DE2004767C3 - Halogensteroide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Description

CH., (Ill)

in welcher X und Y die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen, gegen Halogen austauscht.

worin Y und Z jeweils ein Halogenalom bedeuten, und worin X ein Halogenatom mit gleichem oder kleinerem Atomgewicht als Y oder auch eine Hydroxylgruppe darstellt.
2. Verfahren zur Herstellung von Halogenid d

g
steroiden der allgemeinen Formel

Die Erfindung betrifft neue Halogensteroide der allgemeinen Formel I

CH₂Z

j CH, (I)

worin Y und Z jeweils ein Halogenatom bedeuten, und worin X ein Halogenalom mil gleichem oder kleinerem Atomgewicht als Y oder auch eine Hydroxylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) an die I⁹""-Doppelbindung eines 21-HaIogcnsteroids der allgemeinen Formel II 4^r>

CH,

(II)

in welcher Z die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat, Halogen oder unterhalogenige Säure addiert, und. falls die letztlich gewünschten Verfahrensprodukte 9\ -Fluor- 2- chlor-11/i-hydroxysteroide sind, die 9\-C'hlor- oder Brom-11/i-hydroxysteroide der Formel I in die entsprechenden 9,11//-Epoxysteroide überführt und anschließend den Epoxyring mit Fluorwasserstoff öffnet, oder

worin Y und Z jeweils ein Halogenatom bedeuten, und worin X ein Halogenatom mit gleichem oder kleinerem Atomgewicht als Y oder auch eine Hydroxylgruppe darstellt.

Außerdem betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung dieser Halogensteroide, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) an die !'"'"-Doppelbindung eines Halogenslcroides der allgemeinen Formel Il

CH₂Z

(.'■■·■■ o

CH

in welcher Z die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat. Halogen oder unterhalogenige Säure addiert, und, falls die letztlich gewünschten Verfahrensproduktc 9\-Fluor-2-chlor-1 l/i'-hydroxysteroide sind, die 9\-Chlor- oder Brom-11/i-hydroxysteroide der Formel I in die entsprechenden 9,1I/J-Fpoxysteroide überführt und anschließend den Epoxydring mit Fluorwasserstoff öffnet, oder

b) die 21-Hydroxylgruppe eines 21-Hydroxysteroids der allgemeinen Formel III

CH,

(IH)

in welcher X und Y die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen, gegen Halogen austauscht.

Für die Anlagerung von Halogen an die I⁹""-Doppelbindung gemäß Verfahrensvariante a) stehen eine ganze Reihe Möglichkeiten zur Auswahl. So kann man z. B. Halogene, wie Chlor oder Brom, oder Verbindungen der Halogene miteinander, wie z. B. Chlormonofluorid oder Brommonochlorid, oder Halogen aus Polyhalogeniden, wie z. B. Kaliumtrijodid oder Jodbenzoldichlorid, direkt an die Doppelbindung anlagern.

Besonders gut gelingt die Halogenaddition, wenn man gleichzeitig ein positives und ein negatives Halogen auf die I⁹¹"'-Steroide einwirken läßt. Als Reagenzien, die positives Halogen enthalten, kommen beispielsweise in Frage: Halogensuecinimide, HaIogenacetamide oder die Halogene selbst; als Reagenzien, die negatives Halogen liefern, kommen z. B. Halogenwasserstoff und Alkalimetallhalogenide, insbesondere Lithiumhalogenide wie z. B. Lithiumchlorid und Lithiumbromid in Frage.

Die Anlagerung von Halogenen an die I¹"'"-Doppelbindung des Steroids geschieht stets so, daß sich das positiv geladene Halogen an die 9-Stellung und das negativ geladene Halogen an die 11-Stellung des Moleküls anlagert. Das Atomgewicht des Halogens in 9-Stellung kann wegen der bekannten verschiedenen Elcktronegativität der Halogene nie kleiner als das des Halogens in 11-Stellung sein. Die Halogenanlagerung an die !'""-Doppelbindung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen —75" C und +50"C durchgeführt.

