DE2004302C - O,N-Diphenyl-carbaminsäureester, und deren Verwendung zur Bekämpfung von Mikroorganismen - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft O,N-Diphenylcarbaminsäureester und deren Verwendung zur Bekämpfung von Mikroorganismen.

Die O,N-Diphenyl-carbaminsäureester (Carbanilsäurephenylester) entsprechen der allgemeinen Formel I

(I)

In dieser Formel bedeutet R[tief]1 Chlor oder Brom, n die Zahlen 1 bis 3, von den Symbolen R[tief]2, R[tief]3 und R[tief]4 mindestens eines Chlor oder Brom, die anderen unabhängig voneinander Wasserstoff, Chlor oder Brom, R[tief]5 und R[tief]7 unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, niederes Alkyl, Methoxy, Trifluormethyl, Nitro oder Hydroxyl, R[tief]6 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, niederes Alkyl, Methoxy, Dialkylamino, Hydroxyl und X Sauerstoff oder Schwefel.

In der allgemeinen Formel I stellt (R[tief]1)[tief]n insbesondere 4-Chlor, 4-Brom, 2,4-Dichlor, 2,4-Dibrom, 2,4,5-Trichlor dar.

Niederes Alkyl als Reste R[tief]5 bis R[tief]7 weist 1 bis 4 Kohlenstoffatome auf. Die Alkylsubstituenten in einer Dialkylaminogruppe sind Reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, besonders Methylreste.

Diese O,N-Diphenyl-carbaminsäureester werden erhalten, indem man ein Phenol der allgemeinen Formel II

(II)

als solches oder in Form eines seiner Alkali- oder Erdalkalimetallsalze entweder

a) mit Phosgen oder Thiophosgen in ein Säurechlorid der allgemeinen Formel III

(III)

überführt und dieses mit einem Anilin der allgemeine Formel IV

(IV)

umsetzt, oder

b) in den Fällen, in denen X Sauerstoff bedeutet, mit einem Phenylisocyanat der Formel V

(V)

umsetzt. In den allgemeinen Formeln I bis V haben die Symbole R[tief]1 bis R[tief]7, n und X die unter Formel I angegebenen Bedeutungen.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels sowie eines säurebindenden Mittels (Protoneakzeptors) durchgeführt.

Als Lösungs- oder Verdünnungsmittel kommen beispielsweise in Betracht: Kohlenwasserstoffe, wie Toluol, Benzol oder Ligroin, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol, Amide, wie Dimethylformamid, Äther und ätherartige Verbindungen, wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Diisopropyläther, Ketone, wie Pyridin, Triäthylamin, anorganische Basen, wie die Hydroxide und die Carbonate von Alkali- und Erdalkalimetallen.

In den folgenden Beispielen wird die Herstellung einiger Diphenyl-carbaminsäureester der allgemeinen Formel I beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

a) In 500 ml Toluol leitet man bei 0°C etwa 100 g Phosgen ein. Zu dieser Lösung tropft man bei 0 bis 5°C eine Lösung von 289,5 g 4,2´,4´-Trichlor-2-hydroxy-diphenyläther in 700 ml Toluol und leitet nochmals 100 g Phosgen ein. Unter Rühren setzt man dem Reaktionsgemisch dann eine Lösung von 111,3 g Triäthylamin in 200 g Toluol zu. Nach mehrstündigem Stehen bei Raumtemperatur wird überschüssiges Phosgen entfernt, das Triäthylamin-Hydrochlorid abgetrennt und das Lösungsmittel des Filtrates abdestilliert. Der Rückstand wird fraktioniert, das O-[2-(2´,4´-Dichlorphenoxy)-5-chlorphenyl]-kohlensäurechlorid siedet bei 180 bis 184° und 0,5 Torr.

b) 35,2 g O-[2-(2´,4´-Dichlorphenoxy)-5-chlorphenyl]-kohlensäurechlorid, gelöst in 300 ml Aceton werden bei 15 bis 20° tropfenweise mit einer Lösung von 32,4 g 3,5-dichloranilin in 150 ml Aceton versetzt.

