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DE2006505A1 - Isoflavanoid ather und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Isoflavanoid ather und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number
DE2006505A1
DE2006505A1 DE19702006505 DE2006505A DE2006505A1 DE 2006505 A1 DE2006505 A1 DE 2006505A1 DE 19702006505 DE19702006505 DE 19702006505 DE 2006505 A DE2006505 A DE 2006505A DE 2006505 A1 DE2006505 A1 DE 2006505A1
Authority
DE
Germany
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isoflavene
methyl
butyl
tert
ethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19702006505
Other languages
English (en)
Inventor
Klaus Dipl Chem Dr Kramer Josef Dipl Chem Dr Kraft Hans Günther Dr 6100 Darmstadt Irmscher
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Priority to DE19702006505 priority Critical patent/DE2006505A1/de
Priority to AU25347/71A priority patent/AU2534771A/en
Priority to US00114706A priority patent/US3755372A/en
Publication of DE2006505A1 publication Critical patent/DE2006505A1/de
Pending legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

E. M e, r c fc
Darmstadt
9. Februar X97O
Isoflavanoid-äther
und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft neue Isoflavanoid-äther der allgemeinen Formel I
worin
R1 und R2
R3 und
bedeuten.
gleich oder verschieden sein können und Isopropyl, tert.-Butyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten und
gleich oder verschieden sein können und Alkyl mit 1-4 C-Atomen
Insbesondere betrifft die Erfindung Verbindungen der nachstehenden bevorzugten Formeln Ia, Ib, Ic und Id, die der allgemeinen Formel I entsprechen, worin aber
Ia) BT und
Ib)
Ig)
Id)
R1 und R2
K und R^ R und R
Methyl oder Aethyl bedeuten und
die bei Formel I angegebene Bedeutung haben;
Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten und die bei Formel I angegebene Bedeutung haben;
1 2
R und R Cyclopentyl oder Cyclohexyl und
R und R
R1 und R2
3 4
R und R Methyl oder Aethyl bedeuten.
Methyl oder Aethyl bedeuten; Cyclopentyl und
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20Ü6b05
Es wurde gefunden, daß diese Verbindungen bei guter Verträglichkeit wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, So treten z.B. östrogene, gonadtotropinhemmende und/oder Antifertilitäts-Wirkungen auf. Beispielsweise zeigte das 2-Methyl-4-äthyl-7,4'-dicyclopentoxy-3-isoflaven an Ratten eine besonders lang anhaltende starke östrogene Wirkung /zur Methode vgl. Biggers und Claringbold, J. Endocrin..Band 11, Seiten 277-284 (195427·
Die Verbindungen können dementsprechend als Arzneimittel, insbesondere als Depot-Östrogene, und auch als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Arzneimittel verwendet werden.
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I, insbesondere diejenigen der allgemeinen Formeln Ia bis Id, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Hydroxy-isoflaven der allgemeinen Formel II
H oder R und
worin
R H oder R bedeuten, worin aber mindestens einer der Reste
R bzw. R
1
R bis
haben
H bedeuten muß und
die angegebene Bedeutung
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
R7X III worin 1 2
R oder R und
R7 Cl, Br, J oder eine ge
X gebenenfalls reaktionsfähig
veresterte OH-Gruppe
bedeuten,
1666
109835/
ι: υ ύ b b O 5
umsetzt, oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
R1
worin
R1 bis R4
die angegebene Bedeutung haben
IV
mit einem Dehydratisierungsmittel behandelt.
Die Reste R und R bedeuten vorzugsweise (unabhängig voneinander) Methyl oder Aethyl; sie können aber auch n-Propyl, Isopropyl, n-Butylf Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl bedeuten."Reaktionsfähig veresterte OH-Gruppen" sind insbesondere Alkylsulfonyloxy~ (worin die Alkylgruppe vorzugsweise 1-6 C-Atome besitzt) oder Arylsulfonyloxy- (worin die Arylgruppe vorzugsweise 6-12 C-Atome besitzt) Reste, z.B. Methansulfonyloxy, Benzolsulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy, 1- oder 2-Naphthalinsulfonyloxy.
