DE1617992A1

DE1617992A1 - Antimikrobielles Mittel

Info

Publication number: DE1617992A1
Application number: DE19671617992
Authority: DE
Inventors: Hans-Rudolf Dr Hitz; Helmut Dr Huber-Emden; Arthur Dr Maeder; Paul Dr Schaefer
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1966-07-20
Filing date: 1967-07-11
Publication date: 1971-05-19
Also published as: BE701541A; US3519624A; CH481935A; NL6710021A; ES343199A1; GB1184378A

Description

CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ)

Case 5971/E

Deutschland

Antimikrobielles Mittel.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind antimikrobielle Mittel, enthaltend als Wirkstoff mindestens ein N-Acyl-3,4-dihydro-oxazin-(l,3) der Formel

109821/?07S

σ^{2 Α} (D \Λ

• - ^Ri

worin A ein Schwefelatom oder vorzugsweise ein Sauerstoffatom, R₁ einen Rest, der einen einzigen 'carbocyclisch-aromatischen Sechsring enthält, welcher mit dem Dihydro-oxazinring in der durch die Valenzstriche angegebenen Weise kondensiert ist, wobei ein monocyclischer Benzolrest R, noch mindestens einen weiteren Substit-uenten aufweist und Rp einen durch ein Kohlenstoffatom an die Gruppe

It

-C-

gebundenen aliphatischen oder aromatischen Rest bedeuten. Für R, kommen also vor allem substituierte Benzolreste in Frage, doch sind auch heterocyclische Ringsysteme möglich, z.B. Chinoline der Formel

worin Rg die angegebene Bedeutung hat.'

Von den .N-Acyl-3>^-dihy^dro~^oxazinen der Formel (I) sind Verbindungen der Formel .. ... . .,,^.

109821/2079 - v-

^t If

Cm)?

bevorzugt» In dieser Formel (III) bedeuten mindestens ein ü, vorzugsweise ISs-, ein Halogehatom_j; einen gegebenenfalls weitersubstituierten Alkylrest, eine Nitrogruppe oder einen direkt oder über eine Äzogruppe an den ankondensierten Benzolrest gebundenen, gegebenenfalls weitersubstituierten Benzolrest und die übrigen U Wasserstoffatome oder einen der aufgeführten Substituenten, und R„ einen durch ein Kohlenstoffatom an die Gruppe ._./:

- ■■ V - -.ρ - .-■ ■■■; ■"" ■■■■■ -. - ■-.'■■?-

gebundenen aliphatischen oder aromatischen Rest, -

Von besonderem Interesse sind Verbindungen der Formel ν

(IV) T

worin U^, Ugj U₁- und Ü0 diö angegebene Bedeutung ;ha1pen und R, eine substituierte Methylgrupße^ wi^ eine .Morpholinomethylgruppe, eine Cyanomethylgruppe,'Thibcyanömethylgruppe> einen Aethylmethylthioätherrest,_;. insbesondere aber für

109 821/2 07 9 "

eine Halogenmethylgruppe, wie eine Fluor-, Chlor-, Bromoder Jodmethylgruppe, einen gegebenenfalls weitersubstituierten Benzolrest oder eine Alkengruppe darstellt. Insbesondere werden aber Oxazine der Formel

(ν) "Ύγψ-ο-*,

^V4

bevorzugt, worin mindestens ein U eine tert, Butylgruppe, eine iso-Propylgruppe, eine Trifluormethylgruppe, eine " ρ-Chlorpheny!gruppe, eine p-Chlorphenyldiazogruppe oder eine Hydroxylgruppe, insbesondere aber ein Fluor-, Chloroder Bromatom, eine Methylgruppe oder eine Nitrogruppe darstellen. Unter diesen Substituenten ist wiederum das Chloratom bevorzugt. R₂, steht für eine. Halogenmethylgruppe, eine Vinyl- oder a-Halogenvinylgruppe« Der Chlormethylrest nimmt unter diesen Bedeutungen für R₁, eine bevorzugte Stellung ein.

Die N-Acy1-3*4-dihydro-oxazine-(1,3) der Formel (I) werden vorteilhaft in der Weise hergestellt, dass man Verbindungen der Formel

108821/2-0

CH₀-NH-GO-R₀
^{2 2}

OH

worin R₁ und Rp die angegebene Bedeutung haben, in einem wasserfreien Medium, das inerte organische Lösungsmittel oder konzentrierte Schwefelsäure enthält, mit Formaldehyd oder Formaldehyd abgebenden Mitteln in Gegenwart von sauren Katalysatoren reagieren lässt und gegebenenfalls im Acylrest noch weitere Umsetzungen vornimmt.

Bevorzugt werden.o-Acylaminomethylphenole der Formel

■ V ·_: ;

worin U₁-, Uv, U„, Ug und Rp die angegebene Bedeutung haben, als Ausgangsstoffe verwendet.

Der Ringschluss wird bevorzugt mit gasförmigem Formaldehyd oder insbesondere mit Paraformaldehyd durchgeführt. Als saurer Katalysator eignet sich besonders die p-Toluölsulfonsäure, und als inerte Lösungsmittel werden vorzugsweise Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol oder Benzol -Dioxan-Gemische verwendet, Das Reaktionsgemisch wird erhitzt, das Reaktionswasser durch azeotrope Destillation entfernt, das Reaktionsprodükt isoliert und wenn nötig zur

10982172079

ι /

Reinigung umkristallisiert.

An den so erhaltenen neuen N-Acy1-3,^-dihydrooxazinen-(l,3) der Formel (I) können z.B. noch folgende Umsetzungen vorgenommen werden, ohne dass das Oxazin-System zerstört wird:

- Im Falle, dass R₂ = -CH₂-S-CpHc ^ist* lässt sich die Thioäthergruppe glatt zur Sulfoxydgruppe oxydieren.

- Im Falle, dass R_ = -CH₂Cl ist, lassen sich mit Pyridin glatt quaternäre Pyridiniumsalze gewinnen, worin Rp der Formel

(VIII)

Cl

entspricht. -

Mit Phosphorpentasulfid werden aus geeigneten N-Acyl-dihydro-oxazinen die entsprechenden N-Thioacyl-dihydro-oxazlnen erhalten, z.B.

Il . P₉S₁. [-C-CH₂Cl

Im Falle_f dass R_g = -CH=CH₂ ist, lässt sich an die Acry!doppelbindung glatt Brom addieren. Von so erhaltenen N-(α,ß-Dibrom-propionyl)-dihydro-oxazinen-(1,3) lässt sich Bromwasserstoff zu den entsprechenden α-Brom-acryloyl-derivaten abspalten. Die N-Aoryl· oyl-dihydro-oxazine-iljj) können nach üblichen Methoden in Eösung oder Emulsion polymerisiert werden.

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16 r/99

Die zur Herstellung der N-Acyl-dihydro-oxazine-(1,3) benötigten Ausgangsprodukte der Formel^v(Vl) bzw, (VII) können in an sich bekannter Weise durch die sogenannte"Tscherniak-Kondensation" von z.B. geeigneten Phenolen mit N-Hydroxymethylcarbonamiden gewonnen werden:

'8-

(VII)

6\ A/ 2 2

R₂, U(-j Ug, U₇ und Ug haben die angegebene Bedeutung. .

Auch an diesen Ausgangsstoffen der Formel (VI) lassen sich noch Umsetzungen vornehmen zwecks Substituentenumwandlüng, ähnlich wie bei den N-Acyl-3,4-dihydrooxazinen-(l,3). So lässt sich z.B. im Falle, dass R₂ einer Halogenmethylgruppe entspricht, das Halogenatom gegen andere Halogenatome, gegen einen sekundären Äminrest, gegen einen Alkylmercaptanrest oder gegen^eine Cyangruppe austauschen durch Reaktion z.B. mit einem Natriumhalögenid, mit Morpholin, Aethylmercaptan oder Kaliumcyanid* Unge- -

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IbI7992

sättigte Rg-Reste addieren ebenfalls Brom.