Man lässt das Reaktionsgemisch dann 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, gießt es auf Wasser und filtriert den nach einigen Stunden ausfallenden Niederschlag ab. Nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Cyclohexan und Benzol/Petroläther erhält man den N-(3,5-Dichlorphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(2´,4´-dichlorphenoxy)-5-chlorphenyl]-ester mit dem Fp.: 132 bis 134°.

Beispiel 2

a) Zu einer Lösung von 289,5 g 2´,4´-Dichlor-2-hydroxy-4-chlor-diphenyläther in 400 ml Chloroform gibt man eine Lösung von 150 g Thiophosgen in 400 ml Chloroform und kühlt auf 5°C ab. Unter intensivem Rühren wird dann eine wässrige Natriumhydroxid-Lösung, 50 g Natriumhydroxid gelöst in 790 ml Wasser, so zugetropft, dass die Temperatur 15° nicht überschreitet. Das Reaktionsgemisch wird anschließend 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand im Vakuum fraktioniert. Das 2-(2´,4´-Dichlorphenoxy)-5-chlorphenyl-thiokohlensäurechlorid siedet bei 175 bis 184° 0,05 Torr (n[hoch]20[tief]D = 1,6275).

b) Zu einer Lösung von 36 g O-[2-(2´,4´-Dichlorphenoxy)-5-chlorphenyl]-thiokohlensäurechlorid in 150 ml Benzol wird eine Lösung von 24,2 g 3,5-Dimethylanilin in 150 ml Benzol bei 5°C innerhalb von 1,5 Stunden zugetropft. Das Gemisch wird dann 12 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, mit Wasser ausgeschüttelt und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels hat der zurückbleibende O-[2-(2´,4´-Dichlorphenoxy)-5-chlorphenyl]-thiocarbaminsäure-N-(3,5-Dimethylphenyl)-ester, aus Benzol/Petroläther umkristallisiert, den Fp.: 102 bis 104°.

Beispiel 3

Zu einer Suspension von 30 g 4´-Brom-4-chlor-2-hydroxy-diphenyläther in 100 ml Ligroin wird eine Lösung von 19,8 g 3-Bromphenylisocyanat in 50 ml Ligroin zugetropft. Nach Zugabe von 2 ml Triäthylamin wird die Mischung 1 Stunde unter Rückflussbedingungen erhitzt und dann gekühlt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgetrennt und aus Benzol/Petroläther (1 : 1) umkristallisiert.

Der N-(3-Bromphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(4-bromphenoxy)-5-chlorphenyl]-ester hat den Fp.: 116°.

In analoger Weise wie in den vorangehenden Beispielen werden folgende O,N-Diphenyl-carbaminsäureester der Formel I hergestellt.

Tabelle 1

Fortsetzung

Fortsetzung

Fortsetzung

Die Carbaminsäureester der allgemeinen Formel I stellen farblose feste Körper dar, welche durch Umkristallisieren gereinigt werden können. Sie zeichnen sich außer durch ihre Farblosigkeit oder geringe Eigenfarbe auch durch eine geringe Toxizität für Warmblüter aus; außerdem sind die für die Haut in Betracht kommenden Konzentrationen reizlos. Diese Farblosigkeit erschließt ihnen viele Verwendungsgebiete, welche stark farbigen Verbindungen verschlossen sind.

