DE2010222C - Äther des Salicylamide und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
Äther des Salicylamide und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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Description
-CH2C6H5
— CH2 — C6H4 — Cl(para)
-CH2-CH2CI
-CH2-CH2CI
— CH2 — CH2 — (N)piperidyl
-(CH2J3-SO2-C6H5
-(CH2J3-SO2-C6H5
— (CHj)5 — O — C6H4 — CONH2(ortho)
-(CH2)8-CHj
-(CH2)8-CHj
und
-(CH2J10-CH3
2. Verfahren zur Herstellung der Äther des Salicylamids nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man in an sich bekannter Weise Salicylamid durch Umsetzung mit Natriumäthylat
in sein Natriumderivat umwandelt, dieses dann mit einem Halogenid der allgemeinen Formel
Hai — R, in der Hai ein Halogenatom ist und R
die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, in Äthanol bei einer Temperatur unterhalb oder
gleich der Siedetemperatur von Äthanol umsetzt, das dabei gebildete Natriumhalogenid sowie gegebenenfalls
das Äthanol teilweise oder vollständig abtrennt und den gebildeten Äther aus geeigneten
Lösungsmitteln auskristallisieren läßt.
Die Erfindung betrifft Äther des Salicylamids der allgemeinen Formel
CONH2
O—R
in der R einen der folgenden Reste bedeutet:
— CH2C6H5
— CH2 — C6H4CI(para)
und
— CH2 — CH2 — (N)piperidyl
-(CH2)J-SO2-C6H5
-(CH2)J-SO2-C6H5
— (CH2)5 — O — C6H4 — CON H2(ortho)
-(CH2J8-CH3
-(CH2J8-CH3
(CH2J10 CH3
sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Äther zeichnen sich durch eine analgetische, antiinflammatorische und gegebenenfalls
sedative Wirkung auf das Zentralnervensystem aus. In pharmakologischen Vergleichsversuchen
mit Salicylamid und Acetylsalicylsäure als Vergleichssubstanz hat sich gezeigt, daß die erfindungsgemäßen
Äther eine verbesserte antiinflammatorische bzw. analgetische Wirkung haben, insbesondere
auf ein durch Dextran und Histamin hervorgerufenes Fußsohlenödem bei der Ratte, auf ein
durch Eialbumin hervorgerufenes atopisches ödem
und beim Koster-Test (peritoneale Entzündung durch Essigsäure).
Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind mit Hilfe eines an sich allgemein bekannten Verfahrens,
wie es z. B. in »Precis de Chimie Organique« von Grignard, S. 343 (1937), beschrieben ist, herstellbar.
Das Verfahren zur Herstellung von Äthern der angegebenen Formel I ist dadurch gekennzeichnet,
daß man in an sich bekannter Weise Salicylamid der Formel
CONH,
OH
durch Umsetzung mit Natriumäthylat in sein Natriumderivat umwandelt, dieses dann mit einem Halogenid
der allgemeinen Formel Hai — R, in der Hai ein Halogenatom und R einen der oben angegebenen,
gegebenenfalls in geeigneter Weise substi-. tuierten Alkylreste bedeuten, in Äthanol bei einer
Temperatur unterhalb oder gleich der Siedetemperatur von Äthanol umsetzt, das dabei gebildete
Natriumhalogenid sowie gegebenenfalls das Äthanol teilweise oder vollständig abtrennt und den gebildeten
Äther aus geeigneten Lösungsmitteln auskristallisieren läßt.
Die dabei erhaltenen Verbindungen sind weiße kristalline Feststoffe. Typische geeignete Lösungsmittel
zum Auskristallisieren sind z. B. Wasser, Äthanol verschiedenen Titers, n-Butanol und Dimethylformamid.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Äther genügt
es, wie angegeben, das Natriumderivat von SaIicylamid herzustellen und dieses dann unter den angegebenen Bedingungen mit einem Alkylhalogenid der
angegebenen allgemeinen Formel umzusetzen. Nach der wie angegeben durchgeführten Reinigung und
Umkristallisation werden die erfindungsgemäßen Äther erhalten, deren Summenformel und deren
Schmelzpunkt in der folgenden Tabelle angegeben ist. In dieser Tabelle sind auch Angaben über die bei
Mäusen ermittelten DL50-Werte enthalten.