Wie schon erwähnt, lassen sich N-Acyl-3»^-dihydrooxazine-(l,3) der Formel (I), worin A und R, die angegebene Bedeutung haben und R₂ eine Alken- oder α-Halogenalkengruppe darstellt, polymerisieren, z.B. homopolymerisieren oder gegebenenfalls mit anderen copölymerisierbaren, äthylenisch ungesättigten Verbindungen copolymerisieren.

pie Verbindungen der Formel (I) besitzen antimlkrobielle. Insbesondere fungizide und/oder bakterizide und bakteriostatische Eigenschaften. Sie werden deshalb als Fungizide, Bakterizide und Bakteriostatika verwendet»

Die antimikrobiellen Mittel, welche Verbindungen der Formel (I) enthalten, können im übrigen in üblicher, an sich bekannter Weise hergestellt und angewendet werden. Besonders wertvoll an den neuen Mitteln ist das breite antimikrobielle Wirkungsspektrum, das sich sowohl auf gramposi-

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tive als auch gramnegativeBakterien und Pilze erstreckt. Hierbei ist in anwendungstechnischer Hinsicht die Geruchlosigkeit und Farblosigkeit der Verbindungen der Formel (I) von besonderem Wert. Die vorliegende Erfindung umfasst somit ebenfalls deren Einsatz in der Bekämpfung von Mikroorganismen ganz allgemein. Die Verwendung ist auf sehr breiter Basis möglich, insbesondere zum Schützen von organischen Substraten gegen den Befall durch zerstörende und pathogene Bakterien und Pilze, Die Verbindungen der Formel (I) eignen sich demnach sowohl als Konservierungsmittel wie auch als Desinfektionsmittel für Textilien und technische Produkte aller Art, in der Veterinärmedizin und in der Kosmetik.

Unter den technischen Produkten, welche mit Hilfe von Verbindungen der Formel (i) konserviert werden können, selen*die folgenden als Beispiele herausgegriffen: Textilhilfsmittel bzw, Veredlungsmittel, Leime, Bindemittel, Anstrichmittel, Färb- bzw. Druckpasten und ähnliehe Zubereitungen auf der Basis von organischen und anorganischen Farbstoffen bzw. Pigmenten, auch solche, welche als Beimischungen Casein oder andere organische Verbindungen enthalten. Auch Wand- und Deckenanstriche, z.B. solche, die ein eiweisshaltiges Farbbindemittel enthalten, werden durch einen Zusatz der neuen Verbindungen vor dem Befall durch Bakterien geschützt.

Weiterhin können Verbindungen der Formel (I) zur

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J-U

konservierenden und desinfizierenden Ausrüstung von Fasern und Textilien verwendet werden, wobei sie auf natürliche und künstliche Pasern aufgebracht werden können und dort eine dauerhafte Wirkung gegen schädliche [auch pathogene] Bakterien und Pilze entfalten. Der Zusatz kann dabei vor, gleichzeitig mit, oder nach einer Behandlung dieser Textilien mit anderen Stoffen, z.B. Parb- oder Druckpasten, Appreturen usw. erfolgen»

Derart behandelte Textilien weisen auch einen Schutz gegen das Auftreten von Schweissgeruch, wie er durch Bakterien bedingt ist, auf.

Auch in der Zellstoff- und Papierindustrie können die Verbindungen der Formel (I) als Konservierungsmittel eingesetzt werden, u.a. zur Verhütung der bekannten, durch Bakterien hervorgerufenen Schleimbildung in den zur Papiergewinnung verwendeten Apparaturen.

Ferner gelangt man durch Kombination von Verbindungen der Formel (I) mit wasch- bzw. oberflächenaktiven Stoffen zu Wasch- und Reinigungsmitteln mit ausgezeichneter antimikrobieller.Wirkung. Diese Verbindungen können z.B. in Seifen eingearbeitet, mit seifenfreien, wasch- bzw. oberflächenaktiven Stoffen oder mit Gemischen aus Seifen- und seifenfreien waschaktiven Stoffen kombiniert werden, wobei in diesen Kombinationen ihre antimikrobielIe Wirksamkeit in vollem Umfang erhalten bleibt.

ORIGINAL INSPECT«* 10 9 8 21/2079

Reinigungsmittel, welche Verbindungen der Formel (I) enthalten, können in Industrie und Haushalt eingesetzt werden, ebenso im Lebensmittelgewerbe, ζ.B. in Molkereien, Brauereien, Schlachthöfen. Auch als Bestandteil von Zubereitungen, welche dem Zwecke der Reinigung bzw. Desinfektion in Spitälern und in der medizinischen Praxis dienen, können Verbindungen der Formel (I) verwendet werden.

Die Wirkung kann auch in konservie renden und des infizierenden Ausrüstungen von Kunststoffen ausgenützt werden. Bei Verwendung von Weichmachern ist es vorteilhaft, Verbindungen der Formel (i) dem Kunststoff imWeichmauher gelöst bzw. dispergiert zuzusetzen. Zweckmässig ist für eine möglichst gleichmässige Verteilung im Kunststoff Sorge zu tragen« Die Kunststoffe mit antimikrobiellen Eigenschaften können für Gebrauchsgegenstände aller Art, bei denen eine Wirksamkeit gegen Mikroben erwünscht ist, Verwendung finden, so z.B. in Fussmatten, Badezimmervorhängen, Sitzgelegenheiten, Trittrosten in Schwimmbädern, Wandbespannungen. Durch Einverleibung in Wachs- und Bohnermassen erhält man' Fussboden- und Möbelpflegemittel mit desinfizierender Wir-· kung. ."'--.

. Die Verbindungen der Formel (Ί) können auf: zu ' schützende Textilmaterialien in verschiedenster Weiseaufgebracht werden, zum Beispiel durch Imprägnieren oder Besprühen mit Lösungen oder Suspensionen, die die genannten

10 9S21/2079

■ -_lg■_ .· 1817992

Verbindungen als Wirkstoff enthalten. Der Wirkstoffgehalt kann hierbei je nach Anwendungs zweck zwischen 1 und 30 g Wirksubstanz pro Liter Behandlungsflüssigkeit liegen. Meistens werden textile Materialien sowohl synthetischer als auch natürlicher Herkunft durch einen Gehalt von 0,1 bis 3# Wirkstoff ausreichend gegen Mikrobenbefall geschützt. Der Wirkstoff kann zusammen mit anderen textlien. Hilfsmitteln, wie Appreturmitteln, Knitterfestausröstungen usw. eingesetzt werden.

Die Anwendungsformen können den üblichen Formulie rungen von Schädlingsbekämpfungsmitteln entsprechen, beispielsweise können Mittel, die Verbindungen der Formel (i) enthalten, gegebenenfalls auch noch Zusätze wie Trägerstoffe, Lösungsmittel, Verdünnungs-, Dispergier-r, Netzoder Haftmittel usw. sowie andere Schädlingsbekämpfungsmittel, enthalten. . .

Die in der nachfolgenden HerstellungsVorschrift und in den Beispielen angegebenen Teile sind Gewichtsteile, die Prozente Gewichtsprozente, sofern nichts anderes angegeben.

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Herstellungsvorschriften

für die als Amsgangssubstanzen 'benötigten Verbindungen der Forme1 (VIl) .

A» I36 g N-Hydrpxymeti^yl-ehloraeetamid werden in 1500 ml absolutem Alkohol gelöst. Dazu gibt man 122 g 2,4-Dimethylphenol und danach 70 wl 37$ige Salzsäure, dabei erwärmt sieh das Gemisch leicht von selbst« Man lässt 12 Stunden verschlossen stehen und zieht dann das Lösungsmittel im Vakuum auf dem warmen Wasserbad ab. Der zunächst ölige Rückstand kristallisiert beim Abkühlen spontan. Man kristallisiert (gegebenenfalls mehrmals) aus 15OQ ml Alkohol-Wasser (1:1) um und erhält 96,6 g (42,5$ der Theorie) des-Produktes der Formel . '

CH_ CH₀-M-COKIH₀Cl

X 2 2

(A)

F. 116 bis 117° C

Analyse: gefunden: C 58,1 H 6,2 N 6,1 berechnete 58,0 H 6,2 N 6,1

B^ l8,5 g ^-Chlor^-isopropyl-S-rnethyl-phenol werden in einem Gemisch von 100 ml Eisessig und 30 ml Pyrophosphor säure gelöst. Dazu gibt man bei höchstens 20° C 13,6 g N-Hy droxymethyl-chloracetamid portionenweise zu und rührt, bis sich alles gelöst hat. Nach 4-tägigem Stehenlassen ist ein

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1617932.

