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DE60300862T2 - Verbesserungen an oder in bezug auf arzneizusammensetzungen - Google Patents

Verbesserungen an oder in bezug auf arzneizusammensetzungen Download PDF

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DE60300862T2
DE60300862T2 DE60300862T DE60300862T DE60300862T2 DE 60300862 T2 DE60300862 T2 DE 60300862T2 DE 60300862 T DE60300862 T DE 60300862T DE 60300862 T DE60300862 T DE 60300862T DE 60300862 T2 DE60300862 T2 DE 60300862T2
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DE
Germany
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composition
alginate
bicarbonate
carbonate
polyol
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
DE60300862T
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English (en)
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DE60300862D1 (de
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Eugenie Sophie Bicester AXFORD
Andrew Paul DICKSON
Gordon Ian JOLLIFFE
Rolf Myrvold
Paul Ashby-de-la-Zouch MARSHALL
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Reckitt Benckiser Healthcare UK Ltd
Original Assignee
Reckitt Benckiser Healthcare UK Ltd
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Publication date
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Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Arzneimittel und insbesondere Arzneimittel zur Behandlung von Refluxösophagitis, Gastritis, Dyspepsie oder Ulkuskrankheit oder zur Verwendung als eine Zusammensetzung mit Dauerfreisetzung oder gezielter Freisetzung.
  • Refluxösophagitis tritt auf, wenn geringe Mengen an Magensaft, Nahrungsmittel und/oder Gallsäuren in den unteren Teil der Speiseröhre eintreten und eine Speiseröhrenentzündung verursachen, die sich in Form von Sodbrennen äußernden Schmerzen zeigt.
  • Ein Lösungsversuch für das Problem von Refluxösophagitis war die Verabreichung eines Präparats, das durch Kontakt mit Magensäure einen carbonierten gelatineartigen Schaum oder ein gelatineartiges Floß bildet, der/das auf den Mageninhaltsstoffen fließt. Tritt ein Reflux auf, geht dieses Floß den Mageninhaltsstoffen in der Speiseröhre voraus, wodurch die Schleimhaut vor weiterer Reizung geschützt wird. Bekannte Präparate dieses Typs schließen flüssige Präparate ein, die Natriumalginat, Natrium- oder Kaliumbicarbonat und Calciumcarbonat umfassen. Derartige Zusammensetzungen werden unter den Marken GAVISCON und GAVISCON ADVANCE vertrieben und sind in GB-A-1,524,740 und WO 95/11668 beschrieben.
  • Bei anderen derartigen Präparaten handelt es sich um diejenigen in fester Form, z.B. in Form von Pulvern oder Tabletten, wie diejenigen, die wiederum unter der Marke GAVISCON vertrieben werden. Derartige Präparate umfassen Alginsäure, Natriumbicarbonat und Calciumcarbonat. Die Alginsäure und das Bicarbonat oder Carbonat reagieren in der wässrigen Umgebung des Mundes unter Bildung eines Alginatschaums, der dann geschluckt wird. In der sauren Magenumgebung wird das Alginat zurück zur unlöslichen Alginsäure umgewandelt, die dann das Floß auf dem oberen Teil der Mageninhalte bildet.
  • Es wurde gefunden, dass das Schlucken von im Mund schäumenden, festen Zusammensetzungen schwierig und manchmal unangenehm ist. Zum Bereitstellen einer nicht schäumenden, festen Zusammensetzung versuchten wir, die Alginsäure durch ein Alginat zu ersetzen. Jedoch fanden wir, dass derartige Zusammensetzungen ein äußerst schlechtes Mundgefühl aufweisen. Das Alginat ist klebrig und verursacht das Kleben der Zusammensetzung am Gaumen und insbesondere an den Zähnen.
  • Wir fanden überraschenderweise, dass das Mundgefühl und die Klebrigkeit solcher Zusammensetzungen durch Einschluss eines weiteren Bestandteils in die Zusammensetzung verbessert werden kann.