Die Anlagerung von unterhalogeniger Säure an die r""-Doppelbindungder Verbindungen der Formel Il erfolgt nach den dafür allgemein bekannten Arbeitsmethoden. Eine bevorzugte Methode ist die Behandlung der I⁹""-Doppelbindung, mit Reagenzien, die in Gegenwart von Wasser und im sauren Reaktionsmilicu im Verlauf der Umsetzung unterchlorige oder unlerbromige Säure freisetzen, also insbesondere mit Halogenkationen bildenden Reagenzien, wie z. B. Dibrommethylhydantoin, N-Halogenacylamide, insbesondere N - Chlor- oder N - Bromacetamid oder N - Halogenacylimide, insbesondere N - Brom- oder N-Chlorsuccinimid.

Falls die letztlich gewünschten Verfahrensprodukte 9\-Fluorverbindungen sein sollen, wird nach erfolgter Halogenhydrin-Bildung an der 9,1 !-Doppelbindung in ebenfalls bekannter Weise die 9\-Brom- (bzw. Chlor-)] l/i-hydroxy-Gruppierung, ζ. B. durch Behandlung mit basischen Reagenzien wie NaOH. KOH, K₂CO,, Kaliumacetat, Pyridin u. ä. bei vorzugsweise erhöhter Reaktionstemperatur, zum 9.11-Oxidoring

geschlossen, der anschließend mittels Fluorwasserstoffsäure in die ll/i-Hydroxy-9\-Fluorgruppierung umgewandelt wird.

Der Austausch der 2I-Hydroxygruppe gegen ein Halogenatom gemäß Verfahrensvariante b) erfolgt ebenfalls nach bekannten Arbeitsmethoden.

Eine bevorzugte Methode besteht darin, die 21-Hydroxygruppe mit einer Sulfonsäure, vorzugsweise mit Methansüjfonsäurc oder p-Toluolsulfonsäure zu verestern und anschließend die Sulfonsäuregruppe gegen Halogen auszutauschen. Die Veresterung der 21-Hydroxygruppe erfolgt beispielsweise, indem man ein Sulfonsäurechlorid in Gegenwart einer organischen Base, wie Pyridin oder in Gegenwart wäßrigen Alkalis auf die Verbindungen der Formel III einwirken läßt. Der Austausch der Sulfonsäuregruppe gegen ein Halogenatom erfolgt vorzugsweise, indem man die 21-Sulfonsäureester mit einem Alkalihalogenid, wie zum Beispiel Lithiumchlorid oder Kaliumhydrogenfluo'rid, in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels, wie z. B. Dimethylformamid, bei einer Reaktionstemperatur von 50" C bis 180⁰C umsetzt.

Eine weiter? Methode zum Austausch der 21-Hydroxygruppe gegen ein Halogenatom besteht darin, daß man die Verbindungen der Formel III mit einem gebräuchlichen Halogenierungsmittel, wie z. B. Thionylchlorid oder Methansulfonsäurechlorid umsetzt. Diese Reaktion wird vorzugsweise mit einem Überschuß an Halogenierungsmittel in Gegenwart einer organischen Base, wie Pyridin, bei einer Reaktionstemperatur unterhalb 80"C durchgeführt.

