DE2010719C3 - N-(Phthalimidoacetyl)-5-chlor-2-[(cyclopropylmethyl)- amino] -benzhydrol, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft das N-(Phthalimidoacetyl)-5-chlor-2-[(cyclopropylmethyl)-amino]-benzhydrol, ein Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung zur Herstellung von N-(Phthalimidoacetyl)-5-chlor-2-[(cyclopropylmethyl)-amino]-benzophenon. Die erfindungsgemäße Benzhydrolverbindung wird hergestellt, indem man 5-Chlor-2-[(cyclopropylmethyl)-amino]-benzhydrol mit Phthalimidoacetylchlorid in Gegenwart von wäßrigem Alkali bei einer Temperatur im Bereich von etwa 10 bis 30°C umsetzt, wobei die Reaktion in einem für das 5-Chlor-2-[(cyclopropylmethyl)-amino]-benzhydrol und das Phthalimidoacetylchlorid geeigneten inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt wird.

N-(Phthalimidoacetyl)-5-chlor-2-[(cyclopropylmethyl)-amino]-benzhydrol ist wertvoll, und es wird als vorletztes Zwischenprodukt in dem Verfahren zur Herstellung von l-(Cycloprupylmcthyl)-5-phenyl-7-chlorlH-l,4-benzodiazepin-2(3H)-on verwendet. Die neue Benzhydrolverbindung wird in das entsprechende Benzophenon und später daran folgend in bekannter Weise in die Benzodiazepinverbindung überführt. Die zuvor genannte Benzodiazepinverbindung ist ein

von M-(Phthalimidoacetyl)-5-chlor-2-[(cyclopropylmethyl)-amino]-benzhydroi wird *5-Chlor-2-cyclopropylmethylaminobenzhydrol in einem inerten organischen Lösungsmittel gelöst Im allgemeinen kann jede organische Flüssigkeit, die ein Lösungsmittel für 5-Chlor-2-[(cyclopropylmethyl)-amino]-benzhydrol darstellt, und die bei den Reaktionsbedingungen, die bei diesem Verfahren verwendet werden, inert ist als Lösungsmittel verwendet werden. Die Lösungsmittel, die besonders gut geeignet sind, schließen ein: Benzol, "> Toluol oder XyIoL In einer bevorzugten Ausführungsform jedoch wird eine Lösung von 5-Chlor-2-[(cyclopropylmethyl)-amino]-benzhydrol in Toluol verwendet Die Lösung kann einfach dadurch hergestellt werden, daß man die Benzhydrolverbindung in dem Lösungsmittel bei Zimmertemperatur löst Jedoch kann das Auflösen der Benzhydrolverbindung in dem Lösungsmittel durch Erhitzen des Lösungsmittels etwas überhalb von Zimmertemperatur erleichtert werden. Die Menge an Lösungsmittel, die in dieser Verfahrensstufe verwendet wird, ist nicht besonders kritisch. Jedoch sollte die verwendete Menge offensichtlich ausreichen, daß das gesamte, als Ausgangsmaterial verwendete Benzhydrol gelöst ist Im allgemeinen wird jedoch ein Verhältnis von ca. 3 bis 5 Volumenteilen pro Gewichtsteil der verwendeten Benzhydrolverbindung eingesetzt.

Bei der nächsten Stufe des präparativen Verfahrens wird die Lösungsmittellösung der Benzhydrolverbindung auf eine Temperatur im Bereich von ca. 10° bis ca. 30°C unter konstantem Rühren abgekühlt. In einer jo bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die Lösung auf eine Temperatur im Bereich von ca. 12° bis ca. 18° C abgekühlt. Demnach folgend wird eine Alkalilösung langsam zu der Lösung der Benzhydrolverbindung in einem organischen Lösungsmittel J5 zugegeben. Während der Zugabe der Alkalilösung wird die Temperatur der Benzhydrollösung innerhalb des Bereiches von ca. 10° bis ca. 30° C und vorzugsweise innerhalb des Bereiches von ca. 12° bis ca. 18° C gehalten. Das erfindungsgemäße Verfahren wird nicht durch die Wahl des Alkalis, das verwendet wird, beschränkt. Im allgemeinen kann irgendeine wasserlösliche anorganische Alkaliverbindung verwendet werden. So sind beispielsweise als wasserlösliche Alkaliverbindungen geeignet: Alkalimetallhydroxyde wie Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd und Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat. Die Menge an Alkali, die verwendet wird, kann variieren. Im allgemeinen jedoch wird man ungefähr 1,0MoI bis ca. 1,3MoI Alkali pro 1,0MoI des verwendeten Phthalimidoacetylchlorids einsetzen.

