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DE2004767B2 - Halogensteroide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Halogensteroide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel

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DE2004767B2
DE2004767B2 DE2004767A DE2004767A DE2004767B2 DE 2004767 B2 DE2004767 B2 DE 2004767B2 DE 2004767 A DE2004767 A DE 2004767A DE 2004767 A DE2004767 A DE 2004767A DE 2004767 B2 DE2004767 B2 DE 2004767B2
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DE
Germany
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dione
methyl
halogen
fluoro
hydroxy
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DE2004767A
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DE2004767C3 (de
DE2004767A1 (en
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Karl Heinz Dr. Kolb
Henry Dr. Laurent
Rudolf Dr. Wiechert
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Bayer Pharma AG
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Schering AG
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Publication date
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Priority to AT441971A priority patent/AT317449B/de
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/001—Oxiranes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
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    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond

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Description

-CH3
(III)
in welcher X und Y die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen, gegen Halogen austauscht.
worin Y und Z jeweils ein Halogenatom bedeuten, 20
und worin X ein Halogenatom mit gleichem oder kleinerem Atomgewicht als Y oder auch eine Hydroxylgruppe darstellt.
2. Verfahren zur Herstellung von Halogen- Die Erfindung betrifft neue Halogensteroide der
steroiden der allgemeinen Formel I 25 allgemeinen Formel I
-CH3
(I)
30
35
worin Y und Z jeweils ein Halogenatom bedeuten, und worin X ein Halogenatom mit gleichem oder kleinerem Atomgewicht als Y oder auch eine Hydroxylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) an die . I9(U'-Doppelbindung eines 21-HaIogensteroids der allgemeinen Formel II
(H)
50
55
60
in welcher Z die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat, Halogen oder unterhalogenige Säure addiert, und, falls die letztlich gewünschten Verfahrensprodukte 9\-Fluor-2-chlor-1 l/i-hydroxysteroide sind, die 9\-Chlor- oder Brom-11/i-hydroxysteroide der Formel I in die entsprechenden 9,11/i-Epoxysteroide überführt und anschließend den Epoxyring mit Fluorwasserstoff öffnet, oder
-CH3
worin Y und Z jeweils ein Halogenatom bedeuten, und worin X ein Halogenatom mit gleichem oder kleinerem Atomgewicht als Y oder auch eine Hydroxylgruppe darstellt.
Außerdem betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung dieser Halogensteroide, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) an die I911 "-Doppelbindung eines Halogensteroides der allgemeinen Formel II
CH2Z
C = O
CH3
(H)
in welcher Z die gleiche Bedeutung wie in Formel 1 hat, Halogen oder unterhalogenige Säure addiert, und, falls die letztlich gewünschten Verfahrensprodukte 9,\-Fluor-2-chlor-l l/i-hydroxysteroide sind, die 9\-Chlor- oder Brom-1 l/i-hydroxysteroide der Formel I in die entsprechenden 9,11/i-Epoxysteroide überführt und anschließend den Epoxydring mit Fluorwasserstoff öffnet, oder
b) die 21-Hydroxylgruppe eines 21-Hydroxysteroids der allgemeinen Formel III
-CH2
(III)
in welcher X und Y die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen, gegen Halogen austauscht.
Für die Anlagerung von Halogen an die |9(U)-Doppelbindung gemäß Verfahrensvariante a) stehen eine ganze Reihe Möglichkeiten zur Auswahl. So kann man z. B. Halogene, wie Chlor oder Brom, oder Verbindungen der Halogene miteinander, wie z. B. Chlormonofluorid oder Brommonochlorid, oder Halogen aus Polyhalogeniden, wie z. B. Kaliumtrijodid oder Jodbenzoldichlorid, direkt an die Doppelbindung anlagern.
Besonders gut gelingt die Halogenaddition, wenn man gleichzeitig ein positives und ein negatives Halogen auf die I9'1 "-Steroide einwirken läßt. Als Reagenzien, die positives Halogen enthalten, kommen beispielsweise in Frage: Halogensuccinimide, HaIogenacetamide oder die Halogene selbst; als Reagenzien, die negatives Halogen liefern, kommen z. B. Halogenwasserstoffe und Alkalimetallhalogenide, insbesondere Lithiumhalogenide wie z. B. Lithiumchlorid und Lithiumbromid in Frage.