Die Diphenyl-carbaminsäureester der allgemeinen Formel I zeigen sehr gute bakteriostatische und bakterizide Eigenschaften gegenüber grampositiven und gramnegativen Bakterien z.B. Staphylococcus aureus SG 511, Staphylococcus aureus Smith, Staphylococcus lactis, ferner Bacillus mesentericus, Bacillus pumilus, Bacillus subtilis, Coliformen, Corynebacterium diptheriae, Clostridium botulinum, Clostridium butyricum, Clostridium welchii, Clostridium tetani, Klebsiella pneumoniae, Alcaligenes faecalis, Sarcina spez., Salmonella pullorum, Salmonella typhi, Salmonella paratyphi A und B, Salmonella typhimurium, Salmonella enteritidis, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Brucella abortus, Proteus mirabilis, Achromobacter spez., Serratia marcescens, Pasteurella pseudotuberculosis. Die Verbindungen der allgemeinen Formel zeigen ferner sehr gute fungistische und fungizide Eigenschaften, z.B. gegenüber folgenden Pilzen: Aspergillus spez., z.B. Aspergillus niger, Aspergillus flavus, Aspergillus funigatus, Candida spez., z.B. Candida albicans, Candida tropicalis, Penicillium spez., z.B. Penicillium italicum, Penicillium chrysogenum, Epidermophyton spez., Trichophyton spez., Ctenomyces spez., Keratinomyces spez., Blastomyces spez., Microsporum spez., Cryptococcus neoformans var., Torulopsis spez., Alternaria tenuis, Acrostalagmus cinnabarinus, Fusarium oxysporum, cellulose abbauende Pilze, Holzpilze usw. Von der niederländischen Auslegeschrift 6 606 753 sind in der Phenoxygruppe unsubstituierte O-Phenoxyphenyl-N-trifluormethylphenylcarbaminsäureester als Anthelmintica umfasst, jedoch nicht beschrieben. Diese Verbindungen besitzen aber keine oder nur sehr schwache mikrobizide Eigenschaften. Weiterhin sind eine Reihe O-Halogenphenyl-N-Phenyl- und O-Phenyl-N-halogenphenyl-carbaminsäureester als Herbizide sowie für die Anwendung im Pflanzenschutz beschrieben. Diese Verbindungen sind aber auf Grund ihrer mangelnden Wirkung oder der ihnen fehlenden Wirkungsbreite insbesondere für die Bekämpfung von pathogenen Mikroorganismen, beispielsweise des Harn- und Intestinalsystems bei Warmblütern, ungeeignet.

Zur Feststellung der bakteriostatischen und fungistatischen Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I wurden die folgenden Mikroorganismen verwendet:

A. Bakterien:

Escherichia coli, Bacillus pumilus, Sarcina ureae, Bacillus subtilis, Sarcina lutea, Streptococcus faecalis, Staph. saproph., Staph. aureus, Corynebact. diphtheroides 17, Brevibakt. ammoniagenes, Samonella Pullorum, Proteus vulgaris HXL, Proteus vulgaris ox 19, Proteus mirabilis.

B. Fungi:

1a Aspergillus niger, Penicillium italicum, Fusarium oxysporum, Candida albicans, Stemphylium botryosum,

1b Celluloseabbauer: Chaetomium globosum, Trichoderma viride, Metarrhizium glutinosum, Stachybotrys atra,

2 Hefe: Saccharomyces cerevisiae, Torula utilis, Monilia nigra,

3 fak. Dermatophyten: Trichophyton gypseum, Ctenomyces spez., Keratinomyces Ajelloi, Epidermophyton floccosum,

4 Ubiquit. Saprophyten: Rhizopus nigricans, Paecilomyces varioti, Penicillium citrinum, Aspergillus oryzae, Aspergillus clavatus, Aspergillus flavus,

5 Fungi imperfecti: Scopulariopsis brevicaulis, Alternaria tenuis, Acrostalagmus cinnabarinus,

6 Hausfäule: Cionophora cerebella, Poria vaporaria, Poria incarnate,

7 Lagerfäule: Polystictus versicolor, Daedalea quericina, Lenzites abietina, Lentinus lepideus,

8 Parasiten: Fomes annosus,

9 Holzverfärber: Scopularia phycomyces, Pullularia pullulans.

C. Methode

Zur Bestimmung der das Wachstum der verschiedenen Mikroorganismen hemmenden Grenzkonzentration wird die Wirkstofflösung mit dem noch heißen Nähragar vermischt. Der Agar wird dann in Platten ausgegossen, und nach dem Erstarren werden die Testkeime aufgestrichen.

In der folgenden Zusammenstellung finden sich die für die verschiedenen Organismen verwendeten Nährböden, die Inkubationstemperatur und -zeit sowie die angewendeten Wirkstoffkonzentrationen:

*) ppm: Teile Wirkstoff pro 10[hoch]6 Teile Agar.

In der folgenden Tabelle 2 ist die bakteriostatische Wirksamkeit und in Tabelle 3 die fungistatische Wirksamkeit einiger der in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen an einigen der im vorangehenden aufgeführten Mikroorganismen aufgeführt.