Teil des Reaktionsproduktes auskristallisiert und wird abgesaugt. Das Filtrat rührt man in ein Gemisch von I50 ml Chloroform und 300 ml Wasser ein. Die organische Phase wird abgetrennt, ■ nochmals mit frischem Wasser verrührt, wobei man mit einer 2n Natriumcarbonatlösung schwach alkalisch stellt, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgezogen. Man erhält weiteres Reaktionsprodukt der Formel (B) als kristallinen Rückstand.
Ausbeute: 22,9 g (79$ der Theorie)

OH"
(B) 01\A/CH₂-NH-C0-CH₂Cl

F. 129 bis 131° C nach Umkristallisieren aus Tetrachlorkohlenstoff.

Analyse: gefunden C 53,7 H 5,7 N 4,8 berechnet C 53,8 H 5,9 N 4,8

C₁ Man löst nacheinander 8l,5 g 2,4-Dichlorphenol und 68 g N-Hydroxymethyl-chloracetamid bei höchstens 20° C unter Kühlung in 5OO ml 96#iger Schwefelsäure. Nach 2-stündigem Stehen bei Zimmertemperatur giesst man in dünnem Strahl auf 2 kg Eis. Man erhält zunäohst ein zähklumpiges Material, das gegebenenfalls zerkleinert wird und mit 200 ml Wasser mehrere Stunden gut verrührt wird. Dabei kristallisiert alles durch und zerfällt zu einem pulvrigen Niederschlag.

/2079

1fc> 17992

Man saugt ab und wäscht init Wasser säurefrei. Nach dem Trocknen kristallisiert man aus 1500 ml Tetrachlorkohlenstoff um und erhält 98 g ,(73$ der Theorie) der Verbindung der Formel _:

Ol CH_o-ffl-0(H3H_oCl

VY ^{2 2} :

(σ) U

^{K J} ■ T OH

F. UO bis 112° C. ■.-■'" ' ^

Analyse: gefunden j C 40,3 H 2,8 Cl 39*2 ■ berechneti G 10,3 H 3iO Cl 39*6 .

D. - 10 g 2-Chlpr-5-trifluormethyl-phenol werden in,;7-0 ml 98^iger Schwefelsäure gelöst und dann bei 10° C innerhalb 1 Stunde 6,6 g N-Hydroxymethyl-chloracetamid kontinuierlich eingetragen. Man rührt noch 1/2 Stunden bei 10° C und gierst dann auf ein Gemisch von 300 g Eis und 400 ml Methylenchlorid. Nach gutem Verrühren wird abgesaugt und der Filterrückstand

zuerst mit etwa Methylenchlorld und dann mit Wasser säurefrei gewaschen. Man erhält 5,8,-.g (57,6^ der Theorie) der

Verbindung der Formel . ?

0 H (d) ■ A-—GH₂—NH—0—CH₂Cl

"Ψ* 170 bis 172° C (nach Umkristallisieren aus Chloroform). Analyse: gefunden ι C 39,9 H 2,7 N 4J " ; berechnet: C 39,8 H 2*7 N %& [. ■

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Das Protonenresonanzspektrum der Verbindung (d) zeigt, dass die beiden aromatischen Wasserstoffatome nicht benachbart sind (zwei Signaiej bei 7,33 bzw. 7*58 ppm). Die Methylenchlorid-Phase des Filtrats wird abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Man erhält als Rückstand 6,6 g (42,8$ der Theorie) der Verbindung

OF 0

GH₀
2

P. 92 bis 94° C (nach Umkristallisieren aus wenig Tetrachlorkohlenstoff).

Analyse: gefunden ; C 39,7 H 2,7 Cl 23,6 berechnet: C 39,8 H 2,7 Cl 23,5 .

E. und P. ■

Analog dem Stellungsisomerenpaar d/D erhält man aus 4-Chlor-5-trifluormethylphenol und N-Hydroxymethyl-chloracetamid in 98#iger Schwefelsäure das Stellungsisomerenpaar E/P, welches durch fraktionierte Kristallisation aus Tetrachlorkohlenstoff getrennt werden kann.

Cl CH₀-NH-C-CH₀Cl '

(E) /Yf ² Il ²

^GJi3 OH-

P. 130 bis 132⁰ C (aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert) 'Analyse: gefunden : C 39,5 H 2,9 N 4,6 berechnet: C 39,8 H 2,7 N 4,7·

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F. 113 bis 115° C (aus Tetrachlorkohlenstoff) Analyse: gefunden : C 40,1 H 2,7 N 4,7 berechnet: C 39,8 H 2,7 N 4,7 ·

Die Stellungszuordnung an diesem Stellungsisomerenpaar wird folgendermassen durchgeführt. Beide.werden mit Formaldehyd zu Benzoxazinen cyclisiert t(E)-> (4l) und (F)->(40)] und an diesen Benzoxazinen die Stellung der aromatischen Wasserstoffatome durch Protonenresonanz bestimmt. Im, aus (F) hervorgegangenen Benzoxazin (4o) sind die aromatischen Wasserstoffatome benachbart; man erhält ein typisches Quadruplett bei 6,92 ppm, 7,08 ppm, 7,29 ppm,, 7,42 ppm. Das Benzoxazin (4l) aus (E) hervorgegangen, zeigt .im Bereich der aromatischen Wasserstoffatome nur 1 Signal mit Schulter (bei 7,25 ppm).

Mittels den in den Herstellungsvorschriften A bis F beschriebenen Verfahrensweisen können-analog auch die in Tabelle I aufgeführten Ausgangsprodukte G bis AA gewonnen werden.

Durch Substituentenumwandlung werden die nachfolgenden Ausgangsprodukte BB bis LL hergestellt.

10882 17 20

BB. Eine Lösung von 15 g 2,4-Diohlor-6-ohloracetamido·'-methylphenol, (=Substanz C) in 50 ml Aceton wird zu einer Lösung von 12,6 g Natriumiodid in 60 ml Aceton gegeben. Man lässt verschlossen 13 Stunden stehen, filtriert vom ausgefallenen Natriumchlorid ab und zieht vom Piltrat das Lösungsmittel im Vakuum vollständig ab. der ölige Rückstand wird in 100 ml Benzol aufgenommen und vom ungelösten überschüssigen Natriumiodid abfiltriert. Man dampft das Piltrat im Vakuum wiederum zur Trockne ein und erhält als kristallinen Rückstand 14,6 g (81$ der Theorie) der Verbindung der Formel

Cl CH₀-NH-CO-CH₀J

\#\/ 2 2 (BB) TY

YS)H

Cl

F. 124° C nach Umkristallisieren aus Methanol-Wasser (1:1). Analyse: gefunden : C 29,9 H 2,3 N 3,9 berechnet: C 30,0 H 2,2 N 3,9

CC. Aus 2,4-Dimethyl-6-chloracetamidOmethylphenol (=Substanz A), wird analog zu Vorschrift BB in 70#iger Ausbeute die Verbin-

dung der Formel

CH, CH₂-NH-CO-CH₂J

OH

gewonnen, F. 110 bis 111⁰ C nach Umkristallisieren aus Methanol-Wasser (1:1).

109Ö21/2079

Analyse: gefunden : -C #1,0 H 4*4 J 39,6 -. ;- berechnet: C 41,4 H 4,4 J " 39v$ <

DD. 15 g ^,^-Dimethyi-ö-chloraeetamid'omethyl-phenol¹ (^Substanz A) werden in 40 ml Morpholin 'gelöst. Nach kurzer Zeit tritt starke Selbsterwärmung ein, begleitet von Kristallabscheidung. Man lässt über Nacht stehen, versetzt-mit 100 ml 2 η Natronlauge und entfernt überschüssiges Morpholin durch ausäthern. Die wässerige Phase wird mit ca. 70 ml 2 .n Salzsäure langsam neutral gestellt, wobei man das Produkt als farblosen Niederschlag, erhält. 13,7 g (74$ der Theorie)ν

^ ^Hra^OGH^-^ 0 (DD) 3v^v/ 2 2

F. 136 bis 138° C nach Umkristallisieren aus Alkohol-Wasser απ). ■ r/ ■ ; ν-

Analyse: gefunden: C 64,6 H 7,9 N 10,0 '.. " ■ berechnet: C 64,7 H 8,0 N 10,1;.