Die Anlagerung von Halogenen an die I9|111-Doppelbindung des Steroids geschieht stets so, daß sich das positiv geladene Halogen an die 9-Stellung und das negativ geladene Halogen an die 11-Stellung des Moleküls anlagert. Das Atomgewicht des Halogens in 9-Stellung kann wegen der bekannten verschiedenen Elektronegativität der Halogene nie kleiner als das des Halogens in 11-Stellung sein. Die Halogenanlagerung an die !'""-Doppelbindung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -75° C und +500C durchgeführt.
Die Anlagerung von unterhalogeniger Säure an die I9"' '-Doppelbindung der Verbindungen der Formel 11 erfolgt nach den dafür allgemein bekannten Arbeitsmethoden. Eine bevorzugte Methode ist die Behandlung der I9""-Doppelbindung, mit Reagenzien, die in Gegenwart von Wasser und im sauren Reaktionsmilieu im Verlauf der Umsetzung unterchlorige oder unterbromige Säure freisetzen, also insbesondere mit Halogenkationen bildenden Reagenzien, wie z. B. Dibrommethylhydantoin, N-Halogenacylamide, insbesondere N - Chlor- oder N - Bromacetamid oder N - Halogenacylimide, insbesondere N - Brom- oder N-Chlorsuccinimid.
Falls die letztlich gewünschten Verfahrensprodukte ^-Fluorverbindungen sein sollen, wird nach erfolgter Halogenhydrin-Bildung an der 9,11-Doppelbindung in ebenfalls bekannter Weise die 9λ-Βγοπι- (bzw. Chlor-)11/f-hydroxy-Gruppierung, z. B. durch Behandlung mit basischen Reagenzien wie NaOH, KOH, K2CO3, Kaliumacetat, Pyridin u. ä. bei vorzugsweise erhöhter Reaktionstemperatur, zum 9,11-Oxidoring geschlossen, der anschließend mittels Fluorwasserstoffsäure in die ll/i-Hydroxy-9a-Fluorgruppierung umgewandelt wird.
Der Austausch der 21-Hydroxygruppe gegen ein Halogenatom gemäß Verfahrensvariante b) erfolgt ebenfalls nach bekannten Arbeitsmethoden.
Eine bevorzugte Methode besteht darin, die 21-Hydrcxygruppe mit einer Sulfonsäure, vorzugsweise mit Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure zu verestern und anschließend die Sulfonsäuregruppe gegen Halogen auszutauschen. Die Veresterung der 21-Hydroxygruppe erfolgt beispielsweise, indem man ein Sulfonsäurechlorid in Gegenwart einer organischen Base, wie Pyridin oder in Gegenwart wäßrigen Alis kalis auf die Verbindungen der Formel III einwirken läßt. Der Austausch der Sulfonsäuregruppe gegen ein Halogenatom erfolgt vorzugsweise, indem man die 21-Sulfonsäureester mii einem Alkalihalogenid, wie zum Beispiel Lithiumchlorid oder Kaliumhydrogenfluorid, in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels, wie z. B. Dimethylformamid, bei einer Reaktionstemperatur von 50° C bis 180° C umsetzt.
Eine weitere Methode zum Austausch der 21-Hydroxygruppe gegen ein Halogenatom besteht darin, daß man die Verbindungen der Formel III mit einem gebräuchlichen Halogenierungsmittel, wie z. B. Thionylchlorid oder Methansulfonsäurechlorid umsetzt. Diese Reaktion wird vorzugsweise mit einem Überschuß an Halogenierungsmittel in Gegenwart einer organischen Base, wie Pyridin, bei einer Reaktionstemperatur unterhalb 80° C durchgeführt.