| η Formel I) | 20 10222 | 4 |
Ungefähre DL50
bei der Maus |
|
| 3 | Schmelzpunkt | (g/kg) | ||
| CH2 CjH5 | Summenformcl | ("C) | 0,5 | |
| CH2- C6H4Cl(para) | 111 | >3 | ||
| CH2-CH2CJ | C1Ji13NO2 | 154 | 0,8 | |
| CH2-CH2-(N)piperidyl | CH12CINO2 | 100 | 0,8 | |
| (CH2J3- SO2 -C6H5 | C9H10ClNO2 | 106 | >3 | |
| (CH2J5-0 —C6H4-CONH2(ortho) | C14H20N2O2 | 142 | >3 | |
| (CH2J8-CH3 | C16H17NO4S | 229 | >4 | |
| (CH2J10-CH3 | C19H22N2O4 | 60 | >2 | |
| C16H25NO2 | 67 | |||
| C18H29NO2 | ||||
In Vergleichsversuchen konnte die überlegene Wirkung der erfindungsgemäßen Äther gegenüber bekannten Verbindungen vergleichbarer Konstitution
und Wirkungsrichtung gezeigt werden.
Untersucht wurden von den ernndungsgemäßen At hern die in der unten angegebenen Tabelle mit 1
bis 6 bezeichneten Verbindungen und als Vergleichssubstanzen die mit 7 bzw. 8 bezeichneten Verbindungen Salicylamid und Acetylsalicylsäure.
Zur Bestimmung der pharmakologischen Aktivität wurden die zu testenden Verbindungen peroral und
subcutan an Ratten und Mäuse verabreicht. Die verwendete Dosis betrug im allgemeinen 1 Millimol/kg,
um ein äquivalentes molares Verhältnis zu den Vergleichssubstanzen zu schaffen. Eine Ausnahme bildeten die Verbindungen I (0,25 mM/kgJ und 5
(0,5 mM/kg) auf Grund ihrer höheren Toxizität sowie die Verbindung 4 (0,5 mM/kg), da deren Formel
2 Molekülen Salicylamid entspricht. Die Verbindungen sind wenig toxisch (DL50 bei subcutaner
Verabreichung an Mäuse über 3 g/kg) mit Ausnahme der Verbindungen 1 und 5, die andererseits wesentlich aktiver sind.
Die durchgeführten Versuche zur Bestimmung der pharmakologischen Eigenschaften erstreckten sich
auf die Bestimmung der analgetischen und anti-
• inflammatorischen Aktivität. Die Bestimmung der
analgetischen Wirkung wurde mit Hilfe des Koster-Tests an Mäusen durchgeführt, bei dem die schmerzbedingten Abdominalkontraktionen, die durch intra-
peritoneale Verabreichung von Essigsäure hervorgerufen sind, bestimmt werden. Zur Bestimmung der
antiinflammatorischen Wirkung wurde die Odembildung an der Pfote der Versuchstiere, hervorgerufen durch Dextran oder Histamin, sowie die durch
Eiweiß von Eiern hervorgerufene Ödembildung herangezogen. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle aufgeführt.
Die Ergebnisse zeigen, daß die erlindungsgemäße Verbindung 5 in bezug auf analytische Aktivität
Ss eine Schutzwirkung entfaltet, die gleich dem IV2fachen
derjenigen der bekannten Acetylsalicylsäure ist, obwohl Verbindung 5 in einer zweifach schwächeren
Dosierung verabreicht wurde auf Grund ihrer Toxizität. Diese analgetische Wirkung findet sich in einem
schwächeren Grade auch bei den anderen angezeigten Verbindungen. In bezug auf antünflammatorische
Wirkung erwiesen sich alle getesteten erfindungsgemäßen Verbindungen in beiden oder einem der
angegebenen Tests als aktiv, und diese Aktivität war
derjenigen der Vergleichssubstanzen Salicylamid und
Acetylsalicylsäure überlegen.
| Dosierung | Anaiget. Wirkung | Anti-inflammato | 1 |
| rische Wirkung | |||
| <mM/kg) | (Relativwert) | (Relativwert) | I |
| 0,25 | ( + ) | ||
| 1 | > | ||
| 1 | > | ||
| 0,5 | (+) | > | |
| 0,5 | 1.5 | > | |
| 1 | (+) | > | |
| 1 | |||
| 1 | 1 | ||
Erfindungsgemäß
1 -CH2-C6H5
-(CH2J8-CH3
-(CHj)10-CH3
— (CH2)j — O — C6H4 — CONH2(ortho)
— CH2 — CH2—(N)piperidyl
-CH2-C6H4-CI(para)
7 Salicylamid
8 Acetylsalicylsäure
Claims (1)
1. Äther des Salicylamids der allgemeinen Formel
CONH,
O—R
in der R einen der folgenden Reste bedeutet:
Family
ID=
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