Bei der nächsten Stufe des Verfahrens wird zuerst eine Lösung von Phthalimidoacetylchlorid hergestellt. Zur Herstellung einer solchen Lösung kann man jede organische Flüssigkeit, die als Lösungsmittel für Phthalimidoacetylchlorid wirkt, einsetzen und die bei den verwendeten Reaktionsbedingungen inert ist. Besonders gut geeignet sind jedoch Benzol, Toluol oder Xylol. Eine Lösung von Phthalimidoacetylchlorid in Toluol wird in einer bevorzugten Ausführungsform der bo Erfindung verwendet. Die Konzentration der Lösung, die so hergestellt wird, ist nicht besonders kritisch. Die Menge des verwendeten Lösungsmittels sollte wenigstens ausreichen, um das gesamte Phthalimidoacetylchlorid, das verwendet wird, zu lösen. Als allgemeine b5 Regel gilt jedoch, daß man ungefähr 1,5 bis 3 Volumenteile des Lösungsmittels pro Gewichtsteil des verwendeten Phthalimidoacetylchlorids benötigt. Die so hergestellte Lösung wird dann langsam zu der alkalischen Benzhydrollösung, die bei der vorherigen Stufe hergestellt wurde, zugefügt Während der Zugabe wird die Reaktionsmischung laufend gerührt und bei einer Temperatur innerhalb von dem Bereich von ca. 10° bis ca. 3u°C gehalten. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die Temperatur der Reaktionsmischung im Bereich von ca. 15° bis ca. 25° C gehalten. Die Menge an verwendetem Phthalimidoacetylchlorid ist variierbar. Im allgemeinen jedoch wird eine ausreichende Menge verwendet, um ein Verhältnis von ca. 1,0MoI bis 1,3MoI Phthalimidoacetylchlorid pro Mol Benzhydrolverbindung, die in der Reaktionsmischung vorhanden ist zu liefern. Nach einer kurzen Zeit beginnt die Abscheidung von N-(PhthaIimidoacetyl)-5-chlor-2-[(cyclopropylmethyl)-amino]-benzhydrol. Die gekühlte Mischung wird weiter gerührt bis das Ausscheiden des Produktes beendet ist Danach wird die Reaktionsmischung filtriert, um den Niederschlag zu gewinnen. Das Produkt wird dann zuerst mit Wasser und danach folgend mit einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Benzol, Toluol oder Xylol, gewaschen. Das gewaschene Produkt wird danach im Vakuum getrocknet.

Die Mutterlauge, d. h. das Zweiphasenlösungsmittelsystem, bestehend aus Wasser und organischer Phase, die erhalten v/urde, nachdem man den Niederschlag durch Filtration aus der Reaktionsmischung abgetrennt hatte, kann alleine oder zusammen mit dem organischen Lösungsmittel, das man zum Waschen des Filterkuchens verwendet hatte, weiter behandelt werden, um zusätzliche Mengen des Produktes zu isolieren. Dies wird dadurch erreicht, indem man zuerst die Mutterlauge in die organische und wäßrige Phase trennt (die Wasserschicht wird verworfen). Danach wird das organische Lösungsmittel, das mit dem Lösungsmittel, das man zum Waschen verwendet hatte, vereinigt werden kann, auf eine Temperatur im Bereich von ca. 5° bis ca. 15° C gekühlt und bei dieser Temperatur für längere Zeit gehalten, beispielsweise für 24 Stunden oder langer. Dabei wird der Anteil des Produktes, der sich zuerst nicht abgeschieden hatte, jetzt aus der Lösung ausfallen. Nachdem das Ausfallen beendigt zu sein scheint, wird der Niederschlag durch Filtration gewonnen, gewaschen und wie zuvor beschrieben, getrocknet. Das so erhaltene Produkt kann aus einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Acetonitril, gewünschtenfalls oder wenn es erforderlich ist umkristallisiert werden, um ein Produkt mit besserer Reinheit zu ergeben.

