Durchmessern von unter 13 mm, meist um die 10 mm, und vergleichsweise geringen Gewichten unter 1000 mg, da die beschriebenen Tabletten im Mund zergehen sollen. Für größere Tabletten mit Durchmessern über 13 mm, zum Teil über 20 mm, und Gewichten von häufig deutlich über 1000 mg bis hin zu 5000 mg, wie sie sehr häufig für Trinktabletten verwendet werden, ist die Balance zwischen Tablettenhärte und Zerfalls- bzw. Auflösezeit dagegen noch deutlich schwieriger.
Zum einen müssen größere Tabletten im Allgemeinen etwas härter sein, um eine ausreichende Abfüllbarkeit in bzw. Entnehmbarkeit aus Tablettenröhrchen, Blistern oder Siegelstreifen zu gewährleisten. Für die Erfinder hat sich hierbei ein Richtwert von mindestens 50 N als erforderlich herausgestellt; also zum Teil deutlich über den meisten zuvor in der Literatur erwähnten direkt verpressten, schnellauflösenden Vitamin C Tabletten.
Zum anderen haben größere Tabletten wie Trinktabletten ein ungünstigeres Oberfläche-Volumen-Verhältnis und längere Diffusionswege für das eindringende Auflösungsmedium. Durch ihre Größe sind sie gegenüber den kleineren Oraltabletten auch im Nachteil in Hinblick auf die „Dochtwirkung” mancher Hilfsstoffe.
Der vorliegenden Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, eine direkt verpresste Zusammensetzung für das leicht wasserlösliche Vitamin C und optional wasserlösliche Zinkverbindungen zur Verfügung zu stellen, die sich auch bei größeren Dimensionen, wie z. B. Durchmessern ab 15 mm und/oder Gewichten von 1500 mg oder mehr sowie Härten von mindestens 50 N noch schnell und rückstandlos auflöst, vorzugsweise in weniger als 60 Sekunden. Die Zusammensetzung sollte zudem die Stabilität des Vitamin C gewährleisten und einfach und wirtschaftlich herstellbar sein.
Diese Aufgabe wird erreicht durch die erfindungsgemäße feste pharmazeutische Zusammensetzung in Form direkt verpresster, schnellauflösender Tabletten zur Herstellung einer Trinklösung und/oder zur oralen Anwendung, enthaltend:

(a) mindestens 60 Gew.-% eines oder mehrerer wasserlöslicher Hilfsstoffe ausgewählt aus der Gruppe sprüh-agglomerierter, direkt verpressbarer Zucker und/oder Zuckeralkohole;
(b) 1 bis 10 Gew.-% kristalline Ascorbinsäure;
(c) optional bis zu 5 Gew.-% einer wasserlöslichen Zinkverbindung;
(d) weiterhin optional einen oder mehrere weitere wasserlösliche Zusätze ausgewählt aus der Gruppe natürlicher und/oder synthetischer Süßstoffe, Geschmackskorrigenzien, Aromen, Pflanzenextrakte, Pflanzenkonzentrate, Pflanzenpulver und Säurungsmitteln;
(e) weiterhin optional Magnesiumdicitrat; sowie
(f) maximal 0,01 Gew.-% eines oder mehrerer Sprengmittel ausgewählt aus der Gruppe von quervernetzter Natriumcarboxymethylcellulose, quervernetztem Polyvinylpyrrolidon, quervernetzter Natriumcarboxymethylstärke, Stärken, mikrokristalliner Cellulose, quervernetzter Alginsäure, Ionenaustauscherharzen, Gellan, Xanthan und Soja-Polysacchariden; und
(g) maximal 0,01 Gew.-% an Brausezusätzen wie Natriumhydrogencarbonat und Zitronensäure.