EE. 27,9 S 2-Acrylamidomethyl-4-ohlorphenöl werden unter Zusatz einer Spur Hydrochinon in 200 ml Eisessig unter leichtem Erwärmen gelöst. Man kühlt wieder auf Zimmertemperatur ab und lässt unter Kühlung mit Eiswasser 4eL,2 g Brom schnell zutropfen. Die Reaktion setzt sofort unter ziemlicher Selbsterwärmung ein. Man lässt 12 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, wobei das Produkt 'als kristalliner Niederschlag

	Br Br CH₀-EH-CO-CH-CH ' d	26,	6	H	2	2	N	3.	1	Br	52	/5
Il	OH	26,	7	H	2		N	3,	1	Br	53	/2.
Br
	C				,0
	G	,0

ausfällt. Man saugt ab und kristallisiert aus 600 ml Benzol um. Ausbeute 28 g (47$ der Theorie)*des Produktes der Formel

,„„x 01

F. 153 bis 154° C.
Analyse; . gefunden :
berechnet:

FF. 26,8 g 2,4-Dlchlor-6-chloracetamidomethyl-phenol, (=Substanz C) gelöst in l60 ml absolutem Alkohol, werden zu einer Lösung von 6,9 g Natrium und l4,8 ml Aethylmercaptan in 200 ml absolutem Alkohol gegeben. Man lösst 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, wobei ein Niederschlag von Natriumchlorid ausfällt. Man neutralisiert mit 2 η Salzsäure, filtriert vom ausgefallenen Natriumchlorid ab und engt das Filtrat durch Destillation bei Normaldruck auf 250 ml ein. Dann gibt man 800 ml Wasser zu, wobei das Produkt der Formel (FF) als kristalliner Niederschlag ausfällt. Ausbeute 27,5 g (93Si der Theorie).

(FF) Cl CH₂-NH-OO-OH₂-S-C₂H₅

j OH

Cl .

F. 104 bis 105° C- nach UmkristallisiePen aus sehr wenig Benzol.

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■ - - 21. - ■ . . ■

1617902

Analyse; gefunden ι C 44,9 H 4,4 . Cl 24,0 ■· - . ." ■ berechnet; C 44,9 H 4,4 Cl 24,1

GG. 75 g Kaliumcyanid werden in 1000 ml siedendem destilliertem Wasser gelöst; dann trägt man in die siedende Lösung eine Aufschlämmung von 26,8 g 2_i4-Dichlor-6-chloracetamidomethylphenol (=Substariz C), in wenig Wasser ein und hält nochl-wahrend 5 Minuten am Sieden. Dann wird schnell auf Zimmertemperatur abgekühlt und von einem ausgefallenen Niederschlag abgesaugt.

Das Filtrat wird unter Kühlung in 375 ml 4n-Salzsäure eingerührt. Dabei erhält man nach dem Absaugen des entstandenen Niederschlages und Säürefre!waschen 18,8 g (72,6$ der Theorie) der Verbindung der Formel

Cl CH₀-HH-CO-CH₀-CN

X
OH

Cl

P. l6o° C. (nach Umkristallisieren aus 300 ml Xylol). Analyse: gefunden : C 46,1 H 3,2 N 10,8 berechnet: C 46,4 H 3>1 N 10,8 .

HH, 10 g Substanz E werden in 55 ml Eisessig gelöst. Dazu werden bei 10° C 3,5 g Chlor innerhalb l/2 Stunde eingeleitet und dann noch 4 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Man zieht das Lösungsmittel im Vakuum total ab und erhält nach Anreiben des zunächst öligen Rückstandes 10,9 S (98,5$ der Theorie) kristallines Produkt

(HH) ⁰¹^₂-™-°-^0Η2⁰¹

. Cl ■

P. 132 bis 133° C (nach Umkristallisieren aus Tetrachlorkohlenstoff)

Analyse; gefunden s C 35,9 H 2,1 Cl 31,5 berechnet: C 35,7 H 2,1 Cl 31 ,.6 II und JJ werden auf analoge Weise wie HH hergestellt.

KK. 24,6 g Substanz G werden in 300 ml Eisessig unter leichtem Erwärmen gelöst. Man gibt eine Spur Hydrochinon zu und tropft dann bei Zimmertempefcatur l6 g Brom, gelöst in 20 ml Eisessig, ziemlich schnell zu. Nach 1-stündigem Stehen rührt man in 2 Liter Wasser ein, saugt ab und wäscht säurefrei. Man erhält in quantitativer Ausbeute (40 g) das

Produkt . 0

Il
Cl CH₀-NH-U-CH-CH₀

<™> ψ LL

■ σι

F. 144 bis 146° C (nach Umkristallisieren aus Benzol)

109821/2079

..."■1.017.932

Analyser gefunden : C 29,9 H 2,3 N 3,4 berechnet; C 29,6 H 2,2 N 3,4 . V

LL. TO g Substanz KK werden in einein Gemisch voll 49,2 nil 1 normaler NaOH und 50 ml Wassergelöst. Nach l/2 Stünde-· ε säuert man mit verdünnter Schwefelsäure sohwaeh an und nimmt den öligen Niederschlag in Chloroform auf. Nach Trocknen der chloroformischen Lösung mit Natriumsulfat und Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man als kristallinen Rückstand 7*1 g {89$ der Theorie). '... . J · ^

Ol 0H_om<3b=CH_o

ά ι

₁Ti OBr ..-■■

F. 106 bis 107° C (nach Umkristallisieren aus Benzol). Analyse: gefunden : C 37,0 H 2,6 N 4,2 berechnet: C 37,0 H 2,5 N 4,3 i

1M821/2Q79

Tabelle I

16-V/992

Pro dukt	^U5	Substituenten	^U7	der Formel (VIl)	R₂	Schmelzpunkt
A	-H	^U6	-H	ν	-CH₂ Cl	⁰C
B	-CH, 3	-CH,	-H	-OH₃	-CH₂ Cl	116 - 117
C	-H	-Cl	-H	-1-C₃H₇	-CHg Cl	129 - 131
D	-CF,	-Cl	-H	-Cl	-CHg Cl	110 - 112
E	-H	-H	-CP	-Cl	-CHg Cl	92 - 94
P	-CF,	-Cl	-H	-H	-CHg Cl	130 - 132
G	-H	-Cl	-H	-H	-CH=CH₂	113 - 115
H	-H	-Cl	-H	-Cl	-CHg Cl	137
I	-H	-Cl	-H	-H	-CH₂ Cl	143
J	-H	-Cl	-H	-CH,	-CH₂ Cl	85 - 86
K	-H	-Cl	-H	-Br	-CHg Cl	108 - 110
L	-Cl	-Br	-H	-Cl	-CHg Cl	113
M	-H	-Cl	-H	-Cl	-CH₂ Cl	132
N	-CH₃	-NO₂	-H	-Cl	-CHg Cl	138 - 139
0	-GH,	-Cl	-H	-Cl	-CH₂ Cl	112 - 114
P	-CH,	-Br	-H	-Br	-CH₂ Cl	126 - 128
Q	-H	-Br	-Cl	-CH₃	-CHg Cl	145 - 146
R	-OH	-Cl	-H	-H	-CH₂ Cl	151 - 154
S	-H	-Cl	-H	-Cl	-CH₂F	189 - 192 '
T	-H	■ -ci	-H	-Cl	-CHg Br	118
	-Cl	-Cl	108 - 110

109821 /2679

Produkt

Tabelle

Substituenten der Formel (VIl)

U₈-

Schmelzpunkt ⁰C

AA
BB
CO
DD

BE
FF
GG
HH
II
JJ
KK

LL

-H

-H -H -H -H -H

—Η -H

TT TT

-H -H

ti

HE

-CH

TT

-01 -Cl -CH -GH,

-Cl -01 -Cl -01 -01 -Cl -Cl.

-Cl

-CH,

-01

-Cl

-Gl

-Cl

-CH,

-Cl

-OH

-Br -Cl

-Cl -Cl

-Cl

-Ol

Cl

-CH₂ öl
-OH₂ 01

-CH₂Cl

-CH₂J
-OH₂J

-OHBr-CH₂Br
-0H„-S-C_oH^

-OH₂CN
-CH₂Ol
-CH₂Cl
-CH₂Cl
-CH-CH,

Br Br
-C=CH₀
Br

112' - 114 198

183 - 187

150 - 151

151 - 152 113- !14 121 - 122

• 124

HO - 111 136 .- 138

153 - 154

104 - 105

160

132 - 133

167 - 169

161 - 162

144 - 146

106 - 107

1 Q 98?1/?079

iöT/932

Beispiel 1

45 S 2,4-pDimethyl-6-acryloylamidomethyl-<phenol, 13,2 g Paraformaldehyd, 0,9 g p-Toluolsulfonsäure und eine kleine Spatelspitze Thiophenazin werden zusammen mit 300 ml trockenem Benzol unter gutem Rühren während 15 Minuten auf 70°vC erhitzt, wobei alles in Lösung geht. Dann destilliert man 125 ml Benzol ab, wobei sich im Destillat 4,2 ml Wasser abscheiden (Theorie 3,9 ml). Man kühlt das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur und schüttelt die benzolische Lösung mit 200 ml 1 η Natronlauge und dann noch zweimal mit je 100 ml Wasser aus, um etwa nicht umgesetztes Phenolderivat zu entfernen. Die benzolische Phase wird·mit Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum das Lösungsmittel entfernt. Man erhält als Rückstand 44,0 g (92$ der Theorie) der Verbindung der Formel