Das 5-Chlor-2-[(cyclopropylmethyl)-amino]-benzhydrol, das gemäß der Erfindung als Ausgangsmaterial verwendet wird, ist eine bekannte Verbindung. Es wird beispielsweise hergestellt durch Reduktion von 2-Cyclopropylcarbonylamido-5-chlorbenzophenon mit einem Überschuß an Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, gefolgt von einer wäßrigen Hydrolyse. Ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung ist in Einzelheiten in der US 32 84 503 beschrieben.

Wie zuvor angegeben, kann das erfindungsgemäße N-(Phthalimidoacetyl)-5-chlor-2-[(cyclopropylmethyl)-aminoj-benzhydrol als Zwischenprodukt in dem Verfahren zur Herstellung von l-(Cyclopropylmethyl)-5-phenyl-7-chlor-lH-l,4-benzodiazepin-2(3H)-on verwendet werden. Die letztere Verbindung und ihre Ver-Wi ndung als Tranquilizer wird in der US 32 84 503 beschrieben. Wie das N-(Phthalimidoacetyl)-5-chlor-2-[(cyclopropylmethyl)-amino]-benzhydrol in die Benzophenonverbindung umgewandelt wird, wird in

den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die erfindungsgemäße Verwendung von N-(PhthalimidoacetyI)-5-chlor-2-[(cyclopropylmethyl)-amino]-benzhydrol der Formel

CH(OH)

N-CH₂-CO-N-CH₂-

zur Herstellung von N-(Phthalimidoacetyl)-5-chlor-2-[(cyclopropylmethyl)-amino]-benzophenon, ist dadurch gekennzeichnet, daß man N-(Phthalimidoacetyl)-5-chlor-2-[(cyclopropylmethyl)-amino]-benzhydrol mit einer Lösung von Chromtrioxid in wäßriger Essigsäure bei einer Temperatur unterhalb von Zimmertemperatur mischt, danach die Mischung auf eine Temperatur von 60° C erhitzt, Wasser zu der Reaktionsmischung gibt und diese auf eine Temperatur von ca. 50° C erhitzt, bis sie durch ausgefallene Feststoffe verdickt, das N-(Phthal-

imidoacetyl)-5-chlor-2-[(cyclopropylmethyl)-amino]-benzophenon ergibt.

Der Ausdruck »wäßrige Essigsäure« bedeutet eine Mischung von Essigsäure und von ca. 1 bis ca. 5 Vol.-% Wasser. Unterschiedliche Mengen von Essigsäure und Chromtrioxid können verwendet werden.

Als allgemeine Regel gilt jedoch, daß ungefähr von ca. 2,0 bis ca. 4,0 Volumenteile Essigsäure pro Gewichtsteil Benzhydrolverbindung und von ca. 1,0 Mol bis 1,3 Mol Chromtrioxyd pro Mol Benzhydrolverbindung, die in der Reaktionsmischung vorhanden ist, eingesetzt werden. Nach einer kurzen Reaktionszeit, beispielsweise von 15 bis 60 Minuten, wird die Reaktionsmischung langsam erhitzt und bei einer Temperatur von ca. 6O⁰C gehalten. Danach wird Wasser zu der Reaktionsmischung gegeben, wobei man die Temperatur ungefähr oberhalb von ca. 50°C hält. Nach weiterem Erwärmen verdickt sich die Reaktionsmischung und bei diesem Verfahrenspunkt wird die Reaktionsmischung auf eine Temperatur im Bereich von ca. 10° bis ca. 50°C gekühlt. Die Reaktionsmischung wird dann filtriert und das abgetrennte Produkt wird mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen und im Vakuum bei einer Temperatur nicht überhalb von 60°C getrocknet, das so erhaltene Produkt ist N-(Phtha!imidoacetyl)-5-chlor-2-[(cyclopropylmethyl)-amino]-benzophenon. Das

Benzophenon wird leicht in das i-(Cyclopropylmethyl)-5-phenyl-7-chlor-lH-l,4-benzodiazepin-2(3H)-on durch das Verfahren, wie es in der U? 32 84 503 beschrieben ist, überführt.