Tabelle 2

Fortsetzung

Tabelle 3

Die bakteriostatische und fungistatische Wirkung erfindungsgemäßer Wirkstoffe wurde ferner durch folgende vergleichende Versuche bestimmt, für welche die unter C) angegebene Methode angewendet wurde:

Als Mikroorganismen wurden verwendet:

Versuch 1

A. Bakterien:

Escherichia coli, Bacillus pumilus, Sarcina ureae, Staphyliococcus aureus, Proteus vulgaris HXL.

B. Fungi:

1 Aspergillus niger, Fusarium oxysporum, Candida albicans.

2 Hefen:

Saccaromyces cerevisiae, Torula utilis.

Versuch 2

Bakterien:

Escherichia coli, Salmonella pullorum, Proteus vulgaris HXL.

In der folgenden Zusammenstellung finden sich die für die verschiedenen Organismen verwendeten Nährböden, die Inkubationstemperatur und -zeit sowie die angewendeten Wirkstoffkonzentrationen:

*) ppm: Teile Wirkstoff pro 10[hoch]6 Teile Agar.

Als Vergleichssubstanzen wurden folgende Verbindungen verwendet:

A) N-(3-Trifluormethylphenyl)carbaminsäure-O-(2-phenoxy-phenyl)-ester

B) N-(3,5-Bis-trifluormethylphenyl)-carbaminsäure-O-(2-phenoxy-phenyl)-ester

C) N-(3-Trifluormethylphenyl)-thiocarbaminsäure-O-(2-phenoxy-phenyl)-ester

D) N-(3-Trifluormethyl-6-chlor-phenyl)-thiocarbaminsäure-O-(2-phenoxy-phenyl)-ester

bekannt aus französischem Patent 1 493 102

E) Gemisch aus Toluol-2,6- und -2,4-bis-(pentachlor-phenyl)-carbamat (schweizerisches Patent 436 207)

F) Hexamethylen-di-(pentachlor-phenyl)-carbamat (schweizerisches Patent 436 207)

G) 3,4-Dichlorphenyl-3,4-dichlorcarbanilat (USA-Patent 3 142 646)

In der folgenden Tabelle 4 sind die Werte des Versuchs 1 und in der Tabelle 5 die des Versuches 2 für die im vorangehenden aufgeführten Mikroorganismen angegeben. (Die Zahlenwerte bedeuten jene Konzentrationen, bei denen kein Wachstum mehr festgestellt werden kann.)

Tabelle 4

Fortsetzung

Tabelle 4a

Tabelle 4b

Tabelle 5

Die bakterizide Wirkung wurde mittels folgender Versuche bestimmt:

A. Bestimmung der Keimzahl in der Spülflotte

Das die Wirkstoffe enthaltende dritte Spülbad wurde mittels Keimen von Staphylococcus aureus SG 511 und Escherichia coli infiziert. 1 ml dieses Bades wurde 20 ml Nähragar (MacConkey, Difco normal, 9. Ausgabe [1953], S. 131) bzw. Nähragar und Kaliumtellurit zugegeben und das Ganze in Petrischalen gegossen. Die Petrischalen wurden 24 Stunden bei 37° bebrütet. Die Anzahl lebensfähiger Bakterien pro Millimeter Spülflotte wurde durch Auszählen der sich auf den Agarplatten gebildeten Kolonien bestimmt.

Als Substrat wurde verwendet: für Staphilococcus aureus SG 511 Nähragar + Kaliumtellurit und für Escherichia coli Nähragar.

Die Resultate sind in Tabelle 6 zusammengestellt:

Tabelle 6

*) 1 Teil Wirkstoff pro 10[hoch]6 Teile Flotte.