Unter den Hydroxy-isoflavenen der Formel II sind die Dihydroxyverbindungen der Formel Ha bevorzugt, die der Formel II ent-
spricht, worin aber R und R
H bedeuten und R3 und R4 die
bei Formel I angegebene Bedeutung haben, z.B. 2,4-Diraethyl-, 2-Methyl-4-äthyl-, 2-Aethyl-4-methyl- oder 2,4-Diäthyl-7,4'-dihydroxy-3-isoflaven. Die Verbindungen der Formel II sind herstellbar z.B. durch Umsetzung von Resorcin (bzw. dessen Monoisopropyl-, Mono-tert.-butyl-, Monocyclopentyl- oder Monocyclohexyläther) mit p-Hydroxybenzylcya nid (bzw. dessen Isopropyl-, tert.-Butyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexyläther)
10983 5/ Ub 6
zu 2,4-Dihydroxyphenyl-p-hydroxybenzylketon (bzw. dessen
Aethern), Umsetzung mit Fettsäureanhydriden der Formel
3
(H CO)-O zu 7,4'-Estern (bzw. entsprechenden 7-Aether-4'-estern
3
bzw. 7-Ester-4'-äthern) von 2-R -7,4'-dihydroxyisoflavonen, Hydrierung zu den entsprechenden Isoflavanone^ Umsetzung mit netallorganischen Verbindungen der Formeln R Li oder RMgBr,
Hydrolyse und Dehydratisierung der erhaltenen 7,4'-disubsti-
3 4 '
tuierten 2-R -4-R -4-hydroxyisoflavane.
Als Alkylierungs- bzw. Cycloalkylierungsmittel der Formel III eignen sich z.B. Isopropylbromid, tert.-Butylbromid, Cyclopentylbromid oder Cyclohexylbromid sowie die entsprechenden Alkohole, Chloride, Jodide, Alkylsulfonate und Arylsulfonate.
Man kann die Verbindungen der Formeln II und III in stöchiometrischen Mengenverhältnissen miteinander umsetzen. Zweckmäßiger ist es jedoc^das Verätherungsmittel III im Ueberschuß anzuwenden. Die Verätherung kann in Gegenwart von Katalysatoren erfolgen. Falls Halogenide oder Sulfonsäureester als Verätherungsmittel eingesetzt werden, empfiehlt sich der Zusatz einer Base, z.B. von Alkali, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder der Zusatz eines Amins, wie Pyridin, Kollidin oder Triäthylamin, das auch als Losungsmittel dienen kann. Als Base kann auch ein Alkalimetallalkoholat dienen, z.B. Natrium- oder Kaliummethylat, Natriumoder Kaliumäthylat, Natrium- oder Kaliumisopropylat, Natriumoder Kaiium-tert.-butylat, wobei man als zusätzliches Lösungsmittel zweckmäßig den entsprechenden Alkohol, wie Methanol, Aethanol, Isopropanol oder tert.-Butanol verwendet· Auch andere gegen den jeweiligen Katalysator inerte Lösungsmittel können verwendet werden, z.B. Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol oder -insbesondere bei Zusatz von Kaliumcarbonat - Ketone wie Aceton. Eine besonders vorteilhafte Methode zur Herstellung der Cyclopentyl- und Cyclohexyläther besteht darin, daß man das freie Phenol II zunächst, z.B.
109835/1666
durch Umsetzung mit Natriumalkoholat (in den betreffenden Alkohol gelöst)oder mit Natriumhydrid in Toluol oder Xylol in das zugehörige Natriumsalz umwandelt und dieses mit einem Cycloalkylhalogenid, vorzugsweise -bromid, umsetzt. Das Natriumsalz von II kann hierbei - falls erwünscht - isoliert werden, wobei man die anschließende Umsetzung mit dem Cycloalkylhalogenid zweckmäßig in Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Dimethylacetaroid, gegebenenfalls unter Zusatz eines basischen Katalysators, z.B. Triäthylamin oder Pyrldin, vornimmt· Es ist auch möglich, die freien Phenole der Formel II in Gegenwart saurer Katalysatoren, wie Schwefelsäure, Phophorsäure, p-Toluolsulfonsäure, mit einem Alkohol der Formel R OH (z.B. Isopropanol, tert.-Butanol, Cyclopentanol, Cyclohexanol) umzusetzen· Dabei dient zweckmäßig ein Ueberschuß dieses Alkohols als Lösungsmittel; es können jedoch auch inerte Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder Xylol zugesetzt werden. Die Reaktionstemperaturen für die Verätherung liegen vorzugsweise zwischen 0° und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, insbesondere zwischen ·. 20 und 160°. Die Reaktionszeiten sind in wesentlichen von der ., Art des Verätherungsmittels III und der gewählten Reaktionstemperatur abhängig; sie liegen im allgemeinen zwischen 15 Minuten und 48 Stunden, Bei der Verätherung ist es ferner möglich, die Reaktionspartner II bzw. III nicht in isolierter Form, sondern in situ einzusetzen« So kann man z.B. eine Benzollösung, die durch Umsetzung eines 2-R -7,4'-diacyloxyisoflavanons mit einem Alkylmagnesiumhalogenid sowie anschließende Hydrolyse und Dehydratisierung erhalten wird und eine Verbindung der Formel II enthält, direkt mit dem Verätherungsmittel III zur Reaktion bringen.'