P. 64 bis 6*5° C (nach Umkristallisieren aus Benzol) Analyse; gefunden : C 71,9 H 7,1 N 6,6 berechnet: C 71,9 H 7,0 N 6,5.' ·

109821/2079

1617932

Beispiel 2 /

5*8 g ^

2*5 g p-Toluolsulfonsäure, 2,5 S Paraformaldehyd und eine Spur fhiophenazin werden zusarnirienmit 110 ml trockenem Xylol während 15 Minuten auf 100° C erwärmt. Dann destilliert man 10 ml Xylol ab, wobei sich im Destillat 0,4 ml Wasser abscheiden* Man kühlt das ReaktiOnsgemisch'auf- Zimmertemperatur ab und saugt den ausgefallenen Niederschlag ab. Der getrocknete Niederschlag wird gut pulverisiert und einige Zeit mit l60 ml 0,5 η Natronlauge verrührt, abgesaugt, mit 100 ml Wasser bei 35° C einige Zeit gerührt, abgesäugt und alkalifrei gewaschen. Man erhält 2,9 g (48^ der Theorie) des Produktes der Formel " \

0 N-GO-CH=GH

vom Schmelzpoinkt 216 bis 217° C« (nach Umkristallisieren aus

Xylol) ',

Analyse: gefunden t G 61,1 H 4,0 Cl l>>0

■ berechnett C 6l,2 H. 4,0 Cl 12,9 · ^ Das Oxazin lässt sich auch herstellen durch Reaktionen S-Chlor-T-acryloylamidomethyl-S-oxychinolin mit Paraformaldehyd in konzentrierter Schwefelsäure als Lösungsmittel.

109851/2079

Beispiel 3

60 g Ausgangssubstanz (C), 13 g Paraformaldehyd und 1*8 g p-Toluolsulfonsäure werden zusammen mit 500 ml trockenem Benzol 20 Minuten auf 70° C erwärmt. Dann destilliert man 150 ml Benzol ab, wobei sich im Destillat 4,4 ml Wasser abscheiden (Theorie 4,0 ml). Man kühlt das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur und '.schüttelt es zuerst mit 200 ml 2 η Natronlauge und dann noch zweimal mit je 200 ml Wasser. Die benzolische Phase wird mit Natriumsulfat und Tierkohle behandelt, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum vollständig abgezogen. Man erhält als'kristallinen Rückstand 35 g (56$ der Theorie) der Verbindung der Formel

01

P. 111 bis 112° C (nach Umkristallisieren aus Tetrachlor-

' kohlenstoff). .

Analyse: gefunden : C 42,8 H 3,0 N 5,1 berechnet: C 42,8 H -2,9 N 5,0 .

1098217?G79

Beispiel- 4

6g der Substanz HH werden in 35 ml,98$lger Schwefelsäure gelöst. Dazu gibt man bei 15° G Ij2 g Päraformaldehyd, der sich schnell auflöst. Man lässt verschlossen 15 Stunden ötehen und gibt dann auf I60 g Eis. Der klumpige Niederschlag wird In 80 ml Ghloroform aufgenommen, die chloroformische Lösung zuerst mit βθ ml 1 η Natronlauge, dann mit 100 ml Wasser durchgeschüttelt und mit Natriumsulfat getrocknet. Man zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab, der dickölige Rückstand kristallisiert nach^ mehrstündigem Evakuieren durch. Man erhält 4,6 g (84$ der Theorie) , _ ₇ \

(4) Y/>-C---CH₉Cl

P. 78 bis 79° C (aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert) ■ Analyse: gefunden : C 37,6 H 2,0 N J,8 . berechnet: G StS H 2,0 N 4,0

Die Verbindung lässt sich auch durch Reaktion vonHH mit Päraformaldehyd in Benzol oder Toluol in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure herstellen; allerdings fällt sie dabei in weniger reiner Form aus. .; .

Nach der in ben Beispielen 1 bis 4 prinzipiell beschriebenen Methode werdenunter Verwendung von Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Xylol oder Benzol - Dioxan - Gemischen als Reaktionsmedium die in Tabelle II aufgeführten N-Acyl-dihydrobenzoxazine·

1098 21/7079 \

- 3D -

(1,3) Nr. 5 bis 44 aus den Phenolen A bis LL hergestellt. Durch Sübstituentenumwandlung an Oxazinen der Formeln 1 bis 44 werden die Oxazine Nr. 45 bis 56 hergestellt.

Beispiel 45

■ 15 g Ausgangssubstanz (EE) werden in 200 ml siedendem trockenem Benzol gelöst. Man kühlt wieder auf 60° C ab und gibt 0,4 g p-Toluolsulfonsäure und 2,7 g Paräformaldehyd zu. Dann erhitzt man während 20 Minuten auf 70° C und destilliert danach 150 ml Benzol ab. Man lässt nun bei Zimmertemperatur 2 Tage verschlossen stehen, wobei ein Teil nicht umgesetztes Ausgangsmaterial ausfällt. Man filtriert davon ab, versetzt das Filtrat mit 5 ml Triäthylamin und kocht 3° Minuten am Rückfluss. Nach Abkühlen filtriert man vom ausgefallenen Triäthylamln-hydrobromid ab, wäscht das Filtrat zuerst mit 1 η Salzsäure, dann mit 0,5 normaler Natronlauge und noch mit Wasser aus und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum* Man erhält 4 g des Produktes der Formel

Br

F. 113 bis H5° C (nach Umkristallisieren aus Cyclohexan). Analyse: gefunden : C 35,0 H 2,1 N 3,6 berechnet} C 34,6 H 2,1 N 3,7 .

1098 21/207

• Beispiel 46 .

23 g des Oxazins (1) werden in 100 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst. Dazu tropft man 5*78 ml Brom, gelöst in 20 ml Tetrachlorkohlenstoff unter Kühlung mit Wasser zu. Zuletzt rührt man noch 15 Minuten und zieht dann das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der dicke, ölige Rückstand wird mit 150 ml Petroläther verrieben, wobei er durchkristallisiert. Man erhält 37 g (925ε der Theorie) der Verbindung der Formel

Η N--GO—-CH-CH₂

F. 103 bis 104 C [nach Umkristallisieren aus Cyclohexan- ; Benzol (4:1)].

Analyse: gefunden : C 41,1 H 4,0 N 3,6 berechnet: C Λ1,4 H 4,0 N 5,7 .

109B2172079

1617892

Beispiel 47

4,4 g des Oxazins (33) werden in 170 ml Aether gelöst und mit 2 ml 60#ig Peressigsäure versetzt. Nach 2-stündigem Rühmen schüttelt man mit 100 ml Wasser, wobei sich reichlich Kristalle abscheiden, die abfiltriert werden. Man erhält 3*5 g (75$ der Theorie) der Verbindung der Formel

(47) ^C1

".; ■.* ^co

O
Cl

F. 131 bis 132° C [nach Umkristallisieren aus Alkohol-Wasser

(1:3)1. '

Analyse: gefunden : C 44,8 H 4,2 Cl 21,9 berechnet: . C 44,7 H 4,1 Cl 22,0 .

Beispiel 48

4,1 g des Oxazins (16) werden mit 15 ml Pyridin langsam auf 115° C erhitzt. Dabei löst sich zunächst alles, dann setzt spontane exotherme Kristallisation ein. Man kühlt ab, saugt das ausgefallene Produkt ab und wäscht gut mit Aether nach. Man erhält 4,9 g (95$ der Theorie) des Produktes der Formel

109821/2079

(48)

vom ZBrsetzungspunkt 20β° C, " ·

Analyse: gefunden :C 53,5 H 4,6 N 11,8 berechnet: C 53,7 H 4,2 N 12,5

Das Produkt enthält wahrscheinlich eine geringe Menge Kristallwasser.

Beispiel ;49

Analog Beispiel 48 erhält man aus dem Oxazin (3) und Pyridin die Substanz der Formel

01 ®S~\^

^T-OO-OHg—-N Λ

01

Ol

in 88^iger Ausbeute, Zersetzungspunkt 226° C.

