DE2004098B2

DE2004098B2 - Nichtspröde, partialesterfreie Suppositorienmassen und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE2004098B2
Application number: DE2004098A
Authority: DE
Inventors: Rotraud Lebender; Rudolf Dipl.-Chem. Tuma
Original assignee: Dynamit Nobel AG
Current assignee: Dynamit Nobel AG
Priority date: 1970-01-30
Filing date: 1970-01-30
Publication date: 1978-09-14
Also published as: NO136296B; DE2004098A1; NL7100100A; US3767801A; JPS554723B1; FR2104734B1; FR2104734A1; IT972036B; NO136296C; ES387492A1

Description

Die Erfindung betrifft nichtspröde, praktisch partialesterfreie Suppositorienmassen mit einem Schmelzpunkt unterhalb 37° C und Verfahren zu deren Herstellung durch Veresterung von Glycerin mit einem Laurin-, Myristin- und Palmitinsäure in bestimmten Gewichtsverhältnissen enthaltenden Fettsäuregemisch.

Als Fettgrundlage zur Herstellung von Suppositorien diente seit langem die Kakaobutter als einziges natürliches Fett, welches bei einem der Körpertemperatur gerechterwerdenden Schmelzpunkt die notwendige

Härte und Festigkeit aufweist

Es hat im Laufe der Jahre nicht an Bemühungen gefehlt, Produkte und Verfahren zu deren Herstellung zu finden, die die Kakaobutter als Suppositorienmasse ersetzen sollten. Man hat vorgeschlagen, Triglyceride, die einen Schmelzpunkt ähnlich der Körpertemperatur haben, wie angehärtetes Erdnußöl, Palmkernstearin oder andere Fette zu verwenden. Das US-Patent 20 55 063 schlägt die Verwendung von Fettsäureestern

ίο der Stearin-, Palmitin-, Myristin- und Laurinsäure mit Glycerin oder Glykolen vor. Im US-Patent 22 38 441 werden Wiederveresterungsprodukte der Fettsäuren aus Kokos- oder Palmkernöl beschrieben. Aus Gründen der Schmelzpunkteinstellung werden derartigen Ver-

is esterungsprodukten aus dem Kokos- oder Palmkernöl höher schmelzende Glyceride der Palmitin- bis Arachinsäure zugesetzt (DE-PS 9 74 938), zum Teil erfolgt Härtung der Rohstoffe bzw. der Wiederveresterungsprodukte (US-PS 26 84 970) oder Eliminierung der Vorlauffettsäuren (US-PS 26 84 970, DE-AS 11 77 774). Dem Wunsch nach einer gewissen Emulgierkraft der Zäpfchenmasse wurde durch die Bildung gewisser Mengen Partialester in den beschriebenen Wiederveresterungsprodukten entsprochen (US-PS 26 84 970, DE-PS 1015 576). Die Schmelzpunkteinstellung der Suppositorienmassen wurde auch dadurch gesteuert, daß bei der Veresterung der Rohstoffe definierte Fettsäurezusammensetzungen verwendet wurden (BE-PS 7 85 933, DE-PS 10 16 902). Auch die Ausnützung eines eutektischen Effektes partialesterhaltiger Glyceride in Abhängigkeit von der Hydroxylzahl wurde bereits beschrieben (DE-AS 1101699, DE-AS 11 08 858). Eine Lösung für die Verminderung der relativ großen Intervalle zwischen Erstarrungs- und Fließpunkt bei partialesterhaltigen Suppositorienmassen wird in der DE-AS 1128 600 durch Mischung einsäuriger Ester zwei- und dreiwertiger Alkohole gefunden. Auch nach dem DE-PS 9 41 014 werden natürliche Fette gespalten, die erhaltenen freien Fettsäuren fraktioniert destilliert, die niederen Fettsäuren entfernt und die verbleibende Fraktion von Fettsäuren mit etwa 12-16 Kohlenstoffatomen mit Glycerin oder einem anderen mehrwertigen Alkohol so verestert, daß Teilester mit freien Hydroxylgruppen entstehen. Diese Teilester werden schließlich mit Estern von Fettsäuren, die 16-20 Kohlenstoff atome aufweisen, in einem solchen Verhältnis gemischt, daß das Gemisch einen der Körpertemperatur entsprechender Schmelzpunkt aufweist

Alle diese Suppositorienmassen fallen ihrer Beschreibung nach als harte spröde Fette an. Dies führt bei dei Ausformung zu Suppositorien infolge Rißbildung je nach Art und Konsistenz der einzuarbeitenden Pharmaka teilweise zu erheblichen Schwierigkeiten. Zudeir können Suppositorienmassen, die eine Hydroxylzah aufweisen — diese liegt im allgemeine zwischen 10 und 50 — mit gewissen Pharmaka zu Inkompatibilitäter führen. Beispielsweise reagiert Acetylsalicylsäure mil freien Hydroxylgruppen des Partialesters und entziehi sich deshalb bei der Anwendung teilweise einei Resorption, wodurch der therapeutische Wirkungseffekt gemindert wird. Daher besteht für die Praxii Interesse an einer praktisch hydroxylfreien nichtsprö den Suppositorienmasse.