Das Verfahren der erfindungsgemäßen Verwendung ist auch gegenüber dem in Chemical Abstracts, Band 63, 1965, Spalte 838/ b = US 32 54 503 beschriebenen Verfahren überraschend fortschrittlich und daher nicht naheliegend. Die Oxidation findet beim erfindungsgemäßen Verfahren ir, ''I-..-- Stufe bei dem schon acylierten Produkt statt, und die Oxidation wird mit CrOj durchgeführt, während nach dem bekannten Verfahren die Oxidation in erster Stufe mit MnO₂ durchgeführt wird. Es wurde gefunden, daß MnO₂ ein sehr schwaches Oxidationsmittel im vorliegenden Falle ist und bei der technischen Durchführung das Mangandioxid frisch hergestellt werden muß, was eine zusätzliche Stufe darstellt und außerdem die Kosten der Herstellung stark erhöht. Andererseits kann das Chromtrioxid, das nach dem vorliegenden Verfahren in letzter Stufe eingesetzt wird, so genommen werden, wie es vom Hersteller kommt. Außerdem ergibt sich bei beiden Verfahrensweisen ausgehend vom gleichen Ausgangsprodukt zum gleichen Endprodukt bei dem erfindungsgemäßen Vorgehen eine Ausbeute von insgesamt 78% und beim bekannten Verfahren eine Ausbeute von insgesamt 43%.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch zu beschränken.

Beispiel 1

Darstellung von N-(Phthalimidoacetyl)-5-chlor-2-[(cyclopropylmethyl)-amino]-benzhydrol

Bei diesem Beispiel wurden 9 kg (31,2 Mol) 5-Chlor-

J5 2-[(cyclopropylmethyl)-amino]-benzhydrol und 38,81 Toluol in ein geeignetes Reaktionsgefäß gegeben und auf eine Temperatur gering über Zimmertemperatur erwärmt. Die so erhaltene Lösung wurde unter Rühren abgekühlt auf eine Temperatur von ca. 15° C und bei

4(i dieser Temperatur gab man eine Lösung von 1,7 kg (42,5MoI Natriumhydroxyd in 5,81 Wasser) zu. Die wäßrige Natriumhydroxydlösung wurde in das Reaktionsgefäß langsam eingeführt, d.h. während einem Zeitraum von ungefähr 15 Minuten, wobei man die Temperatur der Mischung bei ungefähr 15°C hielt. Nachdem die Zugabe des Natriumhydroxyds beendet war, wurde eine Lösung von 8,64 kg (38,7 Mol) Phthalimidoacetylchlorid in 191 Toluol langsam zugefügt. Die Zugabe erfolgte während einem Zeitraum von ungefähr 90 Minuten, wobei die innere Temperatur der Reaktionsmischung innerhalb des Bereiches von ca. 18° bis ca. 20°C gehalten wurde. Während dieser Zugabe begann sich das Produkt in Form eines Niederschlages auszuscheiden. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung bei einer Temperatur im Bereich von ca. 18° bis ca. 20° C für weitere 60 Minuten gerührt. Nach Beendigung dieser Zeit wurde die Reaktionsmischung durch ein keramisches Filter über ein Tuch filtriert. Der Filterkuchen wurde zuerst mit

bo ungefähr 151 Wasser und danach mit ungefähr 3,81 Toluol gewaschen. Der gewaschene Filterkuchen wurde dann im Vakuumofen bei einer Temperatur von ca. 60° bis ca. 70°C bei einem Druck von ca. 69 mm getrocknet. Man erhielt so 10,4 kg N-(Phthalimidoacetyl)-5-chlor-

h5 2-[(cyclopropylmethyl)-amino]-benzhydrol, Fp.= 140,5 bis 143°C.