Dies bedeutet, dass die erfindungsgemäßen Tabletten im Wesentlich frei sind von bekannten Brausezusätzen und/oder Sprengmittelzusätzen sowie frei von schwer und sehr schwer wasserlöslichen sowie praktisch wasserunlöslichen Wirk- oder Hilfsstoffen (Löslichkeiten gemäß Europäischem Arzneibuch).
In einer bestimmten Ausführungsform weisen die erfindungsgemäßen Tabletten einen Durchmesser zwischen 15 mm und 30 mm sowie eine Steghöhe zwischen 5 mm und 15 mm auf.
In einer weiteren Ausführungsform haben die erfindungsgemäßen Tabletten ein Gewicht von 1500 mg oder mehr.
Dies bedeutet, dass die erfindungsgemäßen Tabletten größer und schwerer sein können als gängige Peroraltabletten oder Intraoraltabletten wie ODTs. Solche größeren, schwereren Tabletten (mit bspw. Durchmessern zwischen 15 mm und 30 mm und Gewichten von 1500 mg und höher) kommen häufig, aber nicht ausschließlich, als sog. Trinktabletten zum Einsatz. Im Zusammenhang mit der Erfindung bezeichnet der Begriff „Trinktablette” solche Tabletten, die zum Zubereiten einer Trinklösung gedacht sind, z. B. in Form eines Heiß- oder Kaltgetränks nach Auflösen in ca. 150–300 mL Wasser.
Gleichzeitig weisen die erfindungsgemäßen Tabletten in einer bevorzugten Ausführungsform eine Härte von mindestens 50 N, vorzugsweise von mindestens 65 N auf, z. B. ca. 70 N oder ca. 100 N. In einer weiteren Ausführungsform weisen die erfindungsgemäßen Tabletten eine Härte zwischen 65 und 115 N auf. Die Härte wird erfindungsgemäß so gewählt, dass die Abfüllbarkeit in bzw. Entnehmbarkeit aus Tablettenröhrchen, Blistern oder Siegelstreifen hinreichend gewährleistet ist, während gleichzeitig Zerfall und Auflösung schnell und rückstandslos abläuft.
Der Vorteil dieser erfindungsgemäßen Tabletten liegt darin, dass sie trotz der zum Teil größeren Dimensionen und des höheren Gewichts (im Vergleich zu z. B. gängigen ODTs) üblicherweise innerhalb von 60 Sekunden in 200 mL heißem Wasser von 60°C oder höher vollständig zerfallen und sich unter geringem Rühren rückstandlos auflösen; häufig bereits innerhalb von 20 bis 30 Sekunden, obwohl sie eine Härte von mindestens 50 N aufweisen.
Dies war vor dem Hintergrund des bekannten Standes der Technik nicht zu erwarten, da zwar bekannt war, dass Saccharose in Zucker- bzw. Zuckeralkoholmischungen die Härte der resultierenden Tabletten erhöhen kann, aber gleichzeitig unvorteilhafter Weise die Zerfalls- bzw. Auflösungsgeschwindigkeit deutlich verlangsamt. Nicht umsonst wird Saccharose auch zur Fertigung von langsam löslichen Lutschtabletten verwendet.
Die Erfinder haben zudem überraschenderweise festgestellt, dass sich mittels Einsatz wasserlöslicher, sprüh-agglomerierter, direkt verpressbarer Zucker und/oder Zuckeralkohole wie Saccharose ausreichend harte und dennoch schnellauflösende Tabletten direkt verpressen lassen, welche sich sogar schneller auflösen als jene bei denen zusätzlich ein Sprengmittel wie Maisstärke, Croscarmellose oder Crospovidon zugesetzt wurde. Nach aktuellem Kenntnisstand der Erfinder ist ein solcher Effekt in der Literatur noch nicht beschrieben worden.
Da die erfindungsgemäßen Tabletten häufig zu groß sind für arzneibuchgemäße Zerfallstester, wird die Zerfallszeit in vitro so bestimmt, wie sie im üblichen Gebrauch des Nutzers auftreten würde:
die Tabletten werden in ein Glas mit ca. 200 mL heißem Wasser von 60°C oder höher gegeben – für Tests in kaltem Wasser alternativ Wasser von ca. 19°C – und der Zerfall abgewartet; d. h. bis keine nennenswerten Tablettenfragmente mehr sichtbar sind. Dann wird einmal kurz umgerührt (ca. 3–10 Umdrehungen), um die vollständige, rückstandslose Auflösung zu gewährleisten.