Die Carbinole der Formel IV sind z.B. durch Reaktion von
3 1 2
2-R -7-R 0-4'-R O-isoflavanonen mit metallorganischen Verbindungen der Formeln R-Li oder R-MgBr erhältlich.
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Als Dehydratisierungsraittel fUr die Wasserabspaltung aus.den Carblnolen IV eignen sich vor allem Säuren, z.B. verdünnte lfineralsäuren, wie wässerige Schwefelsäure, wässerige Salzsäure oder wässerige Perchlorsäure. Auch andere der gebräuchlichen Wasserabspaltungsmittel sind anwendbar, beispielsweise organische Carbon- oder Sulfonsäuren wie Ameisensäure, Essigsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure; Säureanhydride wie Acetanhydrid; anorganische oder organische Säurehalogenide wie Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Ifethansulfonylchlorid, p-Toluolsulfonylchlorid oder Methylchlorsulfit; saure Ionenaustauscher. Die Dehydratisierung erfolgt zweckmäßig bei Temperaturen zwischen 0° und Siedetemperatur, insbesondere zwischen 20 und 120°; sie kann in Gegenwart eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels (z.B. eines Alkohols, wie Methanol oder Aethanol; eines Aethers, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan) erfolgen und is ti in der Regel nach 5 Minuten bis 48 Stunden beendet.
Es ist auch möglich,auf eine Isolierung der Carbinole zu verzichten. Die Carbinole entstehen beispielsweise in situ bei der Hydrolyse des Umsetzungsprodukts von 2-R -7-R 0-4*-R O-
4 isoflavanonen mit Grignardverbindungen R -MgBr; wenn man die Aufarbeitung des bei dieser Reakt ion entstehenden Gemisches mit verdünnten Mineralsäuren in der Wärme vornimmt, wird aus den Carbinolen Wasser abgespalten, und man isoliert die gewünschten 3-Isoflavene der Formel I.
Die neuen Verbindungen können im Gemisch mit festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Arzneimittelträgern als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in
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Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche öle, Benzylalkohol, Polyäthylenglykole, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin, Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise Ölige oder wäßrige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate. Für die enterale Applikation eignen sich Tabletten, Dragees, Sirupe, Säfte oder Suppositorien, für die topikale Anwendung Salben, Cremes oder Puder, Die angegebenen Zubereitungen können gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen,wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmitteln, Emulgatoren, Salzen zur Beeinflußung des osmoti- , sehen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacks- und/oder ' . * Aromastoffen versetzt werden.
Die Substanzen werden vorzugsweise in einer Dosierung von 0,5 bis 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht,
Beispiel 1 Man löst 20 g Natrium in 1 1 Methanol, gibt 20 g 2-Met hy 1-4-ät hy I-
7,4'-dihydroxy-3-isoflaven /PV 40 - 60°; erhältlich durch Umsetzung von p-Hydroxybenzylcyanid mit Resorcin in Gegenwart von ZnCl0 zu 2,4-Dihydroxyphenyl-p-hydroxybenzylketon (F. 191-192 ), Reaktion mit Acetanhydrid/Tributylamin zu 2-Methyl-7,4'-diacetoxy-iso- d flavon (F, 192°), Hydrierung zu 2-Methyl-7,4f-diacetoxy-isoflava non (F. 157°) sowie Reaktion mit C2H5MgBr .und anschließende
Hydrolyse, bei der eine Dehydratisierung erfolgt/und 1 1 Brom-
cyclopentan hinzu und kocht 3 Stunden unter Rühren, Darauf engt man ein, rührt in. Wasser ein und extrahiert mehrfach mit Aether,
Nach dem Waschen, Trocknen (Na2SO4) und Eindampfen des Aetherex-
trakts chromatographiert man an Kieselgel und erhält 2-Methyl- 4-äthy1-7,4·-dlcyclopentoxy-ß-isoflaven, F. 114°·
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2U0B505
Analog erhält man durch Umsetzung der nachstehenden 7,4'-Dihydroxy-3-isoflavene:
2,4-Dimethyl- 2-Methyl-4-äthyl-
2-llethyl-4-n-propyl- ·
2-Methy1-4-isopropyl-2-Methyl-4-n-butyl- 2-Methyl-4-lsobutyl- 2-Methyl-4-sek.-butyl- 2-Methyl-4-tert.-buty1-2-Aethyl-4-methyl- 2,4-Diäthyl-
2-Aethyl-4-n-propyl-2-Aethy1-4-isopropy1- 2-Aethyl-4-n-butyl-2-Aethy1-4-isobuty1- 2-Aethyl-4-sek.-butyl-2-Aethyl-4-tert.-butyl- 2-n-Propyl-4-methyl-2-n-Propy1-4-äthy1- 2,4-Di-η-propy1-2-n-Propy1-4-isopropy1- 2-n-Propyl-4-n-butyl-2-n-Propy1-4-isobuty1- 2-n-Propyl-4-sekr-butyl-2-n-Propyl-4-tert.-butyl- 2-Isopropy1-4-methy1-2-Isopropy1-4-äthy1- 2-Isopropy1-4-n-propyl-2,4-Diisopropyl- 2-Isopropy1-4-n-butyl- 2-Isopropy1-4- isobuty1- 2-n-Butyl-4-methy1-
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M φ ^
2-η-Buty1-4-äthy1-
2-η-Buty1-4-n-propy1-
2-n-Buty1-4-isopropy1-
2,4-Di-n-Butyl-
2-n-Buty1-4-isobutyl-
2-Isobutyl-4-raethyl-
2-Isobuty1-4-äthyl-
2-Isobutyl-4-n-propyl-
2-Isobutyl-4-isopropy1-
2-Isobutyl-4-n-butyl- bzw.