Die neuen Verbindungen besitzen im Vasokonstriktionstest an männlichen Versuchspersonen nach lokaler Applikation eine ausgezeichnete entzündungshemmende Wirksamkeit, wie in der nachfolgenden Tabelle am Beispiel der erfindungsgemäßen Verbindungen Il bis IV im Vergleich zum bekannten 6\-Flu- or -11 //,21 - dihydroxy -16\ - methyl -1,4 - pregnadien-'3,20-dion (I) gezeigt wird. Dies war in höchstem Maße überraschend, da die beispielsmäßig genannten Verbindungen keine freien oder veresterten Hydroxylgruppen enthalten. Der für den klinisch-experimentellen Uberlegcnheitsnachwcis der erfindungsgemäßen Verbindungen angewandte Vasokonstriktionstest wurde wie folgt durchgeführt: Auf dem Rücken männlicher Versuchspersonen (18 bis 38 Jahre) wurde durch 20mal übereinander angelegte Abrisse mit einem 2 cm breiten Tesafilm das Stratum corneum zerlegt und eine ausgeprägte Hyperämie erzeugt. Dann wurden auf gekennzeichnete 4 cm² große Felder innerhalb des gestrippten Bereiches unter gleicher Druckanwendung ca. 50 mg einer Wasser/Ölsalbengrundlage. die jeweils 0,1 % bzw. 0,01 % bzw. 0,001 % der Versuchssubstanz enthielten, aufgetragen. Die Rücken der Versuchspersonen wurden dann in bestimmten Zeitabständen mit einem Kodak-Colorfilm fotogrfiert. Zur Beurteilung von Hyperämie und Vasokonstriktion wurde die Farbe der einzelnen Hautfelder auf dem Kodak-Colorfilm in Helligkeitswerte umgesetzt. Die vom Farbfilm durch eine Lochblende auf ein Interferenzfilter projizierten Partien unterscheiden sich durch ihre Helligkeit. Als Helligkeitsindikator wurde ein Sekundärelektronenvervielfacher benutzt und zur Bestimmung des Farbwertes der Anodenstrom des Sekundärvervielfachers gemessen. Zur Bestimmung der Vasokonstriktion, die als repräsentatives Syndrom der Entzündungshemmung anzusehen ist und bezüglich Wirkungseintritt. Wirkungsgrad und Wirkungs-

dauer beurteilt wurde, wird der Farbwert der unbehandelten und der behandelten gestrippten Haut ermittelt und mit dem Farbwert der .normalen Haut verglichen, wobei der Farbwert der normalen Haut

Tabelle

mit = 100 und der Farbwert der unbehandelten gestrippten Haut mit = 0 festgelegt wurde. Geringe, mittlere und hochgradige Vasokonstriktion wurde zwischen 0 und 100 gewertet.

Substanz

Dosis Beobachtungszeit in Stunden

in %

6*-Fluor-11 [121 -dihydroxy-16n-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion

11 6>,1

thyl-1,4-pregnadien-3,20-dion

6»,1 l/f,21-Trif1uor-Z9-dichIor-16*-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion

6_ix,2(-Difluor-2,9,I f//-trichlor-16*-methy I-1 ^-p

Die in der Tabelle wiedergegebenen Versuchergebnisse zeigen deutlich, daß bei Anwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe neben dem früheren Wirkungsbeginn auch das erwünschte Wirkungsmaximum schneller erreicht wird als bei der Vergleichssubstanz. Außerdem ist die Wirkungsintensität der neuen Wirkstoffe während der Einwirkung durchweg höher a.s bei der bekannten Versuchssubstanz.

Darüber hinaus sind die unter Einfluß der erfindungsgemäßen Verbindungen verursachten Nebenwirkungen erwünscht gering. So wird beispielsweise der Kohlehydratstoffwechsel durch die erfindungsgemäßen Verbindungen überhaupt nicht bzw. nur noch sehr geringfügig beeinflußt. Die gluconcogcnctische Wirkung ist also erwünscht stark reduziert, was sich insbesondere darin zeigt, daß die Blutzuckerkonzentration nicht erhöht wird und das Lebcrglykogen erst bei extrem hoher Dosierung zunimmt. Erwähnenswert ist ebenfalls die nur geringe Beeinflussung der Leberenzyme Trvpiophanpyrrolase und der Transaminasen GOT und GPT. Ebenfalls signifikant niedrig ist die Beeinflussung der Natrium-, Kalium- und Phosphat-Ausscheidung unter dem Einfluß der erfindungsgemäßen Wirkstoffe.