Bei den erfindungsgemäßen Tabletten muss dieses Umrühren hiernach maximal einmal wiederholt werden und die Zerfallszeiten liegen unter 120 Sekunden in heißem Wasser von 60°C oder höher.
In einer bevorzugten Ausführungsform, zerfallen die erfindungsgemäßen Tabletten in 200 mL heißem Wasser von 60°C oder höher innerhalb von 60 Sekunden, vorzugsweise innerhalb von 30 Sekunden, noch bevorzugter innerhalb von 20 Sekunden; und lösen sich anschließend rückstandlos auf, optional unter kurzem Rühren wie oben beschrieben.
Erfindungsgemäß sind die wasserlöslichen Hilfsstoffe gemäß (a) ausgewählt aus der Gruppe der sprüh-agglomerierten, direkt verpressbaren Zucker und/oder Zuckeralkohole; bspw. Saccharose, Mannitol, Lactose, Sorbitol, Xylitol, und/oder Mischungen derselben. Sprüh-agglomerierte, direkt verpressbare Saccharose wird in Deutschland z. B. von der Südzucker AG unter dem Namen Compri vertrieben. Compri O ist hierbei die reine Saccharose, ohne weitere Zusätze von Bindemitteln wie Stärke (Compri S), Maltodextrin (Compri M3) oder Gelatine (Compri Tailor-made).
In einer bevorzugten Ausführungsform, ist der wasserlösliche Hilfsstoff gemäß (a) sprüh-agglomerierte, direkt verpressbare Saccharose; bspw. in Form der Compri O. Die sprüh-agglomerierte, direkt verpressbare Saccharose kann hierbei als Einzelsubstanz vorliegen, d. h. ohne Beimengung weiterer Zucker und/oder Zuckeralkohole; z. B. ausschließlich Compri O. Alternativ kann die Saccharose in Mischungen mit anderen Zuckern wie Laktose und/oder Zuckeralkoholen wie Mannitol vorliegen; bspw. mit einem Saccharose-Anteil an der Mischung von ca. 99% bis ca. 65%. Es hat sich gezeigt, dass mit Compri O selbst bei Härten von 110 N eine schnelle Auflösung der erfindungsgemäßen Tabletten stattfindet.
In weiteren alternativen Ausführungsformen, bspw. für die Nutzung von Diabetikern, ist der wasserlösliche Hilfsstoff gemäß (a) sprüh-agglomeriertes, direkt verpressbares Mannitol (z. B. Pearlitol^® 200SD), Sorbitol oder Xylitol oder sprüh-agglomerierte, direkt verpressbare Laktose (z. B. FlowLac^® 100). Auch hier können die Ausführungsformen optional Mannitol, Sorbitol, Xylitol oder Laktose als Einzelsubstanzen oder in Form von Mischungen mit anderen Zuckern und/oder Zuckeralkoholen vorliegen.
In einer Vielzahl der Fälle ist Saccharose allerdings der bevorzugte Zucker gemäß (a), da die in Trinktabletten üblicherweise vorliegenden größeren Mengen an Zuckeralkoholen potentiell abführend wirken können bzw. größere Mengen Laktose bei entsprechend sensitiven Personen zu Magen-Darm-Problemen führen können (Laktoseintoleranz).
In einer weiter bevorzugten Ausführungsform, ist die wasserlösliche Zinkverbindung gemäß (c) Zinkgluconat. Zinkgluconat ist hierbei bevorzugt, da es eine bessere Bioverfügbarkeit aufweist als bspw. anorganische Zinkverbindungen wie Zinksulfat, Zinkcarbonat oder Zinkoxid.
Den erfindungsgemäßen Tabletten ist üblicherweise mindestens ein weitere wasserlösliche Zusatz gemäß (d) beigemengt, ausgewählt aus der Gruppe natürlicher und/oder synthetischer Süßstoffe, Geschmackskorrigenzien, Aromen, Pflanzenextrakte, Pflanzenkonzentrate, Pflanzenpulver und Säurungsmitteln, um die organoleptischen Eigenschaften der Tabletten anzupassen und so die Compliance der Anwender zu steigern.
So können bspw. Süßstoffe wie Acesulfam K (E 950), Aspartam (E 951), Aspartam-Acesulfam-Salz (E 962), Natriumcyclamat (E 952), Neohesperidin (E 959), Neotam (E 961), Saccharin (E 954), Sucralose (E 955), Steviosid (E 960), und/oder Thaumatin (E 957) eingesetzt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen Tabletten ca. 0,4 bis 0,6 Gew.-%. einer Kombination von Acesulfam K, Aspartam sowie Stevia (z. B. Truvia^®), bspw. im Verhältnis von ungefähr 1:1:0,01 zueinander. Die Auswahl und/oder Kombination der Süßungsmittel sowie deren Gehalt in Bezug auf die Gesamtmischung richtet sich hierbei vorrangig nach der gewählten Geschmacksrichtung und/oder nach den beabsichtigten Anwendern; so mögen es z. B. Kinder im Allgemeinen etwas süßer als Erwachsene.