Die neuen Verbindungen besitzen im Vasokonstriktionstest an männlichen Versuchspersonen nach lokaler Applikation eine ausgezeichnete entzündungshemmende Wirksamkeit, wie in der nachfolgenden Tabelle am Beispiel der erfindungsgemäßen Verbindungen II bis IV im Vergleich zum bekannten 6\-Flu- or -11 /i,21 - dihydroxy -16,\ - methyl -1,4 - pregnadien-'3,20-dion (I) gezeigt wird. Dies war in höchstem Maße überraschend, da die beispielsmäßig genannten Verbindungen keine freien oder veresterten Hydroxylgruppen enthalten. Der für den klinisch-experimentellen Uberlegenheitsnachweis der erfindungsgemäßen Verbindungen angewandte Vasokonstriktionstest wurde wie folgt durchgeführt: Auf dem Rücken männlicher Versuchspersonen (18 bis 38 Jahre) wurde durch 20mal übereinander angelegte Abrisse mit einem 2 cm breiten Tesafilm das Stratum corneum zerlegt und eine ausgeprägte Hyperämie erzeugt. Dann wur-
den auf gekennzeichnete 4 cm2 große Felder innerhalb des gestrippten Bereiches unter gleicher Druckanwendung ca. 50 mg einer Wasser/Ölsalbengrundlage. die jeweils 0,1 % bzw. 0,01 % bzw. 0,001 % der Versuchssubstanz enthielten, aufgetragen. Die Rücken der Ver- Suchspersonen wurden dann in bestimmten Zeitabständen mit einem Kodak-Colorfilm fotogrfiert. Zur Beurteilung von Hyperämie und Vasokonstriktion wurde die Farbe der einzelnen Hautfelder auf dem Kodak-Colorfilm in Helligkeitswerte umgesetzt. Die
fao vom Farbfilm durch eine Lochblende auf ein Interferenzfilter projezierten Partien unterscheiden sich durch ihre Helligkeit. Als Helligkeitsindikator wurde ein Sekundärelektronenvervielfacher benutzt und zur Bestimmung des Farbwertes der Anodenstrom des Sekundärvervielfachers gemessen. Zur Bestimmung der Vasokonstriktion, die als repräsentatives Syndrom der Entzündungshemmung anzusehen ist und bezüglich Wirkungseintritt, Wirkungsgrad und Wirkungs-
dauer beurteilt wurde, wird der Farbwert der unbehandelten und der behandelten gestrippten Haut ermittelt und mit dem Farbwert der normalen Haut verglichen, wobei der Farbwert der normalen Haut
Tabelle
mit = 100 und der Farbwert der unbehandelten gcstrippten Haut mit = 0 festgelegt wurde. Geringe, mittlere und hochgradige Vasokonstriktion wurde zwischen 0 und 100 gewertet.
Substanz
Dosis Beobachtungszeit in Stunden
in % 1 2 3
6a-Fluor-11 ft,21 -dihydroxy-16a-methy I-1,4-pregnadien-3,20-dion
6a, 11 /J-Difluor-2,9,21 -trichlor-16«-me-
thy 1-1,4-pregnadien-3,20-dion
6«, ]]ß,2\ -Trifluor^-dichlor-16a-me-
thyl-1,4-pregnadien-3,20-dion
6<x,21 -Difluor-2,9,11 /5-trichlor-1 Ci-me-
thyl-l,4-pregnadien-3,20-dion
0,1 5
0,01 0
0,001 0
0,1 10
0,01 K>
0,01 20
0,001 10
0,01 10
0,001 W
35
20
20
25
20
40
30
30
20
65
40
40
60
50
90
80
75
100
100
100
100
75
100
100
100
100
Die in der Tabelle wiedergegebenen Versuchergebnisse zeigen deutlich, daß bei Anwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe neben dem früheren Wirkungsbeginn auch das erwünschte Wirkungsmaximum schneller erreicht wird als bei der Vergleichssubstanz. Außerdem ist die Wirkungsintensität der neuen Wirkstoffe während der Einwirkung durchweg höher a.s bei der bekannten Versuchssubstanz.