B. Bestimmung der Desinfektionswirkung auf Baumwollmaterial

In Petrischalen wurden 20 ml Nähragar bzw. Nähragar und Kaliumtellurit gegossen, welcher gemäß MacConkey (vgl. A. oben) vorbereitet wurde. Auf die entstandenen Agarplatten wurde je eine mit sterilen Permutit-Wasser gespülte Baumwollrondelle gelegt, die aus einem in einem mit Staphylococcus aureus SG 511 und Escherichia coli beimpften Spülbad gespülten Baumwollgewebe ausgestanzt worden war. Die so vorbereiteten Petrischalen wurden dann 24 Stunden lang bei 37° bebrütet. Das Wachstum der Mikroorganismen auf der Agarplatte wurde dann visuell ermittelt. Die Resultate sind in Tabelle 7 angegeben, worin

+ = Wachstum unter dem Gewebe,

- = kein Wachstum unter dem Gewebe,

+/- = Spuren von Wachstum unter dem Gewebe

bedeuten.

Tabelle 7

*) 1 Teil Wirkstoff pro 10[hoch]6 Teile Flotte.

C. Bestimmung der remanenten Wirkung auf Baumwollmaterial

Zur Feststellung der remanenten Wirkung wurden Zweischicht-Agar-Platten verwendet. Diese bestehen aus einer Schicht Bacto-Agar (Difco Nr. B 140) und einer mit 24 Stunden alten Testorganismen beimpften Agar-Schicht. Auf die Agarplatten wurde je eine getrocknete wie unter B) beschrieben vorbereitete Baumwollrondelle gelegt und die so vorbereiteten Agarplatten 24 Stunden bei 37° bebrütet. Nach dieser Zeit wurde die Ausdehnung der um die Rondellen entstandenen Hemmzone in Millimeter ausgemessen. Die Resultate sind in Tabelle 8 angegeben, worin das Plus- oder Minus-Zeichen angibt, ob unter den Rondellen ein Mikroorganismen-Wachstum stattgefunden bzw. nicht stattgefunden hat.

Tabelle 8

*) 1 Teil Wirkstoff pro 10[hoch]6 Teile Flotte.

Die Anwendbarkeit der erfindungsgemäßen O,N-Diphenylcarbaminsäureester der allgemeinen Formel I zur Bekämpfung von Mikroorganismen, insbesondere von Bakterien und Pilzen, und zum Schützen von organischen Materialien und Gegenständen vor dem Befall von Mikroorganismen ist sehr vielseitig. So kann man sie direkt in das zu schützende Material einarbeiten, beispielsweise in Material auf Kunstharzbasis, wie Polyamide und Polyvinylchlorid, in Papierbehandlungsflotten, in Druckverdicker aus Stärke oder Celluloseabkömmlingen, in Lacke und Anstrichfarben, welche z.B. Casein enthalten, in Zellstoff, in Viscose-Spinnmasse, in Papier, in tierische Schleime oder Öle, in Permanentschlichten auf Basis von Polyvinylalkohol, in kosmetische Artikel, in Salben oder Puder. Ferner kann man sie auch Zubereitungen anorganischer oder organischer Pigmente für das Malergewerbe oder Weichmachern beigeben. Besonders wertvoll sind die neuen Verbindungen zum Schützen von Textilien aller Art, z.B. von Textilien auf der Basis von Cellulose und keratinhaltigem Material, da sie eine ausgeprägte Substantivität zu solchen Fasermaterialien besitzen.

Dann kann man die Carbaminsäureester der allgemeinen Formel I in Form ihrer organischen Lösungen, z.B. als sogenannte "Sprays" oder als Trockenreiniger oder zum Imprägnieren von Holz verwenden, wobei als organische Lösungsmittel vorzugsweise mit Wasser nichtmischbare Lösungsmittel, insbesondere Petrolfraktionen, aber auch mit Wasser mischbare Lösungsmittel, wie niedere Alkohole, z.B. Methanol oder Äthanol oder Äthylenglykol-monomethyläther oder -monomethyläther in Frage kommen.

Ferner kann man sie, zusammen mit Netz- oder Dispergiermitteln, in Form ihrer wässrigen Dispersionen verwenden, z.B. zum Schützen von Substanzen, die zum Verrotten neigen, wie zum Schützen von Leder oder Papier.

Wirkstofflösungen oder -dispersionen, die zum Schützen dieser Materialien verwendet werden können, weisen vorteilhaft einen Wirkstoffgehalt von mindestens 0,005 g/l auf.