Es wurde nun gefunden, daß eine Suppositorienmasse die den bisher beschriebenen und verwendeten Produk ten anhaftenden Mängel nicht aufweist, wenn sie au; dem partialesterfreien Veresterungsprodukt eines zwi

sehen 31 und 36° C schmelzenden, Laurin-, Myristin-, und Palmititisäure in bestimmten Gewichtsverhältnissen aufweisenden Fettsäuregemisches mit Glycerin besteht Nichtspröde, partialesterfreie, unterhalb 37° C schmelzende Suppositorienmassen bestehend aus dem Veresterungsprodukt von bei 31—36° C schmelzenden Fettsäuregemischen der Zusammensetzung 70—82 Gew.-% Laurinsäure, 6—22 Gew.-% Myristinsäure und 6—22 Gew.-% Palmitinsäure mit Glycerin. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verfahren zur Herstellung dieser Suppositorienmassen.

Die erfindungsgemäßen partialesterfreien Suppositorienmassen zeigen in bezug auf Rißbildung beim Ausformen zu Zäpfchen eine äußerste Temperaturelastizität, so daß bei der fabrikationsmäßigen Herstellung von Suppositorien kaum Bruchausschuß entsteht Die Massen besitzen ein sehr enges Schmelzintervall und sehr kurze Erstarrungszeiten. Sie sind neutral gegenüber den einzuarbeitenden Wirkstoffen.

Erfindungsgemäß kann die Herstellung der beanspruchten Suppositorienmassen erfolgen durch Veresterung von mindestens 98%igem Glycerin mit einer Menge des aus 70-82 Gewichts-% Laurinsäure, 6-22 Gewichts-% Myristinsäure und 6—22 Gewichts-% Palmitinsäure bestehenden Fettsäuregemisches, die in einem Überschuß von 1-3 Gew.-% gegenüber der stöchiometrisch zur Absättigung des Glycerins erforderlichen Einsatzmenge vorliegt, durch zügiges Aufheizen unter Vakuum oder Inertgas bis zu einer Temperatur von 205—215° C und Beibehaltung dieser Temperatur bei vollem Vakuum oder kräftigem Stickstoffstrom, bis die Veresterung abgeschlossen ist, d. h. bis eine Säurezahl im Rohester erreicht ist, die etwa dem angewandten Fettsäureüberschuß entspricht

Erfindungsgemäß kann die Herstellung der beanspruchten Suppositorienmassen auch erfolgen durch Veresterung der stöchiometrischen Mengen Fettsäure und Glycerin unter Normaldruck in Inertgasatmosphäre durch gleichmäßiges aber nicht allzu schnelles Aufheizen bis etwa 160-180⁰C, Verhalten bei dieser Temperatur, bis die erwartete Menge des Reaktionswassers annähernd abgetrieben ist, anschließende Temperatursteigerung auf 205—215° C und sukzessives Vakuumziehen zur Erleichterung des Abtreibenes des Restwassers. Die Reaktion ist beendet, wenn der Rohester eine Säurezahl von ca. 2 erreicht hat (Diese Arbeitsweise vermeidet weitgehend, daß im Dampfraum befindliche Fettsäure durch das abgehende Reaktionswasser mitgerissen wird und damit der Veresterung verlorengeht, was sich erfahrungsgemäß an den Hydroxylzahlen im gebildeten Triglycerid im Bereich zwischen 5—20 zu erkennen gibt.)

Die nach den vorbeschriebenen Verfahren erhaltenen Rohester werden nach bekannten Verfahren raffiniert, desodorisiert und gebleicht und sind dann als Suppositorienmassen zu verwenden.

Bei den vorstehend beschriebenen Veresterungsverfahren finden die an sich bekannten Veresterungskatalysatoren Verwendung, insbesondere Titankatalysatoren, wie Tetrabutyltitanat und Titanyllaktat.

Gegenwart von 20 g Tetrabutyltitanat als Katalysator unter Vakuum von ca. 300 Torr zügig auf ca. 205° C aufgeheizt und bei dieser Temperatur gehalten. Sobald die Hauptmenge des zu erwartenden Reaktionswassers abgegangen ist, wird das Vakuum sukzessive verbessert, bis man schließlich bei 205° C und 10 Torr arbeitet Die Veresterung ist abgeschlossen, sobald das Reaktionsgut eine Säurezahl von ca. 5,5 erreicht hat die dem eingesetzten Fettsäureüberschuß von ca. 2% entspricht Der Rohester wird in bekannter Weise raffiniert und desodorisiert Man erhält ca. 94 kg eines als Suppositorienmasse verwendbaren Triglycerids mit folgenden Charakteristika:

Säurezahl	unter 0,1
Verseifungszahl	255
Hydroxylzahl	2,8
Jodzahl	unter 1
Schmelzpunkt	33,5°C

Beim Gießen in Formen von 10⁰C dauert die Erstarrung der Suppositorien-Formlinge 3 Minuten; sie weisen weder Sprünge noch Brucherscheinungen auf. Die Formlinge halten bei einer Temperatur von 31⁰C noch eine Belastung von 3,7 kg aus, ohne sich zu verformen. Die Masse ist indifferent gegen Pharmaka, die mit freien Hydroxylgruppen zu reagieren vermögen.