Darüber hinaus sind die unter Einfluß der erfindungsgemäßen Verbindungen verursachten Nebenwirkungen erwünscht gering. So wird beispielsweise der Kohlehydratstoffwechsel durch die erfindungsgemäßen Verbindungen überhaupt nicht bzw. nur noch sehr geringfügig beeinflußt. Die gluconeogenetische Wirkung ist also erwünscht stark reduziert, was sich insbesondere darin zeigt, daß die Blutzuckerkonzentration nicht erhöht wird und das Leberglykogen erst bei extrem hoher Dosierung zunimmt. Erwähnenswert ist ebenfalls die nur geringe Beeinflussung der Leberenzyme Tryptophanpyrrolase und der Transaminasen GOT und GPT. Ebenfalls signifikant niedrig ist die Beeinflussung der Natrium-, Kalium- und Phosphat-Ausscheidung unter dem Einfluß der erfindungsgemäßen Wirkstoffe.
Die neuen Verbindungen sind — in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln — gut geeignet zur Behandlung von z.B. a) lokal: Kontaktdermatitis, Ekzemen der verschiedensten Art, Neurodermitis, Erythrodermie, Verbrennungen 1. Grades, Pruritus vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes cutaneus, Psoriasis, Liehen ruber planus et verrucosus;
b) oral: akute und chronische Polyarthritis, Neurodermitis, Asthma bronchiale, Heufieber u. a.
Zur Herstellung der bisher nicht vorbeschriebenen Ausgangsprodukte für das erfindungsgemäße Verfahren kann man beispielsweise vom 6-Fluor-2-chlor-21 -hydroxy-16% -methyl-1,4,9(1 l)-pregnatrien-3,2O-dion ausgehen, welches auf folgendem Weg dargestellt werden kann.
6,\-Fluor-1 l/i-hydroxy-21 -acetoxy- 16\-methyll,4-pregnadien-3,20-dion wird in Tetrahydrofuran bei -1(FC mit N-Chlorsuccinimid und Chlorwasserstoff umgesetzt. Es bildet sich das 6-k-Fluor-2-chIor-1 l/i-hydroxy-21 -acetoxy-16\ -methyl -1,4-pregnadien-3,20-dion (Schmelzpunkt 207 bis 209c'C), welches man durch Erhitzen mit Methansulfochlorid in Pyridin-Dimethylformamid in 6A-Fluor-2-chlor-21-acetoxy-16_\-methyl-l,4,9(ll)-pregnatrien-3,20-dion (Schmelzpunkt 161—162° C) überführt. Zur Verseifung des 21-Acetats löst man dieses dann in Methylenchlorid, behandelt die Lösung mit verdünnter methanolischer Natronlauge und erhält das 6*-Fluor-2-chlor-2l-hydroxy-16λ -methyl-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion (Schmelzpunkt 199 bis 2010C; [»]?? = -5°; UV: f,4(, = 15700).
Zur Darstellung der Ausgangssubstanzen für die Verfahrensvariante a) kann man das 6*-Fluor-2-chlor-21 - hydroxy -1 6λ - methyl -1,4,9(11) - pregnatrien - 3,20-dion beispielsweise mit Methansulfonsäurechlorid in Pyridin verestern und erhält das 6x-Fluor-2-chlor-21 - mesyloxy -1 6λ - methyl -1,4,9(11 )-pregnatrien - 3,20-dion (Schmelzpunkt 197 bis 199° C; [>]? = +8C; UV=F246 = 15 600).
Der Methansulfonsäurerest dieser Verbindung wird dann in üblicher Weise durch das letztlich gewünschte Halogenatom ausgetauscht, vorzugsweise in Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid mit Alkalihalogenid,
z. B. Lithiumchlorid oder Lithiumbromid (etwa 1 Stunde bei 100"C) oder mit Kaliumhydrogenfiuorid (8 bis 15 Stunden bei etwa 110° C).