Ein bevorzugtes Anwendungsgebiet der Diphenylcarbaminsäureester der allgemeinen Formel I besteht im Entkeimen von Waschgut und zum Schützen von Waschgut gegen Befall durch Mikroorganismen. Man verwendet hierzu Spülflotten, die die genannten Carbaminsäureester mit Vorteil in Konzentrationen von etwa 5 bis 200 Teile per Million, bezogen auf die Flotte, enthalten.

Daneben kann die Flotte auch noch übliche Hilfsstoffe, wie optische Aufheller, Weichmacher, sauer reagierende Salze, wie Ammonium- oder Zinksilicofluorid, oder gewisse organische Säuren, wie Oxalsäure, ferner Appreturmittel, z.B. solche auf Kunstharzbasis oder Stärke, enthalten.

Als Waschgut, welches mit erfindungsgemäße Verbindungen enthaltenden Spülflotten entkeimt werden kann, kommt vor allem organisches Fasermaterial in Betracht, nämlich solches natürlicher Herkunft, wie cellulosehaltiges, beispielsweise Baumwolle, oder polypeptidhaltiges, z.B. Wolle oder Seide, oder Fasermaterial synthetischer Herkunft, wie solches auf Polyamid-, Polyacrylnitril- oder Polyesterbasis, oder Mischungen obengenannter Fasern.

Die erfindungsgemäßen Carbaminsäureester verleihen in den vorstehend genannten Konzentrationen sowohl der Flotte als auch dem damit behandelten Waschgut eine weitgehende und remanente Keimfreiheit gegen Staphylococcus- und Coliformen, die selbst nach Belichten des Wirkstoffes bzw. der damit behandelten Ware bestehen bleibt. Sie zeichnen sich durch ihre Lichtbeständigkeit auf dem damit behandelten Waschgut sowie durch ihre hohe Aktivität und Wirkungsbreite gegen grampositive und gramnegative Organismen aus.

Die neuen Carbaminsäureester sind auch gegen die Schweißgeruch erzeugende Bakterienflora sehr wirksam und darum und wegen ihrer geringen Toxizität als desodorierende Mittel für Wäsche oder als Zusätze für kosmetische Mittel, wie Salben oder Cremen, geeignet.

Besonders wertvoll ist die Verwendbarkeit der erfindungsgemäß herstellbaren neuen Carbaminsäureester der allgemeinen Formel I als Wirkstoffe zur Heilung von Krankheitszuständen der Haut, des Intestinalsystems und der Harnwege des Warmblüters, die sich aus der hervorragenden Wirksamkeit gegenüber pathogenen Bakterien und Pilzen, der relativ geringen Toxizität sowie der weitgehend in unveränderter, wirksamer Form erfolgenden Ausscheidung aus dem Körper ergibt.

Die antimikrobiellen Mittel enthalten mindestens einen erfindungsgemäßen Diphenylcarbaminsäureester der allgemeinen Formel I als Wirkstoff zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägerstoffen. Die Art der Trägerstoffe richtet sich weitgehend nach dem Anwendungsgebiet. Zur äußerlichen Anwendung, z.B. zur Desinfektion der gesunden Haut wie zur Wunddesinfektion und zur Behandlung von Dermatosen und Schleimhautaffektionen, die durch Bakterien oder Pilze verursacht sind, kommen insbesondere Salben, Puder, Tinkturen in Betracht. Grundlagen für Salben können wasserfrei sein, z.B. aus Mischungen von Wollfett und Vaseline bestehen, oder es kann sich um wässrige Emulsionen handeln, in denen der Wirkstoff suspendiert ist. Als Trägerstoffe für Puder eignen sich z.B. Stärken, wie Reisstärken, die gewünschtenfalls z.B. durch Zusatz von hochdisperser Kieselsäure spezifisch leichter oder durch Zusatz von Talk schwerer gemacht werden können.

Tinkturen enthalten mindestens einen Diphenylcarbaminsäureester der allgemeinen Formel I in wässrigem, insbesondere 45 bis 75%igem Äthanol, dem gegebenenfalls 10 bis 20% Glycerin beigefügt sind. Insbesondere zur Desinfektion der gesunden Haut kommen auch Lösungen in Frage, die mit Hilfe von üblichen Lösungsvermittlern, wie z.B. Polyäthylenglykol, sowie gegebenenfalls von Emulgatoren bereitet sind. Der Wirkstoffgehalt der vorgenannten äußerlichen Anwendungsformen liegt vorzugsweise zwischen 0,1 und 5%.