109&2177079

161/992

Beispiel 50

8 g des Oxazlns (3) und 1,9 g Phosphorpentasulfid,

beide feingepulvert, werden unter Stickstoff und Feuchtigkeitsausschluss zusammen mit 100 ml trockenem Xylol 4 Stunden am Rückfluss unter kräftigem Rühren gekocht. Man fil·» triert ab und zieht vom Filtrat das Lösungsmittel im Vakuum ab.

Der halbkristalline Rückstand wird an neutralem Aluminiumoxyd in benzolischer Lösung chromatographiert, wobei mit Benzol das gewünschte Produkt als gelbe Zone ausgewaschen wird, während dunkel gefärbte Verunreinigungen auf der Kolonne bleiben. Man erhält 4,85 g (57$ der Theorie) der Substanz der Formel

S
(50) 01 Il

}° CH₂Cl

0
Cl

F. 117 bis 118° C (aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert).

Analyse: gefunden : C 40,6 H 2,8 S 11,1 berechnet; C 4O,5 H 2,7 S 10,8 .

1098 2 1/7 079

V- "'ν·...-'"-'. Beispiel 51; ' '■'".■·· '-

8 g des Oxazins (5) werden in 400 ml Tetrachlorkohlenstoff in der Wärme gei-öst und wieder auf Zimmertemperatur abgekühlt. Innerhalb 1 Stunde tropft man 4,95 g Brom, -gelöst in 15ml Tetrachlorkohlenstoffzu und lässt dann noch 1 Stunde stehen. Dann zieht man das Lösungsmittel im Vakuum ab und lässt noch mehrere Stunden am Vakuum. Man erhält 13 g (100$)

.-ν--. ν σι :_: ννΊί -ν';/-

Br Br

als zähharte Masse. ·

ν-.;../-'·-' Beispiel 52 ■.:..'".

Das Oxazin (5Γ) wird in ßö ml Methanol gelöst und mit 10 gNatriumhydrogencarbonat versetzt. Man rührt 1 Stunde bei 6Ö^Ö G und filtriert heiss ab. Beim Abkühlen kristallisieren 5 g (48^ der Theorie)= des Produktes aus

P. 99 bis 101° C (aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert) Analyse i gefunden : 0 59v 4, H . 2,5 N 4,3 . ;,- Vfaerechnet: α 39,2 H 2,4 N 4,2

10982172Of9

1617932

Diese Substanz lässt sich ebenfalls gewinnen durch Cyclisie· rung von (Hi-). mit Paraformaldehyd in Benzol oder von (KK) und anschliessender Dehydrobromierung mittels Natriumhydrogencarbonat. Die Ausbeuten sind bei diesen Verfahren allerdings schlechter,

Beispiele 53 und 54

Lässt jnan das Oxazin (5) in Analogie zu den Beispielen 51 und 52 mit Cig reagieren (in Eisessig als Lijsungs-

mittel) und behandelt das dabei anfallende Rohprodukt (53) mit Natritffifiiydrogencarbonat in heissem Methanol, so erhält man die zu (52) analoge Verbindung

01

Cl

F. 107 bis 108° C (aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert)

Analyses gefunden"t C 45,4 H 2,9 : Cl 30*4 berechneti C 45,2 H 2,8 Cl 36,4 ,

Beispiel

6,6 g Natriumrhodanid werden in 150 ml Aethanöl gelöst. Man gibt 5,6 g des Oxazins (31) hinzu und kocht 1/2 Stunde am Rückfluss, wobei Natriumchlorid ausfällt. Nach Abfiltrieren wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, der Rückstand mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 5,7 g (94$ der Theorie) der Verbindung

,.--■" σι H ■■ .■■■'■■

P* 111 .bis 113° C (nach Umkristallisieren aus Methanol), Analyse: gefunden : C 43,7 H 2,6 N 9,1 berechnet: C 43,6 H 2,7 N. 9,2

Das IR-Spektrum zeigt bei 4,6l μ eine scharfe Bande, welche der Thiocyanatstruktur zugeordnet werden muss (Rein Isothiocyanat).

1098217 207

16V/9S2

Beispiel 56

Lässt man in Analogie zu Beispiel 55 das Oxazin (15)

mit Natriumthodanid reagieren, so erhält man

F. 87 bis 89° C (aus Tetrachlorkohlenstoff umkristalliE-iert). Analyse: gefunden : C 59,6 H 5,2 K 10,5 . berechnet % C 59,5 K 5Λ Ν 10,7

Im IR-Spektrum scharfe Bande bei 4,.62 μ (Thiocyanatstruktur).

INSPECTED

108^1/2079

39 -

-CH₃

! ν j %

—Η .

-Cl_-

-

-E

S

-CE=CE₂

161?SS2

AusgangB-

¥

Tabelle II

-Cl

-H J-OH₃

-c-f;.

-Cl

"-! 5

-CE=CE₂

Schmelz-
punkt C

produkt

. A -

I Bei
spiel
ITr.

-Cl

(γ)

TJ
—ΐϊ

-Cl

-CE₂Cl

64 - 65

>3

1

-ei

-E !-H
■

-Ξ j-Gl

-CE₂Cl -.',-.

216 - 217

**)

2

Substituenten der Formel (III)
(- " - -

—νΐ

ΐ
1 3

-S-I-CE.
ί »y

-CE=CE₂ .'".-.

111 - 112

G

3

-Cl
-

ί
■ρ· ι-· γ« τ?
Ii ;Χ —V/ —Ιλγ;

rr
—Λ j

-CE=CH₀
2

78 - 79

HH ■ .

4

-E

-Cl

i

-CH=CE₂

125

' - &

5

TT
■

-Cl

-E .-E

-CE=CH₂ :

94 ..

■·>-■
■ - -

6

-H

-Cl

-€H=CH₂.

84

*>

i
7

-H

>—

-CE=CH₂./.

75 - 77

·)

S

-H. ■

H^ ;

186

:■■""*)■■■■"■■

-E- .

-CH
3

-o> _;

165 - 167

■'■>>

10

-S .

-Cl '

Λ. 123

11

-CH₅

τι :
■

62 ^- 64 j TX

12
ϊ
■

-K .

-CE₂Cl;

118 j Ύ

13
■

—Ü

-NO₇

-CH₇Cl ■.';-■■: "

146 -■ 150

14

—Η

"91

15

—Η

130

16
ί

-H

—Η

-H
j

COPY

Ίο V/992

Tabelle II

I Bei spiel- Nr.	Substituenten der Formel (III)	^U5	^U6	^Ü7	^Ü8	R₂	Schmelz punkt ⁰C	Ausgangs- produkt
17	-H	-NOg	-H	-Cl	-CHgCl	154	M
18	-H	-Cl	-H	-H	-CHgCl	106 - 108	H
19	-H	-Cl	-H	-CH,	-CHgCl	82 - 84	I
20	-OH₃	-Cl	-H	-1-C₃H₇	-CHgCl	129 - 130	B
21	-H	-Cl	-H	-Br	-CHgCl	144	J
22	-H'	-Br	-H	-Cl	-CHgCl	115	K
23	-OH₃	-Br	-H	-CH,	-CHgCl	175 - 176	P
24	-CH,	-Br	-H	-Br	-CHgCl	164 - 166	0
25	-CH₃	; -ei	-H	-Cl	-CHgCl	139 - 14O	N
26	-Cl	-Cl	-H	-Cl	-CHgCl	120	L
27 -	-H	-Cl	-Cl	-H	-CHgCl	125 - 126	Q
28	-H	-Cl	-H	-Cl	-CHgBr	108 - 110	T
29	-H	-CH₃	-H	-CH,	-CHgJ	74	CC
30	-H	-Cl	-H	-Cl	-CHgJ	101 - 104	BB
31	-H	-Cl	-H	-Cl	-CHgF	93	S

ORIGJNAL INSPECTeD

COPY

10S8/1/7079

- 41 Tabelle II

Ib r/992

Bei spiel Nr.	■··	U₅	Substituenten der	^Ü7	Formel	(III)	R₂	Schmelz punkt °_c	Ausgangs-
32		TT	^Ü6 ■'..■	-H	^Ü8	-CH₂-N /O	86	prödukt
33		-H	-OH₃	-H	-OH₃	-CH₂-S-C₂H₅	'91 - 93.	DD
34	-H	-Cl	-H-.'	-Cl	-CH₂CN	158 - 160	FF
35	-H	-Cl	—H	-Cl	-CH₂Cl	191 - 192	. GG
36	-H	-N=N-<S>-C1	-H	-Cl	-CH₂Cl	195 - 197	X
37	-OH	-<S-ci	-H	-Cl	-CH₂Cl -"	161 - 163	y
38	-H	-Cl	-H	-Cl	-CH₂Cl	106 - 108	R
39	-CF_	-Cl	-H	-F	-CH₂Cl	113 - 115	AA
40	-CF-	-H	-H-	-Cl	-CH₂Cl Λ	100 - 101,5	D
41	TT	-Cl	-CF	-H	-CH₂Cl	81 - 83	F
42	-H	-Cl	-H .	-H	-CH₂Cl :■	120 ^ 121	■ E
43	Il* ΓΙ 3	-C(CH₃)₃	-OH₃	\_f ^	-CH₂Cl	145 - 146	Z
44	-NO₂	-Cl	TT	-Cl	-CH₂Cl	105 τ 106:	II
45	-H	-Cl	TJ	-Cl	-CBr=CH₂	113 - 115	• JJ
46	-H	-Cl	-H	-Br	-CHBr-CH₂Br	103 - 104	EE
47	-H	-CH₃	-H	-CH	-CH₂-S-C₂H₅	131 - 132	Nr. 1
	-Gl		-Cl	ΙΓ O		Nr. 33
				- "-.-■--'.