Zur Herstellung der Ausgangssubstanzen für die Verfahrensvariante b) kann man beispielsweise ebenso falls von 6\-Fluor-2-chlor-21 -hydroxy-16\-methyl-1,4,9(1 l)-pregnadien-3,20-dion ausgehen, indem man unter den bereits beschriebenen Reaktionsbedingungen an die ^""-Doppelbindung der Verbindung Halogen oder unterhalogenierte Säure addiert und falls die gewünschten Ausgangsprodukte 9%-Fluor-1 \[i- hydroxysteroide sind, die entsprechenden 9\-Chlor- und 9\-Brom-ll/(-hydroxysteroide in die 9,11/i-Epoxyde überführt und anschließend den Epoxydring mit Fluorwassers·off öffnet.
60
Beispiel 1
Eine Lösung von 2,7 g 6.~.,21-Difluor-2-chlor-16A-methyl - 1,4,9(11) - pregnatrien - 3,20-dion (Schmelzpunkt 169 bis 171°C; [λ]S? = +10°; UV: ,,45 b5 = 15 400) in 110 ml Dioxan und 27 ml Wasser versetzt man mit 11 g N-Chlorsuccinimid und 11 ml 70%iger Perchlorsäure. Nach einer Stunde wird das Reaktionsgemisch in natriumsulfithaltiges Eiswasscr
eingerührt. Die ausgefällte Substanz wird isoliert und an Kiesclgel chromatographicrt. Ausbeute: 487mg 6λ,21 -Difluor^^-dichlor-l 1 ^'-hydroxy- 16*-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 238 bis 2400C (aus Accton-Hexan). [λ]Is = +96° (Chloroform). UV: i246 = 15 500 (Methanol).
Beispiel 2
2,0 g 6>*-Fluor-2,21-dichIor-16i-methyl-l,4,9(l I)-prcgnatrien-3,20-dion (Schmelzpunkt 185 bis 187° C; [,»]» = +29°; UV: r245 = 15 700) werden — wie in Beispiel I beschrieben — in das Chlorhydrin überführt. Das Rohprodukt, aus Aceton-Hexan umkristaliisicrt, ergibt 1,30 g &<-Fluor-2,9,21-trichlor-l 1 /(-hydroxy-16\ - methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 238 bis 239,50C. [λ]Ϊ5 = + 132" (Chloroform). UV: ,245 = 15 500 (Methanol).
Beispiel 3
2,2 g 6A-Fluor-2,21-dichlor-16A-melhyl-l,4,9(ll)-pregnatricn-3,20-dion, 4,4 g N-Bromsuccinimid und 4,4 ml 70%ige Perchlorsäure in 88 ml Dioxan und 22 ml Wasser werden 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt wird mit natriumsulfilhaltigem Eiswasser gefällt, abgesaugt, gewaschen, getrocknet und an Kieselgcl Chromatographien. 12 bis 15% Accton-Pentan eluieren 1,32 g 6.%-Fluor-2,21 - dichlor - 9 - brom —11//- hydroxy - 16χ - methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 217 bis 219ÜC (aus Aceton-Hexan). [«]? = +117° (Chloroform). UV: f249 = 14 200 (Methanol).
Beispiel 4
11,3 g 6,n-Fluor-2,21-dichloi-9-brom-ll/i-hydroxy-16k-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion und 14,7 g Kaliumacetat in 300 ml Äthanol werden 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen versetzt man mit Wasser, saugt das ausgefällte Produkt ab, wäscht, trocknet und chromatographiert an Kieselgel. 10 bis 13% Aceton-Penten eluieren 2,99 g 6x-Fluor-2,21 -dichlor-9,1 1/5-epoxy-1 6λ ·· methyl -/i-pregna-1,4-dicn 3,20-dion vom Schmelzpunkt 125 bis 128° C (aus Acelon-Hexan). [a]is = +58° (Chloroform). UV: '253 = 14 300 (Methanol).