  • Demzufolge stellt die vorliegende Erfindung eine feste einnehmbare Zusammensetzung bereit, umfassend:
    • a) ein Alginat
    • b) ein Bicarbonat und/oder Carbonat und
    • c) ein C2-C5-Polyol oder Poly(C2-C5-alkylenglycol) mit einem Molekulargewicht von mindestens 6.000.
  • Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung schäumt weniger als die gegenwärtig unter der Marke GAVISCON vertriebenen Tabletten, da sie statt Alginsäure ein Alginat umfasst. Sie weist auch ein gutes Mundgefühl auf und klebt nicht so sehr an den Zähnen wie eine Zusammensetzung, die kein Polyol oder Polyalkylenglycol umfasst.
  • Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung umfasst ein Alginat. Jedes beliebige Alginat kann verwendet werden, jedoch ist es besonders erwünscht, ein Alkalimetallsalz eines Alginats, wie Natrium- oder Kaliumalginat zu verwenden.
  • Vorzugsweise wird die Alginatsorte mit geringer Viskosität verwendet. Bei diesen handelt es sich im Allgemeinen um Alginatsorten, in welchen die Viskosität einer 10%igen (G/V), wässrigen Lösung beim Bestimmen auf einem Brookfield-RVT-Viskometer unter Verwendung einer Spindel Nr. 3 bei 20 UpM bei 20°C in den Bereich von 200 bis 1.500 mPa·s fällt. Ein Beispiel für eine geeignete kommerzielle Natriumalginatsorte mit niedriger Viskosität ist Protanal LFR 5/60, erhältlich von FMC Biopolymer. Alginatsorten mit hoher Viskosität können ebenso verwendet werden. Bei diesen handelt es sich im Allgemeinen um Alginatsorten, in welchen die Viskosität einer 1%igen (G/V), wässrigen Lösung beim Bestimmen auf einem Brookfield-RVT-Viskometer unter Verwendung einer Spindel Nr. 3 bei 20 UpM bei 20°C über 500 mPa·s liegt. Ein Beispiel für eine geeignete im Handel erhältliche Natriumalginatsorte mit hoher Viskosität ist Protanal SF200, ebenso erhältlich von FMC Biopolymer.
  • Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung weisen im Allgemeinen einen Alginatgehalt von 2 bis 90 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 50 Gew.-%, basierend auf dem Gesamtgewicht der Zusammensetzung, auf.
  • Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen auch ein Bicarbonat und/oder Carbonat. Beispiele für Bicarbonate sind Alkalimetallbicarbonate wie Natrium- und Kaliumbicarbonat und Erdalkalimetallbicarbonate. Ein oder zwei oder mehrere verschiedene Bicarbonate können verwendet werden. Beispiele für Carbonate sind Alkalimetallcarbonate wie Natrium- und Kaliumcarbonat und Erdalkalimetallcarbonate wie Calcium- und Magnesiumcarbonat. Weitere Beispiele sind Aluminiumcarbonat und gemischte Alkalimetallcarbonate wie Natriumglycincarbonat. Ein oder zwei oder mehrere verschiedene Carbonate können verwendet werden. Weiterhin können ein oder mehrere Bicarbonate mit einem oder mehreren Carbonaten verwendet werden. Besonders bevorzugte Kombinationen sind Natrium- und/oder Kaliumbicarbonat und Calciumcarbonat.
  • Das Carbonat und/oder Bicarbonat liegt in derartigen Mengen vor, dass es ein angemessenes Gasvolumen (Kohlendioxid) bereitstellt, um das Gel, das hergestellt wird, wenn das Alginat mit der Magensäure im Magen in Kontakt kommt, schwimmen zu lassen. Die Starrheit und Dicke des Carbonatfloßes hängt z.B. von den jeweiligen Mengen an Carbonat und/oder Bicarbonat und von der Alginatsorte ab.