Als Säurungsmittel können saure Hilfsstoffe wie Zitronensäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, sowie saure Salze derselben, etwa Mononatriumcitrat und/oder Dinatriumcitrat eingesetzt werden; insbesondere Zitronensäure in Kombination mit Mononatriumcitrat.
Von den Säurungsmittel unabhängig enthalten die erfindungsgemäßen Tabletten optional Magnesiumdicitrat (auch als Trimagnesiumdicitrat bekannt), ein nicht saures Salz der Zitronensäure; vorzugsweise 1 bis 5 Gew.-% bezogen auf die gesamte zu verpressende Pulvermischung, z. B. 2 bis 3 Gew.-%. Des Weiteren können den erfindungsgemäßen Tabletten diverse Aromen, Pflanzenextrakte, Pflanzenkonzentrate und Pflanzenpulver zugesetzt werden, um beliebige Geschmacksrichtungen zu kreieren.
So können bspw. Zitronen-Aroma, Zitronen-Pulver, Salbei-Extrakt, Salbei-Aroma, Honigpulver, Holunderfruchtpulver, Holunderkonzentratpulver, Holunderblüten-Aroma oder Heidelbeer-Aroma in Kombination mit den oben angeführten Süßstoffen und Säurungsmitteln verwendet werden und hierbei so ausgewählt und/oder miteinander kombiniert werden, dass die Geschmacksrichtungen Zitrone, Salbei, Honig, Holunder oder Mischungen dieser Geschmacksrichtungen wie z. B. Honig-Salbei oder Zitrone-Honig erzeugt werden. Weitere mögliche Geschmacksrichtungen sind Erdbeere, Himbeere, Melone, Orange, Grapefruit, Tropenfrüchte (wie Mango, Passionsfrucht, Maracuja), Cranberry, aber auch kräuterartige Richtungen wie Pfefferminze oder Ingwer.
Prinzipiell sind auch Geschmacksrichtungen wie Kaffee, Kakao oder Schokolade nicht ausgeschlossen, allerdings harmonieren sie tendenziell weniger gut mit dem sauren Geschmack des Vitamin C und der sehr dünnflüssigen Konsistenz der in Wasser gelösten Tabletten.
In einer weiteren Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen Tabletten maximal 0,01 Gew.-% wenig wasserlöslicher bis praktisch wasserunlöslicher Fließregulierungs-Schmier- und/oder Formentrennmittel wie z. B. hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat und/oder Stearinsäure; sie sind also im Wesentlichen frei von diesen Tablettierhilfsstoffen. Die Erfinder haben festgestellt, dass die erfindungsgemäßen Tabletten sich in einem Härtebereich zwischen 65 und 115 N problemlos ohne Einarbeitung dieser Tablettierhilfsstoffe in die Pulvermischung direkt verpressen lassen und dadurch eine vollständig wasserlösliche, schnellauflösende Formulierung ergeben. Optional kann bei Bedarf eine externe Bestäubung der Stempel mit Magnesiumstearat erfolgen.
In einer weiteren Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen Tabletten 75 bis 80 Gew.-% sprüh-agglomerierte, direkt verpressbare Saccharose, 3 bis 6 Gew.-% kristalline Ascorbinsäure, 0,7 bis 1 Gew.-% Zinkgluconat sowie 2 bis 3 Gew.-% Magnesiumdicitrat. In einer Ausführungsform weisen diese Tabletten einen Durchmesser von 22–27 mm, eine Steghöhe von 5 bis 10 mm, ein Gewicht von mindestens 3000 mg und eine Härte von 65 N bis 115 N auf. In einer spezifischeren Ausführungsform weisen diese Tabletten einen Durchmesser von 25 mm, eine Steghöhe von 6 bis 8 mm, ein Gewicht von mindestens 4000 mg und eine Härte von 65 N bis 115 N auf; also z. B. ein Gewicht von ca. 4200 mg und eine Härte von ca. 70 bis 100 N.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen Tabletten