Die Toluolschicht wurde von der Toluol-Wasser-Mutterlauge, die man bei der vorherigen Filtration

erhalten hatte, getrennt. Die Wasserschicht wurde verworfen. Die Toluolmutterlauge wurde auf eine Temperatur von 10⁰C abgekühlt und bei dieser Temperatur 24 Stunden gehalten. Aus der Lösung schied sich zusätzliche Produkt in Form eines Niederschlages aus. Der Niederschlag wurde danach durch Filtration abgetrennt und der Filterkuchen wurde gewaschen und getrocknet, wie in dem vorherigen Abschnitt beschrieben. Auf diese Weise erhielt man weitere 2 kg N-(Phthalimidoacetyl)-5-chlor-2-[(cyclopropy!methyl)- iu aminoj-benzhydrol, Fp.= 135 bis 137°C.

Umkristallisation dieser Verbindung aus Acetonitril, wobei man 2 Gewichtsteile Acetonitril pro Gewichtsteil der Verbindung verwendete, lieferten 1,7 kg N-(Phthal-

iniidoacetyl)-5-chlor-2-[(cyclopropylmethyl)-amino]- υ benzhydrol. Fp.= 140,5 bis 145°C.

Die Gesamtausbeute des Produktes, nämlich 12,1 kg, entsprechen 81% der Theorie.

B e i s ρ i e 1 2

Dieses Beispiel beschreibt die Überführung von N-(Phthalimidoacetyl)-5-chlor-2-[(cyclopropylmethyl)-aminoj-benzhydrol in N-(Phthalimidoacetyl)-5-chlor-2-[(cyclopropylmethyl)-amino]-benzophenon.

Zu einer Lösung von 31,9 I von Essigsäure und 638 ml Wasser fügt man 2,78 kg (27,8 Mol) Chromtrioxyd bei einer Temperatur von ca. 20⁰C. Die Mischung wird bei dieser Temperatur 30 Minuten gerührt, wonach man während 40 Minuten und bei einer Temperatur von ca. 18° bis ca. 20°C 12 kg (25,3 Mol) N-(Phthalimidoacetyl)-S-chlor^-^cyclopropylmethylJ-aminopbenzhydrol zufügt. Nach Beendigung der Zugabe der Benzhydrolverbindung wurde die Reaktionsmischung langsam auf eine Temperatur von ca. 60⁰C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde bei dieser Temperatur ca. 1 Stunde gehalten. Danach wurden 65,4 I Wasser zugefügt, wobei man die Temperatur der Reaktionsmischung oberhalb von ungefähr 50°C hielt. Die Reaktionsmischung wurde durch ausfallende Feststoffe dickflüssig und an diesem Punkt wurde sie auf eine Temperatur von ca. 12°C gekühlt. Die Mischung wurde auf einem Porzellanfilter über ein Filtertuch filtriert und der Filterkuchen wurde mit Wasser gewaschen, bis die Waschwasser neutral reagierten. Das gewaschene Produkt wurde in einem Vakuumofen bei einer Temperatur von ca. 60°C und einem Vakuum von ca. 69 mm (27 inches) getrocknet. Man erhielt so 11,5 kg (96% der Theorie) N-(Phthal-

imidoacetyl)-5-chlor-2-[(cyclopropylmethyl)-amino]-benzophenon, Fp.= 159 bis 162⁰C.

Das Reaktionsprodukt, das N-(Phthalimidoacetyl)-

5-chlor-2-[(cyclopropylmethyl)-amino]-benzophenon, wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel V der US 32 84 503 in das 1-(Cyclopropyl)-methyl-5-phenyl-7-chlor-lH-1,4-benzodiazepin-2(3H)-on. Fp.= 145 bis 146° C, überführt.

Claims (3)

Patentansprüche:

1. N-(Phthalimidoacetyl)-5-chlor-2-l(cyc!opropylmethy])-ani!no]-benzhydrol der Formel

Cl

CH(OH)-

N-CH₂-CO-N-CH₂ bekannter Tranquilizer, der spannungsdämpfende und beruhigende Wirkung aufweist, ohne daß er die unerwünschten Nebeneffekte wie Hypnose aufweist.