2,4-Diisobutyl-7,4'-dihydroxy-3-isoflaven
mit Cyclopentylchlorid, -bromid oder -jodid, Cyclohexylchlorid, -bromid oder -jodid, Isopropylchlorid, -bromid oder -jodid bzw, tert.-Butylchlorid, -bromid oder -jodid
2,4-Dimethyl-7,4'-dicyclopentoxy-S-isoflaven 2,4-Dimethy1-7,4'-dicyclohexyloxy-S-isoflaven 2,4-Dimethy1-7,4'-diisopropoxy-S-isoflaven 2,4-Dimethy1-7,4'-di-tert.-butoxy-3-isoflaven 2-Methyl-4-äthyl-7,4'-dicyclopentoxy-3-isoflaven 2-Methyl-4-äthyl-7,4*-dicyclohexyloxy-3-isoflaven 2-Methyl-4-äthyl-7,4*-diisopropoxy-3-isoflaven 2-Methyl-4-äthy1-7,4f-di-tert.-butoxy-3-isoflaven
2-Methy1-4-n-propy1-7,4'-dicyclopentoxy-S-isoflaven „
2-Methyl-4-n-propyl-7,4'-dicyclohexyloxy-3-isoflaven ™
2-Methy1-4-n-propy1-7,4'-diisopropoxy-3-isoflaven 2-Methy1-4-n-propy1-7,4f-di-tert.-butoxy-3-isoflaven 2-Methy1-4-isopropy1-7,4f-dicyclopentoxy-3-isoflaven ι 2-Methy1-4-isopropy1-7,4'-dicyclohexyloxy-S-isoflaven 2-Methy1-4-isopropy1-7,4'-diisopropoxy-3-isoflaven 2-Methy1-4-isopropy1-7,4*-di-tert.-butoxy-3-isoflaven
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2Ü06505 - ίο -
2-Methyl-4-n-butyl-7,4'-dicyclopentoxy-3-isoflaven 2-Methyl-4-n-butyl-7,4'-dicyclohexyloxy-3-isoflaven 2-lfethyl-4-n-butyl-7,4'-diisopropoxy-3-isoflaven 2-Methyl-4-n-butyl-7,4'-di-tert,-butoxy-3-isoflaven 2-Methyl-4-isobutyl-7,4'-dicyclopentoxy-3-isoflaven 2-Methyl-4-isobutyl-7,4'-dicyclohexyloxy-3-isoflaven 2-Methy1-4-isobuty1-7,4'-diisopropoxy-3-isoflaven 2-Methyl-4-isobutyl-7,4'-di-tert.-butoxy-3-isoflaven 2-Methyl-4-sek.-butyl-7,4'-dicyclopentoxy-3-isoflaven 2-lfethyl-4-sek.-butyl-7,4'-dicyclohexyloxy-3-isoflaven 2-Methyl-4-sek.-butyl-7,4'-diisopropoxy-3-isoflaven 2-Methyl-4-sek.-butyl-7,4>-di-tert«-butoxy-3-isoflaven 2-Methyl-4-tert.-butyl-7,4t-dicyclopentoxy-3-isoflaven 2-Met hy1-4-1ert.-buty1-7,4'-dicyclohexyloxy-3-isoflaven 2-Methy1-4-tert.-butyl-7,4'-dlisopropoxy-S-isoflaven 2-Methyl-4-tert.-butyl-7t4'-di-tert.-butoxy-3-isoflaven 2-Aethyl-4-methyl-7t4'-dicyclopentoxy-3-isoflaven 2-Aethyl-4-methyl-7,4'-dicyclohexyloxy-3-isoflaven 2-Aethyl-4-methyl-7,4'-diisopropoxy-3-isoflaven 2-Aethyl-4-methyl-7,4'-di-tert.-butoxy-3-isoflaven 2l4-Diäthyl-7,4f-dicyclopentoxy-3-isoflaven 2,4-Diäthy1-7,4'-dicyclohexyloxy-3-isoflaven 2,4-Diäthyl-7,4'-diisopropoxy-3-isoflaven 2,4-Diäthyl-7,4f-di-tert.-butoxy-3-isoflaven 2-Aethyl-4-n-propyl-7f4'-dicyclopentoxy-3-isoflaven 2-Aethy1-4-n-propy1-7,4'-dicyclohexyloxy-3-isoflaven 2-Aethyl-4-n-propyl-7,4'-diisopropoxy-3-isoflaven 2-Aethy1-4-n-propy1-7,4'-di-tert.-butoxy-3-isoflaven 2-Aethy1-4-isopropy1-7,4·-dicyclopentoxy-3-isoflaven 2-Aethy1-4-isopropy1-7,4*-dicyclohexyloxy-3-isoflaven 2-Aethy1-4-isopropy1-7,4'-diisopropoxy-3-isoflaven 2-Aethy1-4-isopropy1-7,4 f-di-tert.-butoxy-3-isoflaven