Die neuen Verbindungen sind — in Kombination mit den in der galcnischen Pharmazie üblichen Trägermitteln —■ gut geeignet zur Behandlung von z. B. a) lokal: Kontaktdermatitis, Ekzemen der verschiedensten Art, Neurodermitis. Erythrodermie, Verbrennungen 1. Grades, Pruritus vulvac et ani, Rosacea, Erythematodes cutaneus. Psoriasis, Liehen ruber planus et verrucosus:

b) oral: akute und chronische Polyarthritis, Neurodermitis, Asthma bronchiale, Heufieber u. a.

Zur Herstellung der bisher nicht vorbeschriebenen Ausgangsprodukte für das erfindungsgemäße Verfahren kann man beispielsweise vom 6-F!uor-2-chlor-21 - hydroxy -1 6λ - methyl -1,4,9( H)- pregnatrien - 3,20-dion ausgehen, welches auf folgendem Weg dargestellt werden kann.

6\- Fluor-11//-hydroxy-21 -acetoxy- 16λ -methyll,4-prcgnadien-3,20-dion wird in Tetrahydrofuran bei -10 C mit N-Chlorsuccinimid und Chlorwasserstoff umgesetzt. Es bildet sich das 6\-Fluor-2-chlor-I !//-hydroxy-21 -acetoxy-iox-mcthyl-M-prcgnadien-3.20-dion (Schmelzpunkt 207 bis 209 C). welches man

0,1	5	35	65	100	75
0,01	0	20	40	50
0,001	0	20	40	55
0,1	10	25	60	100
0,01	10	20	50	100	100
0,01	20	40	90	100
0.001	10	30	80	90	100
0,01	10	30	75	90
0,001	10	20	60	90

100 100

durch Erhitzen mil Methansulfochlorid in Pyridin-Dimethylformamid in 6A-Fluor-2-chior-2I-acetoxy-16\-methyl-l,4,9(ll)-pregnatrien-3,20-dion (Schmelzpunkt 161—162°C) überführt. Zur Verseifung des 21-Acetats löst man dieses dann in Methylenchlorid, behandelt die Lösung mit verdünnter methanolischer Natronlauge und erhält das 6\-Fluor-2-chlor-21-hy-

jo droxy -16^ - methyl -1,4,9( H)- pregnatrien - 3,20 - dion (Schmelzpunkt 199 bis 201 C; [>]i^! = -5";UV:;,₄₍ = 15700).

Zur Darstellung der Ausgangssubstanzen für die Verfahrensvariante a) kann man das 6\-Fluor-2-chlor-21 -hydroxy- 16λ-methyl-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion beispielsweise mit Mcthansulfonsäurechlorid in Pyridin verestern und erhält das 6\-Fluor-2-chlor-21 -mesyloxy-16\ -methyl -1,4,9( 11)- prcgnatrinn - 3,20-dion (Schmelzpunkt 197 bis 199' C; |>J" = +8"; UV: ,_M(J = 15 600).

Der Methansulfonsäurercst dieser Verbindung wird dann in üblicher Weise durch das letztlich gewünschte Halogenatom ausgetauscht, vorzugsweise in Dimethylformamid oder Dimelhylsulfoxid mit Alkalihalogenid.

a; z. B. Lithiumchlorid oder Lithiumbromid (etwa 1 Stunde bei 100 C) oder mit Kaliumhydrogenfluorid (8 bis 15 Stunden bei etwa 110"C).

Zur Herstellung der Ausgangssubstanzen für die Verfahrensvariantc b) kann man beispielsweise eben-

5(i falls von 6\-FIuor-2-chlor-21 - hydroxy-16\-methyl-1,4,9(11 )-pregnadien-3,20-dion ausgehen, indem man unter den bereits beschriebenen Reaktionsbedingungen an die I⁹" "-Doppelbindung der Verbindung Halogen oder unterhalogenierte Säure addiert und falls die gewünschten Ausgangsprodukte 9>-Fluor-1 l/<-hydroxysteroide sind, die entsprechenden 9\-Chlor- und 9>-Brom-l 1/f-hydroxyste/oidc in die 9,11/i-Epoxyde überführt und anschließend den Epoxydring mit Fluorwasserstoff öffnet.