109821/7079

COPY

1617332

Tabelle II

Bei spiel Nr.	Substituenten der Formel (III)	^U5	^U6	V	^U8	-H	■ ^E2	o&	Schmelz punkt ⁰O	Aus gangs produkt
48	-H.	-NO₂	-H	-Ol			206	Nr .16
49	-H	-Cl	TI	-Ol	-°^H2®O"	-CH₂Cl (+)■	226	Nr. 3
50	-H	-Cl	-H	-Cl	-CHBr-OH₂Br	117 -118	Nr.3
51	-H	-Cl	—Η	-Cl	-CBr=CH₂		Ur. 5oder KK
52	-H	-Cl	-H	-Ol	-OHCl-OH₂Ol	99 -101	CTr. 51 oder LL
53	-H	-Ol	-H	-Ol	-CCl=CH₂		Nr. 5
54	-H	-Cl	-H	-Cl	-OH₂-SON	107 -108	Nr. 53
55	-H	-Cl	-H	-CH₃	-CH₂-SCN	111 -113	Nr." 3
56	-H	-OH,.	-H	87 - 89	CTr. 15

109821/7079

Erklärungen zur Tabelle II:

(+) Statt Acylrest, Thioacylrest/ vergleiche Formel (++) - Die Reste U₇ und XSq bilden zusammen mit dem Benzolrjtag «in Chinolingerüst, vergleiche Formeln tII) und

'*}" Gemäss Schweizerische Patentanmeldung ^510/65
(=Case 5668)

**) Gemäss Schweizerische Patentanmeldung 17733/65

***) Gemäss H.Hellmann, Angew. Chemie \β£, 471 11957) *■***! Gemäss Einhorn^;;Ann, 3Ü2* 207 (1905) Γ ^

'IbT/992

Beispiel 57

Bestimmung der minimalen Hemmzonenkonzentration (MIC) gegen Bakterien und Pilze im Verdünnungstest.

Die Bestimmung der MIC (minimal inhibitory concentration) erfolgt nach einer an Standard-Normen angelehnten Prüfung, die eine Annäherung an absolute minimale Hemmwerte eines Wirkstoffs erlaubt.

Eine l#ige und eine 0.3#ige Lösung der Wirkstoffe in Dimethylsulfoxyd wird in Röhrchen mit steriler Brain Heart Infusion Broth (Bakterien) bzw. Bierwürzelösung (Pilze) gegeben und mit den Lösungen Verdünnungsreihen in Zehnersprüngen angesetzt. Durch Kombination der beiden Reihen erhält man folgende kontinuierliche Verdünnungsreihe:

1000, 300, 100, 30, 10, 3 ppm usw.

Die Lösungen werden mit dem Bakterium Staphylococcus aureus bzw. den Pilzen Aspergillus niger und Rhizopus nigricans beimpft. Anschliessend wird bei den Bakterien während 48 Stunden bei 37° C (Bakteriostase) und bei den Pilzen während 72 Stunden bei 30⁰ C bebrütet (Fungistase).

Nach den genannten Zeiten ergeben sich die minimalen Hemmwerte (ppm) der nachstehenden Tabelle.

COPY. ■10 8821 /7079

- 45 -Tabelle III

Verbindung ge- mäss Beispiel Nr,	Aepergillus nlger	Rhi τ. opus nigri^ cans	Staphylococcus aureus	ZIdie
			Stase	-■ -'- —
1	100	30 ■:;■. ;	- -	. ■ ■ ίο
3	30	ίο ■■"-.;■	10	-
5	loo :	30		■" "." " -
7	100	30	-
10	100	30		100
15	50	30	100
16	30	30	"-	100
17	30	30	100	100
18	' . *ö .	10	100	100
19	- 30	10	100	-.-":■■■ -
,21	30	30	100	30
22	30	10	30	' -" " - -
24		- ■ - -	10	30
25	100	100	10	10
26	30	10 -■."■■".;	10	100
27	30	10	100	■'■.':-, ίο
28	100	30 -ν	3	10
*30 >.**	100 ·	30 ;	10	100
38	30	30 ;	100	- 100
39	30	30 ζ	100	30
40	30	30 ..,-	10	30
41	30 ;	30 -^:, .-."■	10	30
44	100	30 V	30	■ . ■" -
45	30 ν	30		100
50	100	30	; - -	■_: ■" ; -f ■"
52	30	30		-■ : _ -
55	100	30 :	100

*,) Wirksamkeit gegen Escherichia coil 100

ppm.

10 98?1/7079

copy

■u-

Beispiel 58

Bestimmung der minimalen Hemmkonzentration (MIC) gegen Bakterien" und Pilze im Gradientenplattenfcest.

χ ppm Präparat werden in einer geeigneten Formulierung dem noch flüssigen Brain Heart Infusion Agar (BHIA) zugegeben. Diese flüssige Mischung wird auf eine Grundagarnährschioht (BHIA), ohne Präparat, die vorher zum Erstarren schräg gestellt wird, aufgegossen und erstarren gelassen.

Zur Beimpfung werden die zu prüfenden Keime mittels Pasteurpipette senkrecht zum Gradienten linienförmig aufgetragen.

Nach 24 Stunden Bebrütung bei 37° C wird die Länge der auf dem Impfstrich gewachsenen Keime gemessen und in ppm Präparat ausgedrückt. ·

Tabelle IV

Pilze	χ ppm Präparat der Verbindung Nr.	29
Candida albtcans Rhodotorula rubra Aspergillus elegans Trichophyton interdigitale Trichophyton mentagrophytes Paecllomyces varioti	3	8 5 35 1 1 2,5 ....:
35 4 25 1,5 2 0,3

109821/7079

ORSGiNAL INSPECTS)

1617032

Beispiel §9
Antimikroblelle Ausrüstung yon Baumwolle

a) Bäumwoll-Cretonne wird mit Lösungen der Oxazine Nr. 3 und 29 in Toluol foulardiert und auf 8o bis 10Q^ abgequetschte Man trocknet bei 30 bis 40° C im Trockenschrank. Die toluol!-, schen Lösungen werden so angesetzt, dass 1% des Aritimikrobikums, bezogen auf Gewebegewicht, auf dem Gewebe auftragen wird. Die Baumwolle wird durch die Oxazine nicht angefärbt.

b) Bestimmung der antimikrobielleri-Wirkung von ausgerüsteten Baumwollgeweben imAgardiffusionstest#

". ■ Zur Prüfung der Wirkung gegen Bakterien werden Rondellen zu 10mm 0 der imprägniertenGewebe auf Brain Heart Infusion-Agar-PiLatten gelegt, die entweder mit StäphylocOccus aureus oder Escherichia coli vorbeimpft sind. Die Platten werden hierauf 24 Stunden hei 37° C bebrütet,. "

Zur Prüfung der Wirkung gegen Pilze werfen Rondellen zu 25 mm 0 auf Bierwürze-Agar·-Platten gelegt und anschliessend mit Aspefgillus nlger beimpft. Die Platten werden dann 72 Stunden bei 30° C bebrütet./ ^; ; ■ > "

Beurteilt,wird einerseits die um die Roridellen auftre^ ■ tende Hemmzone (HZ in mm} und andererseits das mikroskopisch feststellbare Wachstum (W in ^) unter^bzw. auf dem Qewebe.