Zur Mund- und Rachendesinfektion eignen sich einerseits Gurgelwasser, bzw. Konzentrate zu deren Bereitung, insbesondere alkoholischer Lösungen mit etwa 1 bis 5% Wirkstoffgehalt, denen Glycerin und/oder Aromastoffe beigefügt sein können, und andererseits Lutschtabletten, d.h. feste Doseneinheitsformen mit einem relativ hohen Gehalt an Zucker oder ähnlichen Stoffen und einem relativ niedrigen Wirkstoffgehalt von etwa 0,2 bis 20% sowie den üblichen Zusätzen, wie Bindemittel und Aromastoffe.

Zur Darmdesinfektion und zur oralen Behandlung von Infektionen des Harntraktes kommen insbesondere feste Doseneinheitsformen, wie Tabletten, Dragées und Kapseln, in Frage, die vorzugsweise zwischen 10 und 90% eines Diphenylcarbaminsäureesters der allgemeinen Formel I enthalten, um die Verabreichung von täglichen Dosen zwischen 0,1 und 2,5 g an erwachsenen Menschen oder von geeignet reduzierten Dosen an Kinder zu ermöglichen.

Zur Herstellung von Tabletten und Dragée-Kernen kombiniert man die Carbaminsäureester der allgemeinen Formel I mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Maisstärke, Kartoffelstärke oder Amylopektin, Cellulosederivaten oder Gelatine, vorzugsweise unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen von geeignetem Molekulargewicht. Dragée-Kerne überzieht man anschließend beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen. Perlen (perlförmig geschlossene Kapseln) und andere geschlossene Kapseln bestehen beispielsweise aus einem Gemisch von Gelatine und Glycerin und enthalten z.B. Mischungen eines neuen Carbaminsäureesters der allgemeinen Formel I mit Polyäthylenglykol. Steckkapseln enthalten z.B. Granulate eines Wirkstoffes mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, Cellulosederivate oder Gelatine, sowie Magnesiumstearat oder Stearinsäure.

In allen Anwendungsformen, seien sie nun für technische, kosmetische, hygienische oder medizinische Anwendungsbereiche bestimmt, können die neuen Diphenylcarbaminsäureester der allgemeinen Formel I als alleinige Wirkstoffe anwesend sein oder aber mit anderen bekannten antimikrobiellen, insbesondere antibakteriellen und/oder antimykotischen Wirkstoffen kombiniert sein, beispielsweise zur Verbreiterung des Wirkungsbereiches. Sie können z.B. mit halogenierten Salicylsäurealkylamiden und -aniliden, mit halogenierten Diphenylharnstoffen, mit halogenierten Benzoxazolen oder Benzoxazolonen, mit Polychlorhydroxydiphenylmethanen, mit Halogendihydroxydiphenylsulfiden, mit bakteriziden 2-imino-imidazolidinen oder -tetrahydropyrimidinen oder mit bakteriziden quaternären Verbindungen oder mit gewissen Dithiocarbaminsäurederivaten, wie mit Tetramethylthiuramdisulfid, kombiniert werden. Gegebenenfalls können auch Trägerstoffe mit pharmakologisch günstigen Eigenwirkungen, wie Schwefel als Pudergrundlage oder Zinkstearat als Komponente von Salbengrundlagen, verwendet werden.

Es werden einige typische Anwendungsformen für verschiedene Anwendungsbereiche beschrieben.

Wundpuder

3,00 g Wirkstoff werden mit 5,0 g Zinkoxyd, 41,9 g Reisstärke und 50,0 g Talk, der seinerseits mit 0,1 g Parfum imprägniert ist, gründlich gemischt, durch ein passendes, feines Sieb gesiebt und nochmals gut gemischt.