Beispiel i

Eine Lösung von 2,7 g 6\,2l-Difluor-2-chlor-l6\- methyl - 1,4,9(11)-pregnatrien - 3,20 - dion (Schmelzpunkt 169 bis 171"C: [>]ir = 4 !0 . UV: ;-₂₄₅ = 15 400) in 110 ml Dioxan und 27 ml Wasser versetzt man mit 11 g N-Chlorsuccinimid und 11 ml 70%iger Perchlorsäure. Nach einer Stunde wird das Reaktionsnemisch in natriumsulfithaltigcs Eiswasscr

b0

eingerührt. Die ausgefällte Substanz wird isoliert und an Kieselgel chromatographiert. Ausbeute: 487mg 6,*,21 -Difluor-2,9-dichlor-l !//'-hydroxy-16\-methyll,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 238 bis 240⁰C (aus Aceton-Hexan). O]" = +96° (Chloroform). UV: .~₂₄₆ = 15 500 (Methanol).

Beispiel 2

2,0 g 6>-Fluor-2,21-dichlor-16A-methyl-l,4,9(ll)-pregnatrien-3,20-dion (Schmelzpunkt 185 bis 187° C; jVji? = +29"; UV: F₂₄₅ = 15 700) werden — wie in Beispiel 1 beschrieben — in das Chlorhydrin überführt. Das Rohprodukt, aus Aceton-Hexan umkristallisiert, ergibt 1,30 g ^-Fluor-2,9,21-trichlor-ll/i-hydroxy -16« - methyl -1,4 - pregnadien - 3,20 -dion vom Schmelzpunkt 238 bis 239,5" CO]J⁵ = + 132° (Chloroform). UV: F₂₄₅ = 15 500 (Methanol).

Beispiel 3

2,2 g 6A-Fluor-2,21-dichlor-16A-methyl-l,4,9(ll)-pregnatrien-3,20-dion, 4,4 g N-Bromsuccinimid und 4,4 ml 70%ige Perchlorsäure in 88 ml Dioxan und 22 ml Wasser werden 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt wird mit natriumsulfithaltigem Eiswasser gefällt, abgesaugt, gewaschen, getrocknet und an Kieselgel chromatographiert. 12 bis 15% Aceton-Pentan eluieren 1,32 g 6-»-Fluor-2,21 - dichlor - 9 - brom -1 l/i - hydroxy - 16λ - methyll,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 217 bis 219°C (aus Aceton-Hexan). O]" = +117° (Chloroform). UV: F₂₄₉ = 14 200 (Methanol).

Beispiel 4

11,3 g 6»-Fluor-2,21-dichlor-9-brom-ll/i-hydroxy-16λ -methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion und 14,7 g Kaliumacetat in 300 ml Äthanol werden 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen versetzt man mit Wasser, saugt das ausgefällte Produkt ab, wäscht, trocknet und chromatographiert an Kieselgel. 10 bis 13% Aceton-Penten eluieren 2,99 g fe-Fluor-2,21 -dichlor-9,1 l/i-epoxy-16a-methyl-/i-pregna-1,4-dien 3,20-dion vom Schmelzpunkt 125 bis 128"C (aus Aceton-Hexan). O]" = +58° (Chloroform). UV: ,₂₅₃ = 14 300 (Methanol).

Beispiel 5

Bei =50° C löst man in einem Gemisch aus 10 ml Fluorwasserstoff und 10 ml Dimethylformamid 3,0 g 6% - Fluor - 2,21 - dichlor - 9,1 l/i - epoxy - 16λ - methyl-9/i-pregna-l,4-dien-3,20-dion und läßt 4 Tage bei 0°C reagieren. Das Reaktionsgemisch wird in natriumhydrogencarbonathaltiges Wasser eingerührt, die ausgefällte Substanz wird abgesaugt, in Methylenchlorid gelöst, die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. 22 bis 23% Aceton-Pentan eluieren 986 mg 6»,9-Difluor-2,21 -dichlor- 11 /i-hydroxy-16x -methyl -1,4-pregnadien - 3,20-dion vom Schmelzpunkt 182 bis 183° C (aus Diisopropyläther). O]" = +100° (Chloroform). UV: F₂₄₆ = 14 800 (Methanol).

