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Neue Imidazo-[1,2-a]-pyrimdine und Verfahren zu deren Herstellung
Die Erfindung betrifft neue Imidazo-[1,2-a]-pyrimdine der allgemeinen Formel
in der 1t1 einen unsubstituierten Phenyl- oder Naphtylrest oder
einen durch Methyl-, Äthyl-, Methoxy-, Cyano-, Trifluormethylgruppen oder Fluor-,Chlor-,
oder Bromatome einbis dreifach substituierten Phenyl- oder Benzylrest; oder die
Gruppierung -(CH2)n-Rt, bedeutet, wobei n für eine der Zahlen O bis 3 steht und
R' eine Alkylamino-, Dialkylamino-, Piperidino-, Piperazino oder Morpholinogruppe
darstellt, R2 einen Methyl- oder Phenylreat und R3 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe sowie einen gegebenenfalls substituierten
Benzylrest bedeutet sowie deren Säureadditionssalze.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden hergestellt, indem
man ein Imidazolin-(2) der allgemeinen Formel
in der R1 wie oben definiert ist und G eine Wasserstoffatom oder eine hydrolytisch
oder hydrogenolytisoh abspaltbare Schutzgruppe bezeichnet, mit einer Verbindung
der allgemeinen Formel
in der R2 und R3 wie oben definiert sind und X bzw. Y einen elektronenanziehend
negativen Rest darstellt, der zusammen
mit einem Wasserstoffatom
in der Form HK oder HY eine beständige Verbindung bildet, wobei Y eine Hydroxy-,
Sulfhydryl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino- und T eine
Hydroxy-, Suifhydryl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Acyloxy-, Acylthlogruppe oder ein Chlor-
oder Bromatom bedeutet, zu einer Verbindung der allgemeinen Pormel
umsetzt, in der R1, H2, R3 und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen, gegebenenfalls
von der Verbindung IV die Schutzgruppe entfernt und die so entstandene Verbindung
der allgemeinen Formel
in der R1, R2, R) und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen, zu einer Verbindung
der allgemeinen Formel I oyolisiert.
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Die als Zwischenstufe auftretenden Verbindungen der Formel IVa, die
entweder direkt durch Umsetzung eines Imidazolins der Formel II mit einer Verbindung
der Formel III erhalten werden oder aus Verbindungen der Formel IV nach Abspaltung
der chutzgruppe sich bilden, brauchen aus dem Reaktionsansatz nicht abgetrennt zu
werden, da sie sehr leicht zu den Imidazo-[1,2-a]-pyrimidinen bereits in Lösung
cyclisieren.
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Als Schutzgruppen sind alle solche Reste verwendbar, die normalerweise
zum Schutz von Aminofunktionen verwendet werden. Beispiele für Schutzgruppen sind
der Benzyl-, Bensyloxycarbonyl-, Tertirbutyloxycarbonyl-, Phthaloyl-, Tri tyl-,
Trifluoracetyl- oder Trimethyl silylrest.
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Die Kondensationen werden normalerweise in polaren Lösungsmitteln
wie beispielsweise Alkoholen oder Ketonen bei Temperaturen zwischen 40 und 1400C
durchgeführt. Bei der gondensation von Imidazolinen der Formel II, in denen R1 einen
Phenylrest bedeutet, sind normalerweise höhere Demperaturen erforderlich als sie
mit den üblichen Lösungsmitteln erzielt werden, so daß in diesen Fällenam zweckmäßigsten
lösungsmittelfrei bei Temperaturen von etwa 150 bis 170 0C gearbeitet wird.
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Die Kondensationen können außerdem in Gegenwart solcher stoffe durchgeführt
werden, die die sich bildenden Reaktionsprodukte der Formeln HX und HY, wobei X
und Y die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, aus dem Gleichgewicht ent-.
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fernen.
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Die Herstellung von solchen Verbindungen der allgemeinen Formel I,
in denen R3 ein Wasserstoffatom bedeutet, kann auch durch Umsetzung eines Imidazolins-(2)
der allgemeinen Formel
in der R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit eine Acetylen-Derivat der allgemeinen
Formel
in der R2 und X wie oben angegeben definiert sind, in Gegenwart eines Kupferkatalysators
erfolgen.
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Die Umsetzung wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 80 und
14000 durchgeführt. Es kann sowohl mit als auch ohne Lösungsmittel gearbeitet werden.
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Die erfindungegemäßen Imidazo-[1,2-a]-pyrimdine der ailgemeinen Formel
I können auf übliche Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze
überführt werden.