Wundsalbe

3,0 g Wirkstoff werden mit 3,0 g Paraffinöl angerieben und in die bei mäßiger Temperatur geschmolzene Mischung von 10,0 g Wollfett und 84,0 g weißem Vaselin eingetragen und die Mischung unter Rühren erkalten gelassen.

Lutschtabletten zur Mund- und Rachendesinfektion

50,0 g Wirkstoff werden mit 400,0 g Puderzucker sorgfältig gemischt und mit einer Granulierlösung von 8,0 g Gelatine und 2,0 g Glycerin in etwa 120 g Wasser gleichmäßig befeuchtet.

Die Masse wird durch ein geeignetes Sieb granuliert und getrocknet. Dem getrockneten Granulat wird eine gesiebte Mischung von 3,0 g hochdisperser Kieselsäure, 4,0 g Magnesiumstearat, 0,7 g Aromastoffen und 42,3 g Talk zugefügt, gründlich gemischt und die Mischung zu 1000 Tabletten gepresst.

Konzentrat für Gurgelwasser

5,0 g Wirkstoff werden in 60,0 g 96%igem Äthanol gelöst, 15,0 g Glycerin und 0,3 g Aromastoffe zugefügt und die Lösung mit 19,7 g destilliertem Wasser auf 100,0 g ergänzt. Zum Gurgeln verwendet man etwa 5 bis 20 Tropfen dieses Konzentrats in Wasser.

Tabletten zur Darm- und Harntraktdesinfektion

Zur Bereitung von 1000 Tabletten mit je 150 mg Wirkstoffgehalt werden zunächst 150,0 g Wirkstoff mit 60,0 g Maisstärke und 35,0 g Milchzucker gründlich gemischt und mit einer aus 5,0 g Gelatine und 3,0 g Glycerin in etwa 70 g Wasser bereiteten Granulierlösung gleichmäßig befeuchtet. Die Masse wird durch ein geeignetes Sieb granuliert und getrocknet. Das Granulat wird mit einer gesiebten Mischung von 15,0 g Talk, 10,0 g getrockneter Maisstärke und 2,0 g Magnesiumstearat gründlich gemischt und die Mischung zu 1000 Tabletten gepresst.

Dragées zur Darm- und Harntraktdesinfektion

Zur Bereitung von 1000 Dragée-Kernen werden zunächst 150,0 g Wirkstoff mit 60,0 g Maisstärke und 34,0 g Milchzucker gründlich gemischt, das Ganze mit einem Kleister aus 6,0 g Stärke, 3,0 g Glycerin und etwa 54 g destilliertem Wasser gemischt, die erhaltene Masse durch ein geeignetes Sieb granuliert und getrocknet. Das Granulat wird mit einer gesiebten Mischung von 15,0 g Talk, 10,0 g Maisstärke und 2,0 g Magnesiumstearat gründlich gemischt und die Mischung zu 1000 Dragée-Kernen von je 280 mg gepresst.

Die obigen Kerne werden im Dragierkessel mit einer Schicht überzogen, die sich wie folgt zusammensetzt: Lacca 2,000 g, Gummi arabicum 7,500 g, Farbstoff 0,180 g, hochdisperse Kieselsäure 2,000 g, Talk 35,000 g, Zucker 58,320 g. Man erhält 1000 Dragées von je 385 mg Gewicht und je 150 mg Wirkstoff.

Claims (3)

1. O,N-Diphenyl-carbaminsäureester der Formel I in der R[tief]1 Chlor oder Brom, n die Zahlen 1 bis 3, von den Symbolen R[tief]2, R[tief]3 und R[tief]4 mindestens eines

Chlor oder Brom, die anderen unabhängig voneinander Wasserstoff, Chlor oder Brom, R[tief]5 und R[tief]7 unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, niederes Alkyl, Methoxy, Trifluormethyl, Nitro oder Hydroxyl, R[tief]6 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, niederes Alkyl, Methoxy, Dialkylamino, Hydroxyl und X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet.

2. N-(3,4-Dichlorphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(2´,4´-dichlorphenoxy)-5-Chlorphenyl-ester.

3. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Bekämpfung von Mikroorganismen und zum Schützen von organischen Materialien und Gebrauchsgegenständen vor dem Befall durch Mikroorganismen.