(a) 75 bis 80 Gew.-% sprüh-agglomerierte, direkt verpressbare Saccharose,
(b) 3 bis 6 Gew.-% kristalline Ascorbinsäure,
(c) 0,7 bis 1 Gew.-% Zinkgluconat,
(d) wasserlösliche natürliche und/oder synthetische Süßstoffe, Geschmackskorrigenzien, Aromen, Pflanzenextrakte, Pflanzenkonzentrate, Pflanzenpulver und/oder Säurungsmitteln, die so ausgewählt und/oder kombiniert sind, dass die Geschmacksrichtungen Zitrone, Salbei, Honig, Holunder oder Mischungen hiervon erzeugt werden; sowie
(e) 2 bis 3 Gew.-% Magnesiumdicitrat; und weisen einen Durchmesser von 25 mm auf sowie eine Steghöhe von 6 bis 8 mm, ein Gewicht von mindestens 4000 mg und eine Härte von ca. 65 N bis 115 N.

In einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen festen pharmazeutischen Zusammensetzung in Form direkt verpresster, schnellauflösender Tabletten zur Herstellung einer Trinklösung und/oder zur oralen Anwendung, umfassend die folgenden Schritte:

(a) Bereitstellen von mindestens 60 Gew.-% eines oder mehrerer wasserlöslicher Hilfsstoffe ausgewählt aus der Gruppe sprüh-agglomerierter, direkt verpressbarer Zucker und/oder Zuckeralkohole;
(b) Bereitstellen von 1 bis 10 Gew.-% kristalliner Ascorbinsäure;
(c) optional, Bereitstellen von – bis zu 5 Gew.-% einer wasserlöslichen Zinkverbindung; und/oder – einem oder mehreren weiteren wasserlöslichen Zusätzen ausgewählt aus der Gruppe natürlicher und/oder synthetischer Süßstoffe, Geschmackskorrigenzien, Aromen, Pflanzenextrakte, Pflanzenkonzentrate, Pflanzenpulver und Säurungsmitteln; und/oder – Magnesiumdicitrat
(d) Mischen aller bereitgestellten Pulverkomponenten bis zur Homogenität;
(e) Direktes Verpressen der in Schritt (d) erhaltenen homogenen Pulvermischung.

BEISPIELE
Beispiel 1: Zerfallszeiten purer Saccharose-Formulierungen in verschiedenen Geschmacksrichtungen

Um die Zerfallszeiten verschiedener Sprengmittel-freier Saccharose-Tablettenformulierungen in kaltem (ca. 19°C) bzw. in heißem (ca. 60°C) Wasser zu evaluieren, werden die in Tabelle 1 gelisteten Bestandteile eingewogen, homogen gemischt und danach zu Tabletten mit 25 mm Durchmesser, ca. 100 N Härte und einem Gewicht von ca. 4200 mg verpresst. Tabelle 1: Zusammensetzung der Direkttablettiermischungen (Angaben in %)

Bestandteile	A1 Heiße Zitrone	A2 Heißer Salbei	A3 Heißer Holunder
Saccharose (Compri O)	74,767	77,524	75,181
Ascorbinsäure (kristallin)	4,286	4,286	4,286
Zinkgluconat*	0,873	0,873	0,873
Acesulfam K	0,257	0,257	0,257
Aspartam	0,243	0,257	0,257
Stevia (Truvia^®)	0,003	0,003	0,003
Mononatriumcitrat wfr.	7,429	7,429	7,429
Citronensäure (Citrocoat^®)	5,714	4,571	5,714
Zitronen-Aroma	1,714	-	-
Zitronen-Basispulver	1,857	-	-
Salbei-Extrakt	-	1,143	-
Honigpulver	-	0,286	-
Salbei-Aroma	-	0,514	-
Holunderfruchtpulver	-	-	1,714
Holunderkonzentrat Pulver	-	-	0,429
Holunderblüten-Aroma	-	-	0,857
Heidelbeer-Aroma	-	-	0,143
Magnesiumdicitrat wfr.	2,857	2,857	2,857

wfr. = wasserfrei

Die erhaltenen Tabletten haben eine Höhe von 6,9 bis 7,0 mm und sind mit der gewünschten Härte von ca. 100 N ausreichend hart für eine gute Abfüllbarkeit in Tablettenröhrchen, Blistern oder Siegelstreifen (hierfür ist i. A. eine Härte von mindestens 50 N erforderlich). Alle Tabletten zerfallen in einem Glas mit ca. 200 mL Wasser innerhalb von 20 Sekunden (heiß) oder 30 Sekunden (kalt) vollständig und lösen sich anschließend unter kurzem Rühren rückstandlos auf. Eine Übersicht der Zerfallszeiten findet sich in Tabelle 4.
Beispiel 2: Zerfallszeiten purer Saccharose-Formulierungen versus Formulierungen mit verschiedenen Sprengmitteln