  • Allein verwendet, liegt das Bicarbonat im Allgemeinen in einer Menge von 1,5 bis 35 Gew.-%, vorzugsweise von 2 bis 15 Gew.-%, besonders bevorzugt 3 bis 10 Gew.-% in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung vor. Allein verwendet, liegt das Carbonat im Allgemeinen in einer Menge von 0,2 bis 55 Gew.-%, vorzugsweise 0,5 bis 10 Gew.-%, besonders bevorzugt 1 bis 4 Gew.-% in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung vor.
  • Vorzugsweise können das Bicarbonat und das Carbonat vorzugsweise mit 1 bis 20 Gew.-%, z.B. in einer Gesamtmenge von 1 bis 40 Gew.-%, vorzugsweise 1 bis 12 Gew.-% auch gemeinsam in der Zusammensetzung vorliegen. Etwa gleiche Mengen des Bicarbonats und des Carbonats können in der Zusammensetzung vorliegen. In einer anderen Ausführungsform kann die Zusammensetzung mehr Bicarbonat als Carbonat umfassen. Das Gewichtsverhältnis von Bicarbonat zu Carbonat in der Zusammensetzung kann 1:1 bis 2:1 betragen.
  • Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen auch ein C2-C5-Polyol oder Poly(C2-C5-alkylenglycol). Geeignete Polyole weisen 2, 3, 4 oder 5 Kohlenstoffatome auf und enthalten 2 oder mehr Hydroxygruppen, z.B. 2, 3, 4 oder 5 Hydroxygruppen. Beispiele für geeignete Verbindungen sind Ethylenglycol, Propylenglycol, Glycerin und Erythritol.
  • Bei dem Poly(C2-C5-alkylenglycol) handelt es sich vorzugsweise um ein Polyethylenglycol oder Polypropylenglycol. Das Polyalkylenglycol kann eine beliebige Anzahl an Alkylenglycoleinheiten, z.B. mit einem Molekulargewicht von min destens 6.000 umfassen. Polyalkylenglycole können bei Raumtemperatur (20°C) flüssig oder fest sein. Es ist zur Leichtigkeit der Handhabung und Einbringung in die Mischung bevorzugt, die feste Form, insbesondere die Form eines rieselfähigen Pulvers zu verwenden.
  • Das Polyol oder Poly(C2-C5-alkylenglycol) liegt im Allgemeinen in einer Menge von 1 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise 1 bis 15 Gew.-%, vorzugsweise 1,5 bis 10 Gew.-%, besonders bevorzugt 2 bis 6 Gew.-% in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung vor.
  • Das Polyol oder Poly(C2-C5-alkylenglycol) und das Alginat können z.B. in einem Gewichtsverhältnis von 2:1 bis 1:25, vorzugsweise von 1:4 bis 1:12,5 in der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung vorliegen.
  • Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können des Weiteren auch optionale Bestandteile umfassen.
  • Zum Beispiel umfassen die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung vorzugsweise eine Quelle für zweiwertige und/oder dreiwertige Metallionen. Derartige Ionen verstärken das im Magen gebildete Floß. Bei geeigneten Metallionen handelt es sich um Calcium und Aluminium. Die Ionen können als Teil des Bicarbonats und/oder Carbonats bereitgestellt werden, können aber, falls gewünscht, auch andere Anionen umfassen. Zum Beispiel handelt es sich bei geeigneten Quellen für Calciumionen um Calciumcarbonat, -lactat, -chlorid, -gluconat, -phosphat, -hydrogenphosphat, -sulfat, -tartrat oder -citrat und bei geeigneten Quellen für Aluminiumionen um Aluminiumcarbonat, -lactat, -glycinat oder -phosphat, Aluminiummagnesiumcarbonat, -hydroxid oder -magaldrat, Aluminiumnatriumcarbonathydroxid oder Aluminiumnatriumsilicat. Falls verwendet, liegen die Calciumionen vorzugsweise in einer Menge von 8 bis 800 Teilen und die Aluminiumionen vorzugsweise in einer Menge von 2 bis 500 Teilen pro 500 Gewichtsteile Alginat vor.
  • Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können auch ein Konservierungsmittel zum Verhindern der Verunreinigung und des anschließenden Verderbs durch Mikroorganismen umfassen. Beispiele für geeignete Konservierungsmittel sind Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylparahydroxybenzoate und deren Salze, die vorzugsweise in Kombinationen, z.B. Methyl und Propyl oder Ethyl und Butyl verwendet werden. Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung müssen kein derartiges Konservierungsmittel einschließen, liegt jedoch ein Konservierungsmittel vor, kann es in einer Menge von z.B. bis zu 0,5 Gew.-%, basierend auf dem Gesamtgewicht der Zusammensetzung, verwendet werden.
  • Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können auch ein oder mehrere Farbmittel, Süßstoffe, Geschmacksstoffe, pH-einstellende Inhaltsstoffe und Füllstoffe enthalten. Sind die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zur Verwendung als Zusammensetzungen mit Dauerfreisetzung vorgesehen, umfassen sie auch mindestens einen zur spezifischen Abgabe an den Magen geeigneten Wirkstoff wie ein Arzneimittel. Beispiele für geeignete Arzneimittel sind Analgetika (z.B. Sucacetaminophen, Ibuprofen, Naproxen, Diclofenac, Ketoprofen, Cholinsalicylat, Benzydamin, Buprenorphin, Hydrocortison, Betamethason); abschwellende Mittel (z.B. Pseudoephedrin, Phenylephrin, Oxymetazolin, Xylometazolin), Hustenunterdrücker (z.B. Dextromethorphan, Codein, Pholocodin); schleimlösende Mittel (z.B. Guaiphenesin, n-Acetylcystein, Bromhexin); Antiseptika (z.B. Triclosan, Chlorxylenol, Amylmetacresol, Hexylresorcinol, Dichlorbenzylalkohol, Benzylalkohol); cardiovaskuläre Mittel (z.B. Glyceryltrinitrat); Lokalanästhetika (z.B. Benzocain, Lignocain); säureneutralisierende Mittel (z.B. Calciumcarbonat, Natriumbicarbonat, Magnesiumtrisilicat, Aluminiumhydroxid, Magaldrat); Mittel gegen die Ulkuskrankheit (z.B. Carbenoxolon, Sucralfat, Cimetidin, Ranitidin, Nizatidin, Femotidin, Omeprazol, Pantoprazol); Antihistamine (z.B. Loratidin, Terfenadin, Diphenhydramin, Chlorphenhydramin, Triprolidin, Acrivastin); Mittel gegen Übelkeit (z.B. Prochlorperazin, Sumatriptan); Darmregulierungsmittel (z.B. Diphenoxylat, Loperamid, Sennoside); Antipilzmittel (z.B. Clotrimazol); antimikrobielle Mittel und Antibiotika (z.B. Fusafungin, Tyrothricin).
  • Es ist auch möglich, dass die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung Alginsäure umfassen, obwohl dies nicht bevorzugt ist, da sie eine unerwünschte Schaumbildung im Mund verursachen könnte.
  • Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können in beliebiger fester Form vorliegen. Zum Beispiel können sie in Form einer Tablette, wie einer Kautablette vorliegen. Sie können auch in Form eines Kaugummis, eines Konfekts wie eines Fondants oder einer gekochten Süßigkeit oder in Form von Teilchen oder Granulat, z.B. rieselfähig oder verpackt in einer Kapsel, z.B. einer Weich- oder Hartgelkapsel vorliegen.
  • Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann in einem Verfahren zur therapeutischen Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers, insbesondere zur Verwendung bei der Behandlung von Refluxösophagitis, Gastritis, Dyspepsie oder Ulkuskrankheit oder zur Verwendung als eine Zusammensetzung mit Dauerfreisetzung oder gezielter Freisetzung verwendet werden.
  • Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Refluxösophagitis, Gastritis, Dyspepsie oder Ulkuskrankheit oder zur Verwendung als Zusammensetzung mit Dauerfreisetzung oder gezielter Freisetzung verwendet werden.
  • Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann in einem Verfahren zur Behandlung von Refluxösophagitis, Gastritis, Dyspepsie oder Ulkuskrankheit oder für eine Zusammensetzung mit Dauerfreisetzung oder gezielter Freisetzung verwendet werden, das das orale Verabreichen einer wirksamen Menge der Zusammensetzung an einen Menschen, der dies benötigt oder dies wahrscheinlich benötigen wird, umfasst.
  • Die Zusammensetzung wird im Allgemeinen in einer Menge von 100 bis 2.000 mg Alginat pro Dosis verabreicht.
  • Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können durch einfaches Mischen der Inhaltsstoffe hergestellt werden. Es ist besonders bevorzugt, die Inhaltsstoffe miteinander in teilchenförmiger Form zu mischen und die Teilchen dann unter Verwendung eines geeigneten Granulierungsmittels wie Wasser, eines C2- bis C4-Alkohols wie Ethanol oder Isopropanol oder eines Gemischs davon zu granulieren oder zu agglomerisieren. Dies ist besonders geeignet, wenn das verwendete PEG von Natur aus ein Feststoff ist. Es ist auch möglich, die übrigen Inhaltsstoffe mit PEG als Granulierungsmittel, wenn es in flüssiger Form vorliegt, zu granulieren. Zusätzliche Granulierungsbindemittel, z.B. Povidon, ein Zellulosederivat wie HPMC oder Stärkepaste können ebenso verwendet werden. Eine bevorzugte Stärkepaste verwendet Wasser als Granulierungslösungsmittel, und Povidon wird im Allgemeinen mit einem Ethanol- oder Isopropanollösungsmittel verwendet. Wir fanden überraschenderweise, dass die Menge des Polyols oder Polyalkylenglycols bei der Durchführung einer Nassgranulierung unter Beibehalt eines zufrieden stellenden Mundgefühls reduziert werden kann. Ein gewöhnliches Granulierungsverfahren kann ein Gewichtsverhältnis von Polyol oder Polyalkylenglycol zu Alginat von bis zu etwa 1:1 erfordern. Jedoch ermöglicht die Verwendung eines Nassgranulierungsverfahrens unter Beibehalt eines zufrieden stellenden Mundgefühls die Reduktion des Gewichtsverhältnisses von Polyol oder Polyalkylenglycol zu Alginat auf weniger als 0,25:1, insbesondere weniger als 0,15:1.
  • Ein oder mehrere der Bestandteile können nach der Granulierung zugesetzt werden. Insbesondere kann das Polyol oder Polyalkylenglycol nach der Granulierung zugesetzt werden, obwohl dies nicht bevorzugt ist, da eine erhöhte Menge dieses Bestandteils zum Erzielen eines geeigneten Mundgefühls erforderlich sein kann. Es ist bevorzugt, die Verwendung von überschüssigen Polyol- oder Polyalky lenglycolmengen zu vermeiden, da die Menge dieses Bestandteils, die eingenommen werden darf, durch Kontrollbehörden beschränkt sein kann.
  • In einem bevorzugten Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung werden das Alginat, Carbonat und/oder Bicarbonat und Polyol oder Polyalkylenglycol miteinander granuliert, getrocknet und gesiebt, bevor jegliche weitere Bestandteile beigemischt werden. Es ist z.B. auch möglich, vor der Zugabe der übrigen Bestandteile nur das Alginat und das Polyol oder Polyalkylenglycol zu granulieren.
  • Die vorliegende Erfindung wird weiter in den folgenden Beispielen beschrieben.