N-(Phthalimidoacetyl)-5-chlor-2-[(cycIopropylmethyl)-amino]-benzhydrol wird hergestellt, indem man 1. S-Chlor^-f^cyclopropylmethylJ-aminoJ-benzhydrol in einem inerten Lösungsmittel löst, 2. die Lösung, die man erhalten hat, mit einer wäßrigen Alkalilösung behandelt und 3. danach folgend eine Lösung von Phthalimidoacetylchlorid in einem inerten organischen Lösungsmittel zufügt. Nachdem man eine kurze Zeit bei niederer Temperatur gerührt hat, beginnt sich das N-(Phthalimidoacetyl)-5-chlor-2-[(cyclopropyl-

methyl)-amino]-benzhydrol aus der Lösung abzuscheiden. Das Produkt wird dann durch Filtration gewonnen und kann gewünschtenfalls durch übliche Kristallisationsverfahren weiter gereinigt werden.
N-(Phthalimidoacetyl)-5-chlor-2-[(cyclopropylme-

j^r> thyl)-amino]-benzhydrol wird in N-(Phthalimidoacetyl)-5-chlor-2-[(eyclopropylmethyl)-amino]-benzophenon
überführt, dem unmittelbaren Vorgänger des l-(CycIo-

propyl)-methyl-5-phenyl-7-chlor-lH-l,4-benzodiazepin-2-(3H)-ons, durch Umsetzung mit einer wäßrigen essigsauren Lösung von Chromtrioxyd.

In der US 32 84 503 wird ein Fünfstufenverfahren für die Herstellung von l-(Cyclopropylmethyl)-5-phenyl-7-chlor-1 H-1,4-benzodiazepin-2(3H)-on beschrieben. In der vierten Stufe dieses Verfahrens wird das

4^r) 2-Cyclopropylmethylamino-5-chlorbenzophenon, das durch Oxydation von 2-Cyclopropylmethylamino-5-chlorbenzhydrol mit überschüssigem Mangandioxyd erhalten wurde, in Tetrahydrofuran mit Phthalimidoacetylchlorid am Rückfluß erhitzt, wobei das 2-(N-Phthalimidoacetyl-N-cyclopropylmethylJ-amino-
5-chlorbenzophenon entsteht. Bei Stufe V des Verfahrens der US 32 84 503 wird das bei Stufe IV erhaltene Benzophenon in einer Mischung von Chloroform und Äthanol mit überschüssigem Hydrazinhydrat umgesetzt, wobei das physiologisch aktive 1 -(Cyclopropyl-

methyl)-5-phenyl-7-chlor-lH-1,4-benzodiazepin-2(3H)-on gebildet wird.

Die Erfindung liefert ein anderes und verbessertes Verfahren zur Herstellung von I-(Cyclopropyl-

M) methyl)-5-phenyl-7-chlor-l H-l,4-benzodiazepin-2(3H)-on. Bei diesem Verfahren wird das erfindungsgemäße neue Zwischenprodukt N-(Phthalimidoacetyi)-5-chlor-2-[(cyclopropylmethyl)-amino]-benziiydrol hergestellt, dieses in das entsprechende Benzophenon um-

h5 gewandelt und letzteres in die physiologisch aktive Benzodiazepinverbindung durch bekannte Verfahren überführt.

Bei der ersten Stufe des Verfahrens zur Herstellung

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 5-ChIor-2-[(cyclopropylmethyl)-amino]-benzhydrol mit Phthalimidoacetylchlorid in Gegenwart von wäßrigem Alkali bei einer Temperatur im Bereich von etwa 10 bis 3O⁰C umsetzt, wobei die Reaktion in einem für das 5-Chlor-2-[(cyclopropylmethyl)-aminoj-benzhydro! und das Phthalimidoacetylchlorid geeigneten inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt wird.

3. Verwendung der Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung von N-Phthalimidoacetyl)-5-chlor-2-[(cyclopropylmethyl)-amino]-benzophenon, dadurch gekennzeichnet, daß man N-(Phthalimidoacetyl)-5-chlor-2-[(cyclopropylmethyl)-amino]-benz- hydrol mit einer Lösung von Chromtrioxid in wäßriger Essigsäure bei einer Temperatur unterhalb von Zimmertemperatur mischt, danach die Mischung auf eine Temperatur von 60⁰C erhitzt, Wasser zu der Reaktionsmischung gibt und diese auf eine Temperatur von ca. 50⁰C erhitzt, bis sie durch ausgefallene Feststoffe verdickt, das N-(Phthal-

imidoacetyl)-5-chlor-2-[(cyclopropylmethyl)-amino]-benzophenon ergibt.