Beispiel 6

6,2 g 6*,21-Difluor-2-chIor-16-k-methyl-l,4,9(ll)-pregnatrien-3,20-dion werden — wie in Beispiel 3 beschrieben — in das Bromhydrin überführt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert. 13 bis 18% Aceton-Pentan eluieren 2,30 g 6-^21-Difiuor-2-chlor-9-brom-l 1 ß- hydroxy-16% -methyl-1,4- pre nadien-3.20-dion vom Schmelzpunkt 203 bis 211°C (aus Aceton-Hexan). O]" = + 10° (Chloroform). UV r_ug = 14 200 (Methanol).

Beispiel 7

2,2 g 6\,21-Difluor-2-chlor-9-hrom-ll/<-hydroxy 16\-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion werden — wi< in Beispiel 4 beschrieben — in das Epoxid überführt

ίο Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert 8 bis 9°/o Aceton-Hexan eluieren 1,02 g 6\,21-Difluor 2-chlor-9,l l/i-epoxy-16.\-methyl-9/i-pregna-l,4-dien 3,20-dion vom Schmelzpunkt 192 bis 194"C (aui Aceton-Hexan). O]" = + 43° (Chloroform). UV:/₂₅ = 14 900 (Methanol).

Beispiel 8

950 mg 6λ,21 -Difluor-2-chlor-9,l l/f-epoxy-16,v methyI-9/i-pregna-l,4-dien-3,20-dion werden —- wi< in Beispiel 5 beschrieben — mit Fluorwasserstofl umgesetzt. Das Rohprodukt wird aus Aceton-Hexar umkristallisiert. Man erhält 316 mg 6a,9,21-Trifluor 2 - chlor -11 β - hydroxy -1 6λ - methyl -1,4 - pregnadien 3,20-dion vom Schmelzpunkt 194 bis 199° C. OP» = + 64° (Chloroform). UV: F₂₄₆ = 14500 (Methanol)

Beispiel 9

4,5 g 6λ,21 - Difluor - 2 - chlor - 16* - methyl 1,4,9(1 l)-pregnatrien-3,20-dion in 225 ml konzentrier ter Essigsäure werden mit 4,5 g N-Chlorsuccinimid 22,5 g Lithiumchlorid und 4,5 ml HCl-gesättigterr Dioxan versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatui gerührt. Man gießt in natriumsulfithaltiges Wassei und isoliert die ausgefällte Substanz. Diese wird ar Kieselgel chromatographiert. Ausbeute: 1,96 j 6\,21 -Difluor-2,9,1 l/J-trichlor-16x-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 243—246° C (aus Methylenchlorid—Aceton).

O]" = +137° (Chloroform). F₂₄₄ = 15 500(Me thanol).

Beispiel 10

Eine Lösung von 2,2 g 6\,21 -Difluor-2-chlor-(6s-methyl-l,4,9(ll)-pregnatrien-3,20-dion in 4,4 ml wasserfreiem Fluorwasserstoff, 6,6 ml Tetrahydrofuran und 8,8 ml Methylenchlorid versetzt man bei - 50° mit 4,4 g N-Chlorsuccinimid. Nach 16 Stunden Reaktionszeit bei O⁰C wird in Wasser gegossen, das Natriumhydrogencarbonat und Natriumsulfit enthält. Die

so ausgefällte Substanz wird abgesaugt, in Methylenchlorid gelöst, die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. 12—15% Aceton—Hexan eluieren 453 mg 6λ,1 l/i,21-Trifluor-2,9-dichlor-(6λ-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 249—250,5° C (aus Aceton—Hexan). O]" = +86" (Chloroform). UV: F₂₄₄ =15 600 (Methanol).