  • BEISPIELE
  • BEISPIEL 1
  • Die folgenden teilchenförmigen Bestandteile (jeweils mit einer maximalen Teilchengröße von 1 mm) wurden in einem Hochscher-Mixer für die Dauer von 1 Minute miteinander vermischt:
    Natriumalginat LFR 5/60 250 g
    Natriumbicarbonat 133,5 g
    Calciumcarbonat 80 g
    PEG 20,000 30 g
  • Das Gemisch wurde dann unter Verwendung von 75 ml destilliertem, deionisiertem Wasser als Granulierungsmittel in einem Granulator granuliert.
  • Das Granulat wurde dann bei 40°C für eine Dauer von 20 Minuten in einem Wirbelschichttrockner getrocknet und anschließend zuerst durch ein Sieb mit 610 μm und danach unter Verwendung einer Mühle des Typs Quadro-Comil durch ein Sieb mit 457 μm gemahlen. Das gemahlene Granulat wurde dann mit den folgenden Inhaltsstoffen in einem Niedrigscher-Taumelmixer für eine Dauer von 5 Minuten gemischt:
    Mannit 522,75 g
    Crospovidon (Dispersionsmittel) 55 g
    Geschmacksstoff 1 5,5 g
    Geschmacksstoff 2 1,1 g
    Acesulfam K 5,5 g
    Aspartam 1,65 g
  • Schließlich wurden dem Mixer 15 g Magnesiumstearat zugesetzt, und es wurde weiter für eine Dauer von weiteren 2 Minuten gemischt.
  • Das Granulat wurde dann zu Tabletten gepresst, die jeweils 250 mg oder 500 mg Natriumalginat enthielten. Es wurde gefunden, dass die Tabletten eine glatte, leicht zähe Textur ohne nennenswertes Füllen der Zähne oder gummiartigen Rückstand aufwiesen.
  • BEISPIEL 2
  • Tabletten mit 250 und 500 mg wurden nach dem folgenden Verfahren von Beispiel 1 hergestellt, außer dass die folgenden Bestandteile verwendet wurden:
    Natriumalginat LFR 5/60 250 g
    Natriumbicarbonat 133,5 g
    Calciumcarbonat 80 g
    PEG 20,000 30 g
    Mannit 516,5 g
    Crospovidon 55 g
    Geschmacksstoff 10 g
    Aspartam 10 g
    Magnesiumstearat 15 g
  • VERGLEICHSBEISPIEL 1 UND BEISPIELE 3 BIS 7
  • Ein Vergleichstest wurde durchgeführt, um die nützlichen Wirkungen eines Polyalkylenglycols auf das Mundgefühl einer Zusammensetzung zu veranschaulichen.
  • Die folgenden Zusammensetzungen wurden hergestellt:
  • Figure 00110001
  • VERGLEICHSBEISPIEL 2 UND BEISPIEL 8
  • Tabletten, die durch das nachstehend dargelegte Verfahren hergestellt wurden, wurden dann auf ihr Mundgefühl bewertet.
  • Figure 00120001
  • Verarbeitung
  • Hergestellte Chargengröße 550 g
    • 1. Die Inhaltsstoffe ohne Magnesiumstearat wurden für eine Dauer von 5 Minuten unter Verwendung eines Taumelmixers des Typs Turbula T2C vermischt.
    • 2. Magnesiumstearat wurde zugesetzt und es wurde für eine Dauer von weiteren 2 Minuten gemischt.
    • 3. Es wurde unter Verwendung der Tablettenpresse des Typs Riva Piccola, ausgestattet mit FBE-Stanzwerkzeug mit 16 mm, zu Tabletten gepresst.
  • Das Tablettieren der Zusammensetzung von Vergleichsbeispiel 2, die kein PEG enthielt, war schlecht, indem Laminierung und Decklagenbildung nachgewiesen wurde.