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2-Aethyl-4-n-butyl-7,4'-dicyclopentoxy-3-isoflaven 2-Aethyl-4-n-butyl-7,4f-dicyclohexyloxy-3-isoflaven 2-Aethyl-4-n-butyl-7,4'-diisopropoxy-3-isoflaven 2-Aethy1-4-n-buty1-7,4'-di-tert.-butoxy-S-isoflaven 2-Aethy1-4-isobutyl-7,4'-dicyclopentoxy-S-isoflaven 2-Aethy1-4-isobutyl-7,4'-dicyclohexyloxy-S-isoflaven 2-Aethy1-4-isobutyl-7,4'-diisopropoxy-3-isoflaven 2-Aethyl-4-isobuty1-7,4'-di-tert.-butoxy-S-isoflaven 2-Aethyl-4-sek.butyl-7,4'-dicyclopentoxy-3-isoflaven 2-Aethy1-4-sek.buty1-7,4'-dicycloHexyloxy-S-isoflaven 2-Aethyl-4-sek.butyl-7,4*-diisopropoxy-3-isoflaven 2-Aethyl-4-sek.butyl-7,4'-di-tert.-butoxy-3-isoflaven 2-Aethyl-4-tert.-butyl-7,4'-dicyclopentoxy-3-isoflaven 2-Aethyl-4-tert.-butyl-7,4'-dicyclohexyloxy-3-isoflaven 2-Aethy1-4-tert.-buty1-7,4'-diisopropoxy-S-isoflaven 2-Aethyl-4-tert.-butyl-7,4'-di-tert.-butoxy-3-isoflaven 2-n-Propyl-4-methy1-7,41^iCyClOPeHtOXy-S-IsOflaven 2-n-Propyl-4-methyl-7,4'-dicyclohexyloxy-3-isoflaven 2-n-Propyl-4-methyl-7,4'-diisopropoxy-3-isoflaven 2-n-Propyl-4-methyl-7,4'-di-tert.-butoxy-3-isoflaven 2-n-Propy1-4-äthy1-7,4'-dicyclopentoxy-S-isoflaven 2-n-Propyl-4-äthyl-7,4'-dicyclohexyloxy-3-isoflaven 2-n-Propy1-4-äthy1-7,4'-diisopropoxy-3-isoflaven 2-n-Propyl-4-ätbyl-7,4 *-di-tert.-butoxy-3-isoflaven 2f4-Di-n-propyl-7,4'-dicyclopentoxy-3-isoflaven 2,4-Di-n-propyl-7,4'-dicyclohexyloxy-3-isoflaven 2,4-Di-n-propyl-7,4'-diisopropoxy-S-isoflaven 2,4-Di-n-propyl-7,4'-di-tert-butoxy-3-isoflaven 2-n-Propyl-4-isopropyl-7,4'-dicyclopentoxy-S-isoflaven 2-n-Propy1-4-isopropyl-7,4'-dicyclohexyloxy-3-isoflaven 2-n-Propy1-4-isopropy1-7,4•-diisopropoxy-S-isoflaven 2- n-Propy1-4-isopropyl-7,4f-di-tert.-butoxy-3-isoflaven
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2-n-Propyl-4-h-butyl-7,4t-dicyclopentoxy-3-isoflaven 2-n-Propyl-4-n-butyl-7,4'-dicyclohexyloxy-3-isoflaven 2-n-Propyl-4-n-butyl-7,4'-dlisopropoxy-S-isoflaven 2-n-Propy1-4-n-buty1-7,4'-di-tert.-butoxy-3-isoflaven 2-n-Propyl-4-isobuty1-7,4'-dicyclopentoxy-S-isoflaven 2-n-Propy1-4-isobuty1-7,4'-dicyclohexyloxy-3-isoflaven 2-n-Propyl-4-isobuty1-7,4'-diisopropoxy-3-isoflaven 2-n-Propy1-4-isobutyl-7,4'-di-tert,-butoxy-3-isoflaven 2-n-Propyl-4-sek.butyl-7,4'-dicyclopentoxy-3-isoflaven 2-n-Propyl-4-sek«butyl-7,4'-dicyclohexyloxy-3-isoflaven 2-n-Propy1-4-sek.butyl-7,4'-diisopropoxy-S-isoflaven 2-n-Propyl-4-sek.butyl-7,4'-di-tert.