Beispiel 11

2,0 g 6λ - Fluor - 2,21 - dichlor - 16* - methyl-1,4,9(1 l)-pregnatrien-3,20-dion werden — wie in Beispiel 9 beschrieben — mit N-Chlorsuccinimid und Lithiumchlorid zur Reaktion gebracht. Das Rohprodukt wird chromatographiert. Ausbeute 692 mg 6λ-Fluor-2,9,11/i,21-tetrachlor-16* -methyl- 1,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 250—252" C (aus Aceton—Hexan).

[_Λ]·? = +142° (Chloroform). UV: _>244 = 15 500 (Methanol).

Beispiel 12

2,0 g 6,λ - Fluor - 2,21 - dichlor - 16χ - methyl-1,4,9(11 )-pregnatrien-3,20-dion werden — wie in Beispiel 10 beschrieben — mil N-Chlorsuccinimid und fluorwasserstoff umgesetzt. Das Rohprodukt wird chromatographiert. 8—9% Aceton—Pentan ehiieren 367 mg fo,l l/i-Difluor-2,9,21-trichlor-(6\-methyll,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 232— 237" C (aus Aceton- Hexan), [λ] J⁵ = +103 (Chloroform). UV: f_24J = 15 500.

10

Bei

13

15

i sp i e1

Eine Lösung von 3,0 g 6i-Fluor-2-chlor-21-acetoxy-I6*-methyl-l,4,9(.ll)-pregnatrien-3,20-dion in 120 ml Dioxan versetzt man mit 30 ml Wasser, 12 g N-Chlorsuccinimid und 12 ml 70%iger Perchlorsäure und rührt eine Stunde bei Raumtemperatur. Man gießt in natriumsulfithaltiges Wasser, saugt das ausgefällte Produkt ab, wäscht, trocknet und chromatographiert an Kieselgel. 2,3—4,3% Aceton—Methylenchlorid eluieren 1,23 g 6a-Fluor-2,9-dichlor-ll/i-hydroxy-21 - acetoxy -16* - methyl -1,4 - pregnadien - 3,20 - dion vom Schmelzpunkt 120—12TC (aus Methanol);

[λ]'_ο ⁵ = +104° (Chloroform). UV: ^₂₄₆ = 14 800 (Methanol).

25

1,20 g OA-Fluor^-dichlor-ll/i-hydroxy^l-acetoxy-16A-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion werden in 25 ml Methlenchlorid gelöst. Man setzt 24 ml methanolische 0,2η Kaliumhydroxidlösung hinzu und rührl 10 Minuten bei Raumtemperatur unter Stickstoff. Man verdünnt mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser neutral, trocknet und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird chromatographiert. 11—13,5% Aceton—Methylenchlorid eluieren 480 mg 6a-Fluor-2,9 - dichlor -11 ß,21 - dihydroxy -1 6λ - methyl -1,4 - pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 249—250⁰C (aus Methylenchlorid);

Mi⁵ = +95° (Chloroform). UV: ^₂₄₅ = 15 200 (Methanol).

450 mg 6A-Fluor-2,9-dichlor-ll/i,21-dihydroxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion werden in 10 ml absolutem Pyridin gelöst, die Lösung mit 2 ml Methansulfonsäurechlorid versetzt und unter Feuchtigkeitsausschluß 16 Stunden lang bei Raumtemperatur aufbewahrt. Dann verdünnt man mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridphase mit verdünnter Schwefelsäure und Wasser, trocknet und engt sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und ergibt 110 mg 6\-Fluor-2,9,21 - trichlor-11 β - hydroxy -1 6λ - methyl -1,4- pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 237—239° C (aus Aceton —Hexan), [λ]!? = +132° (Chloroform). UV: ^₂₄₅ = 15 600 (Methanol).

Claims (1)

1. Patentansprüche:
   I. Halogensteroide der allgemeinen Formel I

   CH,

   (I)

   15

   b) die 21-Hydroxylgruppe eines 21-Hydroxysteroids der allgemeinen Formel III