Um die Zerfallszeiten verschiedener Saccharose-Tablettenformulierungen mit oder ohne Zusatz von Sprengmitteln in kaltem (ca. 19°C) bzw. in heißem (ca. 60°C) Wasser zu evaluieren, werden die in Tabelle 2 gelisteten Bestandteile eingewogen, homogen gemischt und danach zu Tabletten mit 25 mm Durchmesser, ca. 70 N Härte und einem Gewicht von ca. 4200 mg verpresst. Hierfür werden der bereits beschriebenen sprengmittelfreien Pulvermischung A2 zusätzlich Maisstärke, Croscarmellose-Natrium oder Kollidon^® CL als Sprengmittel zugesetzt. Der Sprengmittelanteil in den zu tablettierenden Gesamtmengen bzw. in der direkt verpressten Tablette beträgt 10% für Maisstärke und jeweils 5% für Croscarmellose-Natrium und Kollidon^® CL. Tabelle 2: Zusammensetzung der Direkttablettiermischungen (Angaben in %)

Bestandteile	A2 Saccharose	B1 Saccharose + 5% Kollidon^® CL	B2 Saccharose + 5% Croscarmellose-Na	B3 Saccharose + 10% Maisstärke
Saccharose (Compri O)	77,524	73,648	73,648	69,771
Kollidon^® CL	-	5,000	-	-
Croscarmellose-Natrium	-	-	5,000	-
Maisstärke	-	-	-	10,000
Ascorbinsäure (kristallin)	4,286	4,071	4,071	3,857
Zinkgluconat	0,873	0,830	0,830	0,786
Acesulfam K	0,257	0,244	0,244	0,231
Aspartam	0,257	0,244	0,244	0,231
Stevia (Truvia^®)	0,003	0,003	0,003	0,003
Mononatriumcitrat wfr.	7,429	7,057	7,057	6,686
Citronensäure (Citrocoat^®)	4,571	4,343	4,343	4,114
Salbei-Extrakt	1,143	1,086	1,086	1,029
Honigpulver	0,286	0,271	0,271	0,257
Salbei-Aroma	0,514	0,489	0,489	0,463
Magnesiumdicitrat wfr.	2,857	2,714	2,714	2,571

wfr. = wasserfrei

Alle so erhaltenen Tabletten haben die gewünschte Härte von 70 ± 2 N und sind somit ausreichend hart für eine gute Abfüllbarkeit in Tablettenröhrchen, Blistern oder Siegelstreifen.
Erstaunlicherweise zerfallen nur die sprengmittelfreien Saccharose-Tabletten in einem Glas mit ca. 200 mL Wasser innerhalb von 20 Sekunden (heiß) oder 30 Sekunden (kalt) vollständig und lösen sich anschließend unter kurzem Rühren rückstandlos auf, während alle sprengmittelhaltigen Formulierungen mehr als 60 Sekunden (heiß) oder mehr als 100 bzw. 120 Sekunden (kalt) für den vollständigen Zerfall und die anschließende nahezu rückstandslose Auflösung benötigen, unabhängig von der Wahl des Sprengmittels. Eine Übersicht der Zerfallszeiten findet sich in Tabelle 4. Die Untersuchung zeigt somit, dass die sprüh-agglomerierte Saccharose (Compri O) ohne Zusatz von Sprengmittel am besten geeignet ist.
Beispiel 3: Zerfallszeiten purer Saccharose-Formulierungen versus Saccharose, Mannitol oder Laktose plus 5% Croscarmellose-Zusatz

Um die Zerfallszeiten verschiedener Tablettenformulierungen (Saccharose ohne Sprengmittelzusatz bzw. Saccharose, Mannitol oder Laktose mit Zusatz von jeweils 5% Croscarmellose-Natrium) in kaltem (ca. 19°C) bzw. in heißem (ca. 60°C) Wasser zu evaluieren, werden die in Tabelle 3 gelisteten Bestandteile eingewogen, homogen gemischt und danach zu Tabletten mit 25 mm Durchmesser, ca. 70 N Härte und einem Gewicht von ca. 4200 mg verpresst. Hierfür wird in der bereits für Saccharose beschriebenen Croscarmellose-Natrium haltigen Pulvermischung B2 Mannitol oder Laktose anstelle von Saccharose verwendet. Tabelle 3: Zusammensetzung der Direkttablettiermischungen (Angaben in %)