Tabelle V

tel quel gewässert*	Staphylococcus aureus	W	Escherichia col-i	W	Aspergillus niger	W (Si).
Verbindung Nr.	HZ (ram)	0 0 0 0	HZ (mm)	0 100 100 100	HZ ■(mm)	0 100 0 0
29 tel quel gewässert 3 tel quel gewässert	13 8 5 3	3 0 -■ 0< 0	15 0 5 1

* EMPA-Wässerung; 24 Stunden/30⁰ C,

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- ,49 -

181/992

Beispiel 60

Antimikrobielle Zusätze zu Weich-PVC.

Verbindung Nr. 3 färbt das PVC auch beim Erhitzen auf

200° C nicht,

a) Es werden Weich-PVC-Felle von 1 mm Dicke bei 150° C

auf dem Walzenstuhl hergestellt, die 2% Antimikrobikum enthalten. - ... '

b) Bestimmung der antimikrobiellen Wirkung von ausgerüsteten Kunststoffen im Agardiffusionstest.

Zur Prüfung der Wirkung gegen Bakterien werden Rondellen zu 10 mm 0 aus Weich-PVC, ausgestanzt und auf Brain Heart Infüsion-Agar-Platten gelegt/ die entweder mit Staphylococcus aureus oder Escherichia coil vorbeimpft sind. Die Platten werden hierauf 24 Stunden bei 37° Cbebrütet»

Zur Prüfung auf fungitoxische Eigenschafteil werden Rondellen zu 25 mm 0 auf Platten bestehend aus komplettem Mineralsalzagar gelegt und anschliessend mit einem Sporengemisch von 5 Prüfpilzen (Äspergillus niger, Paecilomyces vario.ti, Penicillium funiculosum, Trichoderma viride,; Chaetomium globosum)beimpft. Die Platten werden dann 28 Tage bei 30° C bebrütet.

Beurteilt wird einerseits die um die Rondellen auftretende Hemmzone (HZ in mm) und andererseits das mikroskopisch feststellbare Wachstum (W in ^) unter bzw. auf dem Kunststoff.

T09871

1617392

tel quel gewässert	Staphylococcus aureus	W (*)	Eseherichia coil	W (*>	Pilzgemisch	W (*)
Verbindung Nr.	HZ (mm)	0 0	HZ (mm)	100 100	HZ (mm)	ο ·
3 tel quel gewässert	4 4	0 0	0

EMPA-Wässerung: 24 Stunden/30⁰ C.

ORIGINAL INSPECTED

1098 71/707 9

Claims

Pa t ent ans priiche

1. Aiitimikrobielles Mittel, enthaltend als Wirkstoff mindestens ein lT-Äcyl-3,4-dihydro-oxazin-(l,3) der Formel

H₅ A

er H

^Ri

R,

worin A ein Schwefelatom oder vorzugsweise ein Sauerstoffatom, R, einen Rest, der'einen einzigen carbocyclisch-aro-.matischenSechsring enthält, welcher mit dem Dihydrooxazinring in der durch die Valenzstriche angegebenen Weise kondensiert ist, wobei ein monocyclischer Benzolrest R, noch mindestens einen weiteren Substituenten aufweist und R_p einen durch ein Kohlenstoffatom an die -G- Gruppe gebundenen aliphatischen oder aromatischen Rest bedeuten.

2. Mittel gemäss Anspruch 1, enthaltend als Wirkstoff mindestens ein N-Acyl-^^-dihydro-oxazin-d,^) der Formel

worin mindestens ein U, vorzugsweise Ug ein Halogenatom, einen gegebenenfalls weitersubstituierten Alkylrest, eine Nitrogruppe oder einen direkt oder über eine Azogruppe an den ankondensierten Benzolrest gebundenen, gegebenenfalls weitersubstituierten Benzolrest bedeutet und die Übrigen U

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1617

Wasserstoffatame oder einen der aufgeführten Substituenten darstellen und worin PU einen durch ein Kohlenstoffatom an

-I

die Gruppe -C- gebundenen aliphatischen oder aromatischen Rest bedeutet.

3. Mittel gemäss Anspruch 2 enthaltend als Wirkstoff mindestens ein N~Acyl-3,4-dihydro-oxazin-(l,3) der Formel

worin mindestens ein U, vorzugsweise IL- ein Halogenatom, einen gegebenenfalls weitersubstituierten Alkylrest, eine Nitrogruppe oder einen direkt oder über eine Azogruppe an den ankondensierten Benzolrest gebundenen, gegebenenfalls weitersubstituierten Benzolrest bedeutet und die übrigen U Wasserstoffatome oder einen der aufgeführten Substituenten darstellen und worin R, eine substituierte Methylgruppe, eine Alkengruppe oder einen gegebenenfalls weitersubstituierten Benzolrest bedeutet. ■

k. Mittel gemäss Anspruch 2 und 3 enthaltend als Wirkstoff mindestens ein N-Acy1-3,4-dihydro-oxazin-(1,3) der Formel ττ Ο

109871/?07

1817392

worin mindestens ein U ein Fluor-, Chlor- oder BromatomV eine Methylgruppe oder eine Nitrogruppe bedeutet und'die · übrigen ti Wasserstoffatome oder einen der aufgeführten Substituenten darstellen und worin Rh eine Halogenmethylgruppe, eine Vinylgruppe oder eine a-Halogenvinylgruppe be* deutet.

5. Mittel gernäss'Anspruch 4 enthaltend als Wirkstoff ein N-Acyl-3i4-dihydro-oxazin-(l,3) der Formel gemäss Anspruch 4, worin mindestens XJ₁₀ ein ChIoratom bedeutet und R^ für einen Chlormethylrest steht. ■ '■

6. Mittel gemäss Anspruch 5 enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung der Formel

H :

—Cl

7. Mittel gemäss Anspruch 4 enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung der Formel

10-9-8-21 /7079

8, N-Acyl-3>4-dlhyclro-o3iazine-(l,3) der Formel

EL A
^d

worin A ein Sqhwefelatom oder vorzugsweise ein Sauerstoffatom, R, einen Rest, der einen einzigen carbocyclisch-aromatischen Sechsring enthält, welcher mit dem Dihydrooxazin« ring in der durch die Valenzstriche angegebenen Weise kondensiert ist, wobei ein monocyclischer Benzolrest R, noch mindestens einen weiteren Substituenten aufweist und R₀

A ²

Il

einen durch ein Kohlenstoffatom an die -C- Gruppe gebundenen aliphatischen oder aromatischen Rest bedeuten.

9. N-*Acyl-3,4-dihydro-oxazine-(l,3) der Formel

worin mindestens ein U, vorzugsweise Ug ein Halogenatom, einen gegebenenfalls weitersubstituierten Alkylrest, eine Nitrogruppe oder einen direkt oder über eine Azogruppe an den ankondensierten Benzolrest gebundenen, gegebenenfalls weitersubstituierten Benzolrest bedeutet und die übrigen U Wasserstoffatome oder einen der aufgeführten Substituenten darstellen und worin R₀ einen durch ein Kohlenstoffatom an

die Gruppe -G- gebundenen aliphatischen oder aromatischen Rest bedeutet.

10982 1/7079

- 55 - 1617932

10. N-Acyl^^^-dihydro-o^azine-t1,3) der Formel

worin mindestens; ein U, vorzugsweise Ug ein HalOgenatöm, einen gegebenenfalls weitersubstituierten Alkylrest, eine Nitrogruppe oder einen direkt oder über eine Äzogruppe an den ankondensierten Benzolrest gebundenen, gegebenenfalls weitersubstituierten Benzolrest bedeutet und die übrigen TJ Wasserstoffatome oder einen der aufgeführten Substituenten darstellen und worin R* eine substituierteMethyigrup.«> pe, eine Alkengruppe oder einen gegebenenfalls weitersubstituierten Benzolrest bedeutet.

11. N-Ac3rl-3_#4-dihydro-oxazine-(l,3) der Formel

"uT ο

worin ein U, ein Wasserstoffatoin, mindestens ein U ein Fluor-, GhIor- oder Bromatom, eine Methylgruppe oder eine Nitrogruppe bedeutet und die übrigen U Wasserstoffatome oder einen der aufgeführten Substituenten darstellen und dass R₁^ eine Halogenmethylgruppe, eine Viny!gruppe oder eine a-Halogerivinylgruppe bedeutet.

103821/

12. N-Acyl-3»ⁱi—dihydro-pxazine-tl,3) nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens U. _Q ein Chloratom bedeutet und Rk für einen Chlormethylrest steht.

13- Pie Verbindung der Formel

0
Cl

-CH₂—Cl

JA. Die Verbindung der Formel

0
H-C II

V]J^N C CH₂—J

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