  • Die organoleptischen Eigenschaften dieser Tabletten wurden im Labor getestet:
  • Figure 00130001
  • Zur Überprüfung der Floßbildungseigenschaften und des Erscheinungsbilds der Floße wurden vier zerriebene Tabletten (insgesamt 1 g Natriumalginat) mit 20 ml Wasser gemischt und in ein 150 ml 0,1 M HCl bei 37°C enthaltendes Becherglas mit einem Volumen von 250 ml gegossen. Die Fähigkeit zur Bildung eines kohärenten schaumigen schwimmenden Gel- „Floßes" auf der Oberfläche der Säure über eine Dauer von 30 Minuten wurde beobachtet.
  • In beiden Fällen wurde das schwimmende Floß schnell gebildet. Dies war auf der Becherglasoberfläche kontinuierlich und reißfest. Kein Unterschied wurde zwischen den beiden Formulierungen beobachtet.
  • Die Zugabe von PEG zu der Zusammensetzung weist deshalb ohne Beeinflussen der Fähigkeit zur Bildung eines Reflux-unterdrückenden Floßes eine erhebliche Wirkung auf das Mundgefühl des Produkts auf.
  • BEISPIEL 9
  • Tabletten, enthaltend die folgenden Bestandteile, wurden hergestellt.
    Natriumalginat LFR 5/60 250,00 mg
    Natriumbicarbonat 133,50 mg
    Calciumcarbonat 80,00 mg
    Mannit 516,50 mg
    Polyethylenglycol 20.000 30,00 mg
    Crospovidon 55,00 mg
    Minzegeschmacksstoff 10,00 mg
    Süßstoff 10,00 mg
    Magnesiumstearat 15,00 mg
    Tablettengewicht 1.100 mg
  • Verfahren
  • 1. Granulatbestandteile
    • 1.1 Natriumalginat LFR 5/60, Natriumbicarbonat, Calciumcarbonat und Polyethylenglycol 20.000 wurden einer Schüssel einer Nahrungsmittelanlage (Mixer des Typs Magimix 3000, ausgestattet mit einer großen Schüssel) zugesetzt.
    • 1.2 Die Anlage wurde angeschaltet, und die Pulver wurden für eine Dauer von 2 Minuten gemischt.
    • 1.3 Es wurde unter Einsprühen von Wasser granuliert, bis die Bildung einer nassen Masse begann (etwa 70–110 g Wasser).
    • 1.4 Das Granulat wurde in einem Wirbelschichttrockner (Aeromatic Strea 1) bei einer Einlasslufttemperatur von 40°C getrocknet.
    • 1.5 Das getrocknete Granulat wurde unter Verwendung einer Mühle des Typs Quadro Comil, ausgestattet mit einem Sieb mit 457 μm, gesiebt.
    • 1.6 Das Granulat wurde durch ein Sieb mit 850 μm gesiebt.
  • 2. Tablettiergemisch
    • 2.1 Das Granulat und die geeignete Menge der übrigen Inhaltsstoffe, außer das Magnesiumstearat wurden entnommen, und es wurde für eine Dauer von 5 Minuten taumelgemischt.
    • 2.2 Magnesiumstearat wurde zugesetzt und es wurde für eine Dauer von weiteren 2 Minuten taumelgemischt.
  • 3. Tablettieren
    • 3.1 Die erhaltene Tablettenmischung wurde unter Verwendung der Werkbanksoberflächen-Drehtablettenpresse, ausgestattet mit FBE-Stanzwerkzeugen mit 16 mm, des Typs Riva Piccola gemischt.
  • Es wurde gefunden, dass eine Nassgranulierung der Bestandteile mit dem PEG eine verglichen mit der Trockengranulierung von Beispiel 8 reduzierte Menge an zu verwendendem PEG ermöglicht wurde, während immer noch ein annehmbares Mundgefühl beibehalten wurde.