Beispiel 5
Bei =50° C löst man in einem Gemisch aus 10 ml Fluorwasserstoff und 10 ml Dimethylformamid 3,0 g 6λ - Fluor - 2,21 - dichlor - 9,11 />' - epoxy -16,x - methyl-9/i-pregna-l,4-dien-3,20-dion und läßt 4 Tage bei 0"C reagieren. Das Reaktionsgemisch wird in natriurnhydrogencarbonathaltiges Wasser eingerührt, die ausgefällte Substanz wird abgesaugt, in Methylenchlorid gelöst, die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. 22 bis 23% Accton-Pentan eluicrcn 986 mg o^-Difluor^l-dichlor-ll/f-hydroxy-loa-rnethyl-M-pregnadien-S^O-dion vom Schmelzpunkt 182 bis 183° C (aus Diisopropyläther). [«]? 0 5 = +100° (Chloroform). UV: ,246 = 14 800 (Methanol).
Beispiel 6
6,2 g 6*,21-Difluor-2-chlor-16>-rncthyl-l,4,9(ll)-pregnatrien-3,20-dion werden — wie in Beispiel 3 beschrieben — in das Bromhydrin überführt. Das Rohprodukt wird an Kieselgcl chromatographicrt. 13 bis 18% Accton-Pcntan cluicrcn 2,30 g 6-v,21-Difiuoi·- 2-chlor-9-brom-1 l/J-hydroxy- 16\-methyl- 1,4-prenadicn-3,20-dion vom Schmelzpunkt 203 bis 211"C (aus Aceton-Hexan). O];,- = + 10" (Chloroform). UV: ,24Q =14 200 (Methanol).
Beispiel 7
2,2 g 6>,21 -Difluor^-chlor^-brom-l 1/i-hydroxy-16\-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion werden — wie in Beispiel 4 beschrieben — in das Epoxid überführt.
ίο Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromalographierl. 8 bis 9% Aceton-Hexan eluieren 1,02 g 6a,21-Difluor-2-chlor-9,l 1 /i-epoxy-16j!-methyl-9/i-pregna-1,4-dien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 192 bis 194° C (aus Aceton-Hexan). [a]J5 = +43° (Chloroform). UV: J25, =14 900 (Methanol).
Beispiel 8
950 mg 6,^,21-Dif1uor-2-chlor-9,ll/i-epoxy-16A-methyl-9/i-pregna-l,4-dien-3,20-dion werden — wie in Beispiel 5 beschrieben — mit Fluorwasserstoff umgesetzt. Das Rohprodukt wird aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Man erhält 316 mg 6i,9,21-Trifluor-2 - chlor -11 /f - hydroxy -16,* - methyl -1,4 - pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 194 bis 199°C. |>]£s = + 64" (Chloroform). UV: ^246 = 14500 (Methanol).
Beispiel 9
4,5 g 6λ,21 - Difluor - 2 - chlor - 16λ - methyl-1,4,9(1 l)-pregnatrien-3,20-dion in 225 ml konzentrierter Essigsäure werden mit 4,5 g N-Chlorsuccinimid, 22,5 g Lithiumchlorid und 4,5 ml HCl-gesättigtem Dioxan versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Man gießt in natriumsulfithalliges Wasser und isoliert die ausgefällte Substanz. Diese wird an Kiesel gel chromatographiert. Ausbeute: 1,96 g 6λ,2 1 - Difluor-2,9,11 /Mrichlor-1 6λ -methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 243—2460C (aus Mcthylenchlorid—Aceton).
[a]S5 = +137° (Chloroform). ^244 = 15 500 (Me-
thanol).
Beispiel 10
Eine Lösungvon 2,2 g6a,21-Difluor-2-chlor-(6>-methyl-1,4,9(1 l)-pregnatrien-3,20-dion in 4,4 ml wasserfreiem Fluorwasserstoff, 6,6 ml Tetrahydrofuran und 8.8 ml Methylenchlorid versetzt man bei -50° mit 4,4 g N-Chlorsuccinimid. Nach 16 Stunden Reaktionszeil bei O0C wird in Wasser gegossen, das Natriumhydrogencarbonat und Natriumsulfit enthält. Die
so ausgefällte Substanz wird abgesaugt, in Methylenchlorid gelöst, die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Kicselgel chromatographiert. 12—15% Aceton—Hexan eluieren 453mg 6,-x, 11 /i,21-Trifluor-2,9-dichlor-(6λ -methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 249—250,5°C (aus Aceton—Hexan). [.\]J5 = +86° (Chloroform). UV: r244 = 15 600 (Methanol).