Bestandteile	A2 Saccharose	B2 Saccharose + 5% Croscarmellose-Na	C1 Mannitol + 5% Croscarmellose-Na	C2 Laktose + 5% Croscarmellose-Na
Saccharose (Compri O)	77,524	73,648	-	-
Mannitol (Pearlitol^® 200 SD)	-	-	73,648	-
Laktose (FlowLac^® 100)	-	-	-	73,648
Croscarmellose-Natrium	-	5,000	5,000	5,000
Ascorbinsäure (kristallin)	4,286	4,071	4,071	4,071
Zinkgluconat	0,873	0,830	0,830	0,830
Acesulfam K	0,257	0,244	0,244	0,244
Aspartam	0,257	0,244	0,244	0,244
Stevia (Truvia^®)	0,003	0,003	0,003	0,003
Mononatriumcitrat wfr.	7,429	7,057	7,057	7,057
Citronensäure (Citrocoat^®)	4,571	4,343	4,343	4,343
Salbei-Extrakt	1,143	1,086	1,086	1,086
Honigpulver	0,286	0,271	0,271	0,271
Salbei-Aroma	0,514	0,489	0,489	0,489
Magnesiumdicitrat wfr.	2,857	2,714	2,714	2,714

wfr. = wasserfrei

Alle so erhaltenen Tabletten haben die gewünschte Härte von 71 ± 3 N und sind somit ausreichend hart für eine gute Abfüllbarkeit in Tablettenröhrchen, Blistern oder Siegelstreifen.

Erstaunlicherweise zerfallen nur die sprengmittelfreien Saccharose-Tabletten in einem Glas mit ca. 200 mL Wasser innerhalb von 20 Sekunden (heiß) oder 30 Sekunden (kalt) vollständig und lösen sich anschließend unter kurzem Rühren rückstandlos auf, während alle sprengmittelhaltigen Formulierungen mindestens 50 Sekunden (heiß) oder mehr als 100 Sekunden (kalt) für den vollständigen Zerfall und die anschließende nahezu rückstandslose Auflösung benötigen, unabhängig von der Wahl des Zuckers bzw. Zuckeralkohols. Zudem benötigen die Lactose- bzw. Mannitol haltigen Formulierungen ein mehrmaliges Umrühren zur nahezu vollständigen Auflösung, während für die sprengmittelfreien Saccharose-Tabletten ein kurzes Umrühren ausreicht. Eine Übersicht der Zerfallszeiten findet sich in Tabelle 4. Tabelle 4: Zerfallszeiten der direkt verpressten Tabletten aus den Mischungen A1 bis C2 (Angaben in Sekunden)

Bestandteile	Heiß (60°C)	Kalt (19°C)
A1 – Saccharose/Zitrone/100 N	20	30
A2 – Saccharose/Salbei/100 N	20	30
A3 – Saccharose/Holunder/100 N	20	30
A2 – Saccharose/Salbei/70 N	20	30
B1- Saccharose/Salbei/70 N/5% Kollidon	> 60	> 120
B2 – Saccharose/Salbei/70 N/5% Croscarmellose-Na	> 60	> 100
B2 – Saccharose/Salbei/70 N/10% Maisstärke	> 60	> 120
C1 – Mannitol/Salbei/70 N/5% Croscarmellose-Na	50	> 100
C2 – Laktose/Salbei/70 N/5% Croscarmellose-Na	> 100	> 100

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
Zitierte Patentliteratur

US 3873694 A [0009]
US 5869098 A [0010]
WO 00/09171 A1 [0010]
US 6187336 B1 [0011, 0011, 0011, 0012]
US 2012/034302 A1 [0013, 0013]
WO 2009/058798 A2 [0014]