-butoxy-3-isoflaven 2-n-Propyl-4-tert.-butyl-7,4'-dicyclopentoxy-3-isoflaven 2-n-Propyl-4-tert.-butyl-7,4'-dicyclohexyloxy-3-isoflaven 2-n-Propyl-4-tert.-butyl-7,4'-diisopropoxy-3-isoflaven 2-n-Propyl-4-tert.-buty1-7,4'-di-tert.-butoxy-3-isoflaven 2-Isopropyl-4-methy1-7,4'-dicyclopentoxy-S-isoflaven 2-Isopropyl-4-methyl-7,4'-dicyclohexyloxy-3-isoflaven 2-Isopropy1-4-methy1-7,4'-diisopropoxy-3-isoflaven 2-Isopropyl-4-methy1-7,4'-di-tert.-butoxy-3-isoflaven 2-Isopropy1-4-äthy1-7,4'-dicyclopentoxy-3-isoflaven 2-Isopropy1-4-äthy1-7,4'-dicyclohexyloxy-3-isoflaven 2-Isopropy1-4-äthyl-7,4'-diisopropoxy-3-isoflaven 2-Isopropyl-4-äthy1-7,4'-di-tert.-butoxy-3-isoflaven 2-Isopropy1-4-n-propy1-7,4'-dicyclopentoxy-3-isoflaven 2-Isopropyl-4-n-propyl-7,4'-dlcyclohexyloxy-3-isoflaven 2-Isopropy1-4-n-propy1-7,4'-diisopropoxy-3-ieoflaven 2-Isopropy1-4-n-propy1-7,4'-di-tert.-butoxy-3-ieoflaven 2,4-Diisopropyl-7,4'-dicyclopentoxy-3-isoflaven 2,4-Diisopropy1-7,4*-dicyclohexyloxy-8-isoflaven ' 2,4-Diisopropyl-7,4'-diisopropoxy-3-isoflaven 2,4-Diisopropyl-7,4'-di-tert.-butoxy-3-isoflaven
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2Ü06505
— Xo —
2-Isopropyl-4-n-butyl-7,4'-dicyclopentoxy-3-lsoflaven 2-Isopropy1-4-n-butyl-7,4'-dicyclohexyloxy-S-isoflaven 2-Isopropyl-4-n-butyl-7,4'-diisopropoxy-3-isoflaven 2-Isopropy 1-4-n-buty 1-7,4'-di-tert^-butoxy-S-isof laven 2-Isopropyl-4-isobutyl-7,4'-dicyclopentoxy-3-isoflaven 2-Isopropyl-4-isobutyl-7,4'-dicyclohexyloxy-S-isoflaven 2-Isopropy1-4-isobuty1-7,4'-diisopropoxy-3-isoflaven 2-Isopropy1-4-isobutyl-7,4'-di-tert,-butoxy-3-isoflaven 2-n-Butyl-4-methyl-7,4l-dicyclopentoxy-3-isoflaven 2-n-Butyl-4-methy1-7,4'-dicyclohexyloxy-3-isoflaven 2-n-Butyl-4-methyl-7,4t-diisopropoxy-3-isoflaven 2-n-Butyl-4-inethyl-7,4l-di-tert.-butoxy-3-isoflaven 2-n-Butyl-4-äthyl-7,4'-dicyclopentoxy-3-isoflaven 2-n-Butyl-4-äthyl-7,4'-dicyclohexyloxy-3-isofleven 2-η-Butyl-4-äthy1-7,4'-diisopropoxy-3-isoflaven 2-n-Buty1-4-äthy1-7,4'-di-tert,-butoxy-3-isoflaven 2-n-Butyl-4-n-propyl-7,4'-dicyclopentoxy-S-isoflaven 2-n-Butyl-4-n-propy1-7,4'-dicyclohexyloxy-S-isoflaven 2-n-Butyl-4-n-propy 1-7,4^dUSOPrOpOXy-S-IsOf laven 2-n-Butyl-4-n-propyl-7,4'-di-tert,-butoxy-3-isoflaven 2-n-Butyl-4-isopropy1-7,4^dicyclopentoxy-S-isoflaven 2-n-Buty1-4-isopropy1-7,4'-dicyclohexyloxy-3-isoflaven 2-n-Butyl-4-isopropy 1-7,4^dUSOPrOpOXy-S-isof laven 2-n-Butyl-4-isopropyl-7,4'-di-tert.-butoxy-3-isoflaven 2,4-Di-n-butyl-7,4'-dicyclopentoxy-S-isoflaven 2,4-Di-n-butyl-7,4'-dicyclohexyloxy-3-isoflaven 2,4-Di-n-buty1-7,4'-diisopropoxy-3-isoflaven 2,4-Di-n-butyl-7,4'-di-tert.-butoxy-3-isoflaven 2-n-Butyl-4-isobutyl-7,4'-dicyclopentoxy-3-isoflaven 2-n-Butyl-4-isobutyl-7,4'-dicyclohexyloxy-3-isoflaven 2-n-Buty1-4-isobutyl-7,4'-diisopropoxy-3-isoflaven 2-n-Buty1-4-isobuty1-7,4f-di-tert,-butoxy-3-isoflaven