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Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Mineralsäuren
wie etwa Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwaserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Phosphor-Säure, Salpetersäure, Borsäure oder organische Säuren wie
Essigsäure,
Propionsaure, Buttersäure, Capronsäure, Caprylsäure, Caprinsäure, Valeriansäure,
Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure,
Zitronensäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, p-Ami-nobenzoesäure,
Phthalsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure oder Sulfonsäuren wie etwa Methansulfonsäure,
Phenylsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder auch Verbindungen wie 8-Chlortheophyllin
oder dergl.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, sowie
deren Säureadditionssalze zeichnen sich durch wertvolle therapeutische Eigenschaften
aus. Die pharmakodynamischen lYirkungen treten im allgemeinen bereits bei Dosen
auf, die weit unterhalb der letalen Dosis liegen. Eindeutig nachweisbare pharmakodynamische
Wirkungen werden bereits mit Mengen erzielt, die mindestens etwa einem Hundertstel
der Dosis letalis entsprechen. Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es
sich vornehmlich um ZNS-wirksame Verbindungen, d.h. Stoffe, die auf das Zentralnervensystem
dämpfend wirken. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sowie deren Säureadditionssalze
können daher in der Humanmedizin als Tranquillizer,Anxiolytika und Sedativa eingesetzt
werden.
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Die Verbindungen de allgemeinen Formel I sowie deren Säureadditionssalze
können oral, enteral oder auch parenteral angewandt werden. Die Dosierung für die
orale Anwendung liegt bei 50 bis 75 mg, vorzugsweise zwischen 10 und 25 mg. Die
Verbindungen der Formel I bzw. ihre Säureadditionssalze können auch mit anderen
Wirkstoffen z. B. Spasmolytika oder Analgetika ader Psychopharmaka zum Einsatz gelangen.
Geeignete galenische Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln,
Suppositorien, Lösungen, Emulsionen, Pulver;
hierbei können zu deren
Herstellung die üblicherweise verwendeten galenischen Hilfs-, Träger-, Spreng- oder
Schmiermittel oder Substanzen zur Erzielung einer Depotwirkung Anwendung finden.
Die Herstellung derartiger galenischer Darreichungsformen erfolgt auf übliche Weise
nach den bekannten Fertigungsmethoden.
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Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
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Beispiel 1 8-(2,6-Dichlorphenyl)-2,3-dihydro-7-methyl-5-oxo-imidazo-[1,2-a]-pyrimidin
20 g (0,087 Mol) 2-(2,6-Dichrorphenylamino)-(2)-imidazolin werden in 100 ml Acetessigester
(ca. neunfacher Überschuß) 10 Stunden am Rückfluß erhitzt. Den bei der Reaktion
abgespaltenen Alkohol sowie gebildetes wasser läßt man während dieser Zeit gelegentlich
entweichen, so daß sich die Siedetemperatur in einem Bereich von 150 bis 16000 hälta
Nach dem Abkühlen über Nacht kristallisiert die neue Substanz aus.
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Sie wird abgesaugt, mit Methanol und Äther gewaschen und im Vakuumtrockenschrank
bei 60°c getrocknet. Ausbeute 15,5 g, das entspricht 6O,3 der Theorie, Fp.: 295
bis 2970C. Das in üblicher Weise hergestellte Nitrat schmilzt bei 162 bis 164°C.
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Beispiel 2 8-(2,6-Dichlorbenzyl)-2,3-dihydro-7-methyl-5-oxo-imidazo-[1,2-a]-pyrimidin
5 g (0,020 MOl) 2-(2,4-Dichlorbenzylamino)-imidazolin-(2) werden zusammen mit 3,35
g (125 %)- Acetessigester in 50 ml absolutem Äthanol 7 Stunden am Rückfluß erhitzt.
Nach dem Abkühlen über Nacht im Eisschrank tritt Kristallisation ein.
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Das Kristallisat wird abgesaugt, mit kaltem Methanol und Äther gewaschen
und getrocknet.
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Ausbeute: 5,7 g, das entspricht 89,5 % der Theorie.
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Fp. 197 bis 199°C.
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Beispiel 3 8-(2-Chlorbenzyl)-2,3-dihydro-7-nhenyl-5-oxo-imidazo-pl,2-alpyrimidin
5,25 g (0,025 Mol) 2-(2-Chlorbenzylamino)-imidazolin-(2) werden mit 10 g Benzoylessigsäureäthylester
in 50 ml n-Butanol 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dieser Zeit wird die Reaktionsmischung
im Vakuum eingeengt und der verbleibende feste Rückstand aus 400 ml eines Gemisches
aus 20 Teilen flethanol und 1 Teil Chloroform umkristallisiert. Man erhält 3,5 g
des neuen Irnidazo-[l,2-a]-pyrimidins vom Fp. 208 bis 2100C (41,5 % der Theorie).