Claims

Feste pharmazeutische Zusammensetzung in Form direkt verpresster, schnellauflösender Tabletten zur Herstellung einer Trinklösung und/oder zur oralen Anwendung, enthaltend: (a) mindestens 60 Gew.-% eines oder mehrerer wasserlöslicher Hilfsstoffe ausgewählt aus der Gruppe sprüh-agglomerierter, direkt verpressbarer Zucker und/oder Zuckeralkohole; (b) 1 bis 10 Gew.-% kristalline Ascorbinsäure; (c) optional bis zu 5 Gew.-% einer wasserlöslichen Zinkverbindung; (d) weiterhin optional einen oder mehrere weitere wasserlösliche Zusätze ausgewählt aus der Gruppe natürlicher und/oder synthetischer Süßstoffe, Geschmackskorrigenzien, Aromen, Pflanzenextrakte, Pflanzenkonzentrate, Pflanzenpulver und Säurungsmitteln; (e) weiterhin optional Magnesiumdicitrat; sowie (f) maximal 0,01 Gew.-% eines oder mehrerer Sprengmittel ausgewählt aus der Gruppe von quervernetzter Natriumcarboxymethylcellulose, quervernetztem Polyvinylpyrrolidon, quervernetzter Natriumcarboxymethylstärke, Stärken, mikrokristalliner Cellulose, quervernetzter Alginsäure, Ionenaustauscherharzen, Gellan, Xanthan und Soja-Polysacchariden; und (g) maximal 0,01 Gew.-% an Brausezusätzen wie Natriumhydrogencarbonat und Zitronensäure.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Tabletten mindestens 70 Gew.-% eines oder mehrerer wasserlöslicher Hilfsstoffe ausgewählt aus der Gruppe sprüh-agglomerierter, direkt verpressbarer Zucker und/oder Zuckeralkohole enthalten.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach den Ansprüchen 1 bis 2, wobei die Tabletten einen Durchmesser zwischen 15 mm und 30 mm sowie eine Steghöhe zwischen 5 mm und 15 mm aufweisen.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach den Ansprüchen 1 bis 3, wobei die Tabletten ein Gewicht von 1500 mg oder mehr haben.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach den Ansprüchen 1 bis 4, wobei die Tabletten eine Härte von mindestens 50 N aufweisen, vorzugsweise mindestens 65 N.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach den Ansprüchen 1 bis 5, wobei die Tabletten eine Härte zwischen 65 N und 115 N aufweisen.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach den Ansprüchen 1 bis 6, wobei der wasserlösliche Hilfsstoff gemäß (a) sprüh-agglomerierte, direkt verpressbare Saccharose ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach den Ansprüchen 1 bis 7, wobei die wasserlösliche Zinkverbindung gemäß (c) Zinkgluconat ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach den Ansprüchen 1 bis 8, wobei die wasserlöslichen Zusätze gemäß (d) so ausgewählt und/oder kombiniert sind, dass die Geschmacksrichtungen Zitrone, Salbei, Honig, Holunder oder Mischungen hiervon erzeugt werden.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach den Ansprüchen 1 bis 9, wobei die Tabletten in 200 mL heißem Wasser von 60°C oder höher innerhalb von 60 Sekunden zerfallen, vorzugsweise innerhalb von 30 Sekunden, noch bevorzugter innerhalb von 20 Sekunden; und sich anschließend rückstandlos auflösen.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach den Ansprüchen 1 bis 10, wobei die Tabletten maximal 0,01 Gew.-% wenig wasserlöslicher bis praktisch wasserunlöslicher Fließregulierungs-Schmier- und/oder Formentrennmittel wie z. B. hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat und/oder Stearinsäure
Pharmazeutische Zusammensetzung nach den Ansprüchen 1 bis 11, wobei die Tabletten 75 bis 80 Gew.-% sprüh-agglomerierte, direkt verpressbare Saccharose, 3 bis 6 Gew.-% kristalline Ascorbinsäure, 0,7 bis 1 Gew.-% Zinkgluconat sowie 2 bis 3 Gew.-% Magnesiumdicitrat enthalten.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 12, wobei die Tabletten einen Durchmesser von 22–27 mm, eine Steghöhe von 5 bis 10 mm, ein Gewicht von mindestens 3000 mg und eine Härte von 65 N bis 115 N aufweisen.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 13, wobei die Tabletten einen Durchmesser von 25 mm, eine Steghöhe von 6 bis 8 mm, ein Gewicht von mindestens 4000 mg und eine Härte von 65 N bis 115 N aufweisen.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 14, wobei die wasserlöslichen Zusätze gemäß (d) in den Tabletten so ausgewählt und/oder kombiniert sind, dass die Geschmacksrichtungen Zitrone, Salbei, Honig, Holunder oder Mischungen hiervon erzeugt werden.