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2-Isobuty1-4-methy1-7,4'-dicyclopentoxy-S-iaoflaven 2-Isobuty1-4-methy1-7,4'-dicyclohexyloxy-3-lsoflaven 2-Isobuty1-4-methy1-7,4·-diisopropoxy-3-lsoflaven 2- Isobuty 1-4-met hy 1-7,4 '-di-terti-butoxy-3- isof laven 2-Isobutyl-4-äthyl-7,4'-dicyclopentoxy-3-isoflaven 2-Isobutyl-4-äthyl-7,4'-dicyclohexyloxy-3-isoflaven 2-Isobutyl-4-äthyl-7,4'-diisopropoxy-3-isoflaven 2-Isobutyl-4-äthy1-7,4'-di-tert.-butoxy-3-isoflaven 2-Isobuty1-4-n-propyl-7,4'-dicyclopentoxy-S-isoflaven 2-Isobuty1-4-n-propyl-7,4'-dicyclohexyloxy-S-isoflaven 2-Isobuty1-4-n-propyl-7,4'-diisopropoxy-S-isoflaven 2-Isobutyl-4-n-propyo-7,4l-di-tert.-butoxy-3-isoflaven 2-Isobutyl-4-isopropyl-7,4'-dicyclopentoxy-3-isoflaven 2-Isobuty1-4-isopropy1-7,4'-dicyclohexyloxy-3-isoflaven 2-Isobuty1-4-Isopropy1-7,4'-diisopropoxy-3-isoflaven 2-Isobuty1-4-isopropy1-7,4'—di-tert.-butoxy-3-isoflaven 2-Isobutyl-4-n-butyl-7,4'-dicyclopentoxy-3-isoflaven 2-Isobuty1-4-n-buty1-7,4•-dicyclohexyloxy-3-isoflaven 2-Isobuty1-4-n-buty1-7,4'-diisopropoxy-3-isoflaven 2-Isobutyl-4-n-butyl-7,4'-di-tert.-butoxy-3-isoflaven 2,4-Diisobutyl-7,4'-dicyclopentoxy-S-isoflaven ,
2,4-Diisobuty1-7,4'-dicyclohexyloxy-S-isoflaven 2,4-Diisobutyl-7,4'-dii8opropoxy-3-isoflaven 2,4-Diisobutyl-7,4'-di-tert.-butoxy-3-iBoflaven#
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Beispiel 2
Analog Beispiel 1 setzt nan 2,4-Dimethyl-7-isopropoxy-4*- hydroxy-3-isoflaven (erhältlich durch Umsetzung von 1 Mol 2,4-Dimethy1-7,4'-dihydroxy-3-isoflaven mit 1 Mol Isopropylbromid und chromatographische Trennung der Reaktionsprodukte) mit Cyclopentylbromid um und erhält 2,4-Dimethy1-7-isopropoxy-4 •-eyclopentoxy-3-isoflaven,
Beispiel 3
1 g 2-Methyl-4-äthyl-4-hydroxy-7,4'-dicyclopentoxy-isoflavan -(erhältlich durch Hydrolyse von 2-Methy1-7,4f-diacetoxy-isofIavanon zum 7,4f-Dihydroxyderivat, Reaktion mit Cyclopentylbromid zu 2-Methyl-7,4'-dicyclopentoxy-isoflavanon und Umsetzung mit C2H5Li) wird mit 25 ml 5 %iger wässerig-äthanolischer Salzsäure 1/2 Stunde gekocht. Nach dem Abkühlen gibt man Chloroform und Wasser zu, trennt ab, wäscht die Chloroformschicht neutral, dampft ein und chfomatographiert den Rückstand an Kieselgel. Man erhält 2-Methyl-4-äthyl-7,41-dicyclopentoxy-3-isoflaven.