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Beispiel 4 8-(2,6-Dichlorbenzyl)-2,3-dihydro-6-benzyl-7-methyl-5-oxoimidazo-[1,2-a]-pyrimidin
5 g (0,020 Mol) 2-(2,4-Dichlorbenzylamino)-imidazolin-(2) werden mit 6,35 g (140
%) a-Benzyl-acetessigester in 30 com absolutem Äthanol 3 Stunden am Rückfluß erhitzt.
Nach dem Stehen über Nacht wird im Vakuum zur Trockene eingeengt und der verbleibende
ölige Rückstand in wenig Methanol gelöst.
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Nach dem Alkalisieren mit 50-prozentiger Kalilauge scheidet eich das
Imidazo-[1,2-a]-pyrimidin als kristalline Substanz ab, welche abgesaugt, mit Wasser
und Äther gewaschen und getrocknet wird.
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AuebeuteO 3,8 g (46,4 % der Theorie) Fp. 173 bis 1740 C
Beispiel
5 8-(2-Morpholinoäthyl)-2,3-dihydrp-7-methyl-5-oxo-imidazo-[1,2-a]-pyrimidin 6,95
g (0,035 MOl) 2-(2-Morpholinoäthylamino)-imidazolin-(2) werden mit 10 ml Acetessigester
und 40 ml absolutem Äthanol 5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten wird
im Vakuum zur Trockne eingeengt und der verbleibende Rückstand in verdünnter Salzsäure
und Waseer gelöst. Die salzsaure Lösung wird mit Aktivkohle behandelt und zur Ab;tren
nung von Verunreinigungen mehrmals mit Äther extrahiert.
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Die Ätherextrakte werden verworfen. Hierauf alkalisiert man mit verdünnter
Natronlauge und extrahiert unter Mitverwendung von Kochsalz mehrmals mit Äther und
Chloroform. Die vereinigten Extrakte werden über Drierite getrocknet Und im Vakuum
vom Lösungsmittelgemisch befreit. Im Rückstand verbleiben 7 g eines zähen Öles,
weiches nach einiger Zeit durch kristallisiert. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton
beträgt der Fp. 138 bis 13900 (75,6 % der Theorie).
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Entsprechend den Beispielen 1 bis 5 lassen sich die nach folgenden,
tabellarisch erfaßten Imidazo-[1,2-a]-pyrimidine synthetisieren.
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Beisp. R1 R2 R3 Ausb. Fp.°C %d. Th.
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6 2,4-Cl2-C6H3-CH2- C6H5- H 47,2 145-146 7 2,4-Cl,CH3-C6H3-CH2- CH3
H 77,6 147-148 8 2,4,6-(CH3)3-C6H2-CH2- CH3 H 58,4 189-190 9 2-Cl-C6H4-CH2- CH3
H 65,5 177-178 10 2-Cl-C6H4-CH2- CH3 C6H5-OH2- 43,8 135-134
Beisp.
R1 R2 R3 Aus. Fp.°C %d. Th.