  • BEISPIEL 10
  • Tabletten wurden aus den folgenden Zusammensetzungen unter Verwendung des in Beispiel 9 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
    Natriumalginat LFR 5/60 (Sorbit-frei) 500,00 mg
    Kaliumbicarbonat, mittelgranulär 100,00 mg
    Calciumcarbonat 100,00 mg
    Polyethylenglycol 20.000 60,00 mg
    Mannit 1260,00 mg
    Crospovidon 110,00 mg
    Minze Geschmack 20,00 mg
    Süßstoff 20,00 mg
    Magnesiumstearat 30,00 mg
    Gesamt 2200,00 mg
  • Die Tabletten wurden unter Verwendung eines flachen Fasenkantenwerkzeugs auf ein Gewicht von 500 mg hergestellt.
  • Diese Tabletten ergaben ein zufrieden stellendes Mundgefühl, und die Floßbildung und Textur waren mindestens genauso gut wie diejenigen von Beispiel 9.
  • BEISPIEL 11
  • Beispiel 10 wurde wiederholt, jedoch unter Verwendung der folgenden Zusammensetzung:
    Natriumalginat LFR 5/60 250 g
    Natriumbicarbonat 133,5 g
    Calciumcarbonat 80 g
    PEG 20.000 30 g
    Mannit 571,5 g
    Minze Geschmack 10 g
    Süßstoff 10 g
    Magnesiumstearat 15 g
  • Es wurde erwogen, dass die hergestellten Tabletten ein besseres Mundgefühl als diejenigen von Beispiel 10 aufwiesen, sogar obwohl sie kein Crospovidon enthielten.
  • BEISPIELE 12 bis 17
  • Tabletten wurden aus den folgenden Zusammensetzungen hergestellt:
  • Figure 00170001
  • BEISPIEL 18
  • Tabletten wurden aus den folgenden Zusammensetzungen hergestellt:
  • Figure 00180001

Claims (12)

  1. Feste einnehmbare Zusammensetzung, umfassend a) ein Alginat b) ein Bicarbonat und/oder Carbonat und c) ein C2-C5-Polyol oder Poly(C2-C5-alkylenglycol) mit einem Molekulargewicht von mindestens 6.000, das in der Zusammensetzung in einer Menge von 1 bis 50 Gew.-% vorliegt.
  2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Polyalkylenglycol Polyethylenglycol (PEG) ist.
  3. Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das Alginat Natriumalginat ist.
  4. Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das Bicarbonat Natriumbicarbonat ist.
  5. Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das Carbonat Calciumcarbonat ist.
  6. Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, die in Form einer Tablette vorliegt.
  7. Zusammensetzung wie definiert in einem der vorangehenden Ansprüche zur Verwendung in einem Verfahren zur therapeutischen Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers.
  8. Zusammensetzung wie definiert in einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Verwendung bei der Behandlung von Refluxösophagitis, Gastritis, Dyspepsie oder Ulkuskrankheit (PUD) oder zur Verwendung als eine Zusammensetzung mit Dauerfreisetzung oder gezielter Freisetzung.
  9. Zusammensetzung wie definiert in einem der Ansprüche 1 bis 6 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Refluxösophagitis, Gastritis, Dyspepsie oder Ulkuskrankheit (PUD) oder zur Verwendung als eine Zusammensetzung mit Dauerfreisetzung oder gezielter Freisetzung.
  10. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung wie definiert in einem der Ansprüche 1 bis 6, das das Zusammenmischen des Alginats, des Bicarbonats und/oder Carbonats und des Polyols oder Polyalkylenglycols umfasst.
  11. Verfahren nach Anspruch 10, wobei die Bestandteile miteinander in einem Nassgranulierungsverfahren granuliert werden.
  12. Verfahren nach Anspruch 11, wobei das Gewichtsverhältnis von Polyol oder Polyalkylenglycol zu Alginat weniger als 0,25:1 beträgt.
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