F. 114°.
Beispiel 4
2 g 2-Methyl-7,4t-dicyclopentoxy-lsoflavanon werden in 100 ml absolutem Benzol gelöst und zu einer aus 0,24 g Magnesium, 2 g Aethylbromid und 200 ml Aether bereiteten Lösung zugetropft, Man destilliert den Aether ab, kocht das Gemisch 5 Stunden, kühlt ab und gibt 100 ml 5 %ige Salzsäure zu· Das Reaktionsgemisch, das 2-Methyl-4-äthyl-4-hydroxy-7,4'-dicyclopentoxyisoflavan enthält, wird noch 1/2 Stunde gekocht und anschließend aufgearbeitet« Man erhält 2-Methyl-4-äthyl-7,4f-dicyclopentoxy-3-isoflaven, F. 114°·
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    !•/Verfahren zur Herstellung von Isoflavanoid-&thern der allgemeinen Formel I
    worin
    1 2
    R und R gleich oder verschieden
    sein können und Ieopropyl, tert.-Butyl, Cyolopentyl oder Cyclohexyl bedeuten und
    Q A
    R und R gleich oder verschieden
    sein können und Alkyl mit 1-4 C-Atomen
    bedeuten,
    daduroh gekennzeichnet, daß man ein Hydroxy-isoflaven der allgemeinen Formel II
    worin H oder R1 und R5 H oder R2 bedeuten. R6
    worin aber mindestens einer der Reste 5
    R bzw. R H bedeuten muß und
    R bis R die angegebene Bedeutung haben
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
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    Λ-
    R7X worin
    J11 R7 R1 oder R und
    X Cl, Brι J oder eine gegebenenfalls reaktionsfähig verestert« OH-Oruppe
    bedeutent umsetzt, oder daß man eine Verbindung der Formel IV
    worin
    i 4 R bis R die angegebene
    Bedeutung haben
    IV mit einem Dehydratisierungsmittel behandelt·
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    2» Verfahren naoh Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß aan •in Hydroxy ie oi la ven der allgemeinen Formel Ha
    worin
    3 4 R und R die angegebene Bedeutung
    haben
    Ha
    ■it einer Verbindung der allgemeinen Formel III behandelt· 3· Verbindungen der Formel I·
    4· Verbindungen der Formeln Ia - Id· 5· 2-Methy1-4-athy1-7,4*-dioyolopentoxy-3-is oXlaven· 6. 2,4-Dimethyl-7,4'-dioyolopentoxy-3-isoflaven· 7· 2-Aethyl-4-methyl-7,4t~dioyclopentoxy-3-ieoflaven· θ· 2,4-Diäthyl-7,4'~dioyolopentoxy-3-ieoflaven· 9· 2-Methyl-4-n-butyl-7i4l-dioyclopentoxy-3-ieoflaven. iO· 2-Methyl-4-äthyl-7l4»-diieopropoxy-3-i8oflaven· 11· 2-Methyl-4-äthyl-7,4'-di-tert.-butoxy-3-isoflaven· 12. 2-Methyl-4-äthyl~7,4»-dioyolohexoxy-3-ieoflaven.
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    13· Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Hilfeoder Trägerstoff und gegebenenfalls zusammen mit mindestens einem weiteren Wirkstoff in eine geeignete Dosierungeform bringt·
    14» Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I·
    15· Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine wirksame . a Dosis einer Verbindung der Formel I neben mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger» oder Zusatzstoff·
    16· Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend 0,1 bis 100 mg einer Verbindung der Formel I neben mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger- oder Zusatzstoff.
    17· Verfahren zur Erzielung einer betrogenen, gonadotropinhemmenden und/oder Antifertilitäts-Virkung in Lebewesen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wirksame Dosis einer Verbindung der Formel I verabreicht· %
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