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11 2,6-C12-C6H3-OH2- CH3 H 53,8 223-225 12 2,6-Cl,CH3-C6H5- CH) H
70,0 255-256 13 2,4-Cl,CH3-C6H5- CH3 H 42,3 183-184 14 2,4-Cl2-C6H3-CH2- CH3 n-C4Hg-
46,6 133-135 15 2,4-CH3,Cl-C6H3- CH3 H 69,8 188-190 16 2-Cl-C6H4-CH2- CH3 n-C4H9-
28,2 128-130 17 4-CH3-C6H3-CH2- CH3 H 42,5 133-135 18 4-CH3-C6H3-CH2- CH3 C6H5-CH2-CH2-
30,1 94-95 19 4-CH3-C6H3-CH2- CH3 n-C4H9- 49,0 124-126 20 2-CH3-C6H3-CH2- C6H5-
H 58,3 140-141 21 2-CH3-C6H3-CH2- CH3 H 62,6 143-144 22 2-CH3-C6H3-CH2- CH3 n-C4H9-
35,5 152-153 (Nitrat) 23 2-Cl-C6H4- OH3 3 55,3 179-180 24 2,4-Cl2-C6H3-CH2- CH3
CH2=CH-CH2- 20,7 165-166 (Nitrat) 25 2-C2H5-CH2 CH3 H 53,5 140-141 26 2-C2H5-C6H3-CH2-
C6H5- H 51,4 152-153 27 2,4-CH3,Cl-C6H5-CH2 CH3 H 16,4 193-194 (Nitrat) 28 2-C2H5-C6H3-CH2-
CH3 C6H5-CH2- 41,1 184 (Nitrat) 29 2,4-CH3,Cl-C6H5-CH2- CH3 C6H5-CH2- 38,8 187 (Nitrat)
30 2,4-CH3,Cl-C6H3-CH2- C6H5- H 18,3 165 (Nitrat)
| Beisp. R1 R2 R3 Äus. Pp.0O |
| S. |
| 31 3 CH3 C6H4 CH2 H 55,1 132-133 |
| 32 C6R5- CH3 - 32,8 192-193 |
| 33 ClOH7 3 11 42,4 2.38-239 |
| 34 296-(C2H5)2-C6H3 OH3 H 38,2 155-154 |
| 35 2,5-C12-C6H3- OR3 H 16,2 177-178 |
| 36 3-Ol-C6H4- CH H 20,6 184 |
| (Nitrat) |
| 37 2-OH3-C6H4- 3 6 4 3 22,5 144-146 |
| 38 2-CH3O-C6H4-CH2- CH3 H 43R0 208-209 |
| 39 2,4,6-Cl,Br,Cl-C6H- 0113 3 65,2 278-280 |
| 40 4-CN-C6H4- CH3 11 52,8 255-257 |
| 41 4-F-C6H4- 0113 3 37,7 194-195 |
| 42 2-CF3-C 6.114 CN, 4 3 20,1 188-189 |
| 43 2,6O12O6113 -3 3 30,2 256-257 |
| 44 2-O1-C6H4-0112- 3 ffi - 47,4 150-152 |
| 45 2-C1-C6H4-CH2- CH3 0113. 38,8 160-161 |
| 46 296-Cl2-06H3-0R2- 3 3 46,8 . 209-210 |
| 47 -tCH2)2-N g C6H5- H 41,2 142-143 |
| fm |
| 48 ' -(C112)3-N 0 OH H 39,6 100-102 |
| 3 |
| 49 (CH2)3 n ° C6H5- H 37,8 (Nitrat) |
| .50 -(CHz)3-N(CH)2 0113 3 51,0 54-55 |
| 51 ~(CH2)3-N(C2E5)2 CH3 H 25,6 -- |
| Beisp. 111 112 113 Aus. Fp.00 |
| neisp. R1 R3 n Aus. Fp.o, |
| 52 (CH2)3 N 0113 C6H5-CH2- 13,2 -- |
| 53 --(CH2)) OH3 H 44,4 -- |
| 54 t N-CH3 H3 E 29,3 98-101 |
| 55 -(0H2)3-N(OH3)2 0113 C6H5-CH2- 46,0 -- |
| 56 -(CH2)3-N(O2H5)2 CH3 C6H5-CH2- 44,4 |
| 57 -(CH,)2-N N-CH, -CH3 3 H 27,6 255-26 |
| chlorid) |
| 58 -(CH2)3- ß bCH3 3 H 96,4 258-260 |
| chlorid) |
Beispiel A: Tabletten 8-(2,6-Dichlorphenyl)-2,3-dihydro-7-methyl-5-oxoimidazo-[1,2-a]-pyrimidin
15 mg Milchzucker 65 mg Maisstärke 120 mg sek. Calciumphosphat 40 mg lösliche Stärke
3 mg Magnesiumstearat 3 mg kolloidale Kieselsäure 4 mg insgesamt 250 mg
Herstellung:
Die Wirkstoffe werden mit einem Teil der Hilfsstoffe vermischt, intensiv mit einer
wäßrigen Lösung der löslichen Starke durchgeknetet und in üblicher Weise mit Hilfe
eines siebes grarjuliert. Das Granulat wird mit dem Rest der Hilfsstoffe vermischt
und zu Tabletten von 250 mg verpreßt.
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Beispiel B: Lösung 8-(2,4-Dichlorbenzyl)-2,3-dihydro-7-phenyl-5-oXoimidazo-[1,2-a]-pyrimdin.
5 mg Natriumchlorid 18 mg dest. Wasser ad 2,0 ml Herstellung: Wirkstoff und Natriumchlorid
werden in Wasser gelöst und unter Stickstoff in Glasampullen abgefüllt.
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Patentansprüche -