ω B c i s ρ i e 1 11
2,0 g 6,> - Fluor - 2,21 - dichlor - 16λ - mcthyl-1,4,9(1 l)-prcgnatricn-3,20-dion werden — wie in Beispiel 9 beschrieben — mit N-Chlorsuccinimid und Lithiumchlorid zur Reaktion gebracht. Das Rohprodukt wird chromatographiert. Ausbeute 692 mg 6λ-Fluor-2,9,11/i,21-tctrachlor-16A-methyl-1,4-prcgnadicn-3,20-dion vom Schmelzpunkt 250—252"C (aus Aceton—Hexan).
[α]« = +142" (Chloroform). UV: <244 = 15 500 (Methanol).
Beispiel 12
2,0 g 6\ - Fluor - 2,21 - dichlor - 16λ - rnethyi-1,4,9(1 l)-pregnatrien-3,20-dion werden — wie in Beispiel 10 beschrieben — mit N-Chlorsuccinimid und Fluorwasserstoff umgesetzt. Das Rohprodukt wird chromatographiert. 8—9% Aceton—Pentan eluieren 367 mg 6A,ll/^Dinuor-2,9,21-trichlor-(6*-methyll,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 232— 237° C (aus Aceton—Hexan). [*]? = +103 (Chloroform). UV: F243 = 15 500.
Beispiel 13
Eine Lösung von 3,0 g6*-Fluor-2-chlor-21-acetoxy-16,\-methyl-l,4,9(11 )-pregnatrien-3,20-dion in 120 ml Dioxan versetzt man mit 30 ml Wasser, 12 g N-Chlorsuccinimid und 12 ml 70%iger Perchlorsäure und rührt eine Stunde bei Raumtemperatur. Man gießt in nalriumsulfithaltiges Wasser, saugt das ausgefällte Produkt ab, wäscht, trocknet und chromatographiert an Kieselgel. 2,3—4,3% Aceton—Methylenchlorid eluieren 1,23 g 6a-Fluor-2,9-dichlor-l 1/i-hydroxy-21 -acetoxy-16λ-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 120—121°C(aus Methanol);
O]?,s = +104° (Chloroform). UV: f245 = 14 800 (Methanol).
10
15 1,20 g ox-Fluor^-dichlor-ll/f-hydroxy^l-acetoxy-l6,*-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion werden in 25 ml Methlenchlorid gelöst. Man setzt 24 ml methanolische 0,2η Kaliumhydroxidlösung hinzu und rührt 10 Minuten bei Raumtemperatur unter Stickstoff. Man verdünnt mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser neutral, trocknet und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird chromatographiert. 11—13,5% Aceton—Methylenchlorid eluieren 480 mg 6x-Fluor-2,9-dichlor-11 /i,21 -dihydroxy-16* -methyl- 1,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 249—25O°C (aus Methylenchlorid);
[,*]« = +95° (Chloroform). UV: <-245 = 15 200 (Methanol).
450 mg 6^-Fluor-2,9-dichlor-l l/i,21-dihydroxy-16.A-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion werden in 10 ml absolutem Pyridin gelöst, die Lösung mit 2 ml Methansulfonsäurechlorid versetzt und unter Feuchtigkeitsausschluß 16 Stunden lang bei Raumtemperatur aufbewahrt. Dann verdünnt man mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridphase mit verdünnter Schwefelsäure und Wasser, trocknet und engt sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und ergibt 110 mg 6«-Fluor-2,9,21 - trichlor-11 ß- hydroxy-16x - methyl -1,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 237—239° C (aus Aceton—Hexan). [>]? 0 5 = +132° (Chloroform). UV: ^45 = 15 600 (Methanol).

Claims (1)

  1. Patentansprüche: 1. Halogensteroide der allgemeinen Formel I
    -CH3
    (D
    10
    15
    b) die 21-Hydroxylgruppe eines 21-Hydroxysteroids der allgemeinen Formel III
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