Beispiel 2

90 kg eines Fettsäuregemisches mit der Säurezahl 267, bestehend aus 76,4 Gewichts-% Laurinsäure, 73 Gewichts-% Myristinsäure und 163 Gewichts-% Palmitinsäure, werden mit 13,4 kg eines 98%igen Glycerins in Gegenwart von 20 g Titanyllaktat als Katalysator unter Normaldruck in Inertgasatmosphäre gleichmäßig, aber nicht allzu schnell auf 170° C aufgeheizt Bei dieser Temperatur verhält man, bis die Hauptmenge des zu erwartenden Reaktionswassers abgetrieben ist. Dann steigert man die Temperatur unter sukzessivem Vakuumziehen, bis man bei vollem Vakuum und einer Temperatur von 215° C arbeitet Die Reaktion ist beendet, sobald der Rohester eine Säurezahl zwischen 1 und 2 erreicht hat Nach Raffination und Desodorisierung erhält man ca. 93 kg eines als Suppositorienmasse verwendbaren Triglycerids mit folgenden Daten:

50 Die Suppositorienmasse erstarrt beim Guß in Formen von 10⁰C innerhalb 3,5 Minuten, die Formlinge weisen weder Sprünge noch Brucherscheinungen auf. Auf 31⁰C temperiert vermögen die Suppositorien noch einer Belastung von 2 kg standzuhalten, ohne sich zu verformen. Die Suppositorienmasse ist indifferent beispielsweise gegen Acetylsalicylsäure.

Beispiel 1

92 kg eines Fettsäuregemisches mit der Säurezahl 271, bestehend aus 82 Gewichts-% Laurinsäure, 8,5 Gewichts-% Myristinsäure und 9,5 Gewichts-% Palmitinsäure werden mit 13,6 kg eines 98%igen Glycerins in

Säurezahl	unter 0,1
Verseifungszahl	250
Hydroxylzahl	1
Jodzahl	unter 1
Schmelzpunkt	32,9⁰C

Beispiel 3

90 kg eines Fettsäuregemisches mit einer Säurezahl von 269, bestehend aus 75 Gewichts-% Laurinsäure, 19 Gewichts-% Myristinsäure und 6 Gewichts-% Palmitinsäure, werden mit 13,5 kg eines 98%igen Glycerins unter den im Beispiel 2 beschriebenen Bedingungen verestert und aufgearbeitet. Das als Suppositorienmasse

verwendbare Triglycerid läßt sich folgendermaßen beschreiben:

Säurezahl	unter 0,1
Verseifungszahl	251
Hydroxylzahl	0
Jodzahl	unter 1
Schmelzpunkt	34,0⁰C

In Formen von 10⁰C gegossen, erstarren die Suppositorien innerhalb 4 Minuten; sie weisen nach der Entnahme weder Brucherscheinungen noch Risse auf. Bei 31⁰C halten sie ohne Verformung eine Belastung von 4 kg aus. Die Suppositorienmasse ist indifferent gegenüber reaktionsfreudigen Pharmaka.

In der Tabelle werden die Kennzahlen und physikalischen Eigenschaften der nach der deutschen Auslegeschrift 11 01 699 und dem US-Patent 26 84 970 hergestellten Suppositorienmassen denjenigen der entsprechend der vorliegenden Erfindung erhaltenen Suppositorienmassen gegenübergestellt Diese Gegenüberstellung läßt deutlich den durch die Erfindung technischen Fortschritt erkennen.

Unter dem Ausdruck »partialesterfrei« sind solche Suppositorienmassen zu verstehen, welche keine oder sehr geringe Mengen an Partialestern aufweisen, ausgedrückt in einer sehr geringen Hydroxylzahl, welche für praktische Zwecke ohne Bedeutung ist

	Suppositorienmasse	US-PS	Suppositorienmasse	entsprechend	Beisp.	2 Beisp. 3
	entsprechend	2684 970	der vorliegenden Anmeldung
	DE-AS	Beisp. 3
	1101699			—	—
	Beisp. 1		Beisp. 1	76,4	75,0
Fettsäurezusammensetzung¹)		3,5		73	19,0
Gew.-%		51,0		163	6,0
unter C 12	4	19,6	—	—	—
C 12	47	10,9	82,0	—	—
C 14	19	15,0	8,5
C 16	11	1,2	9,5
C 18	19		—	51,2	47,1
ölsäure	—		—	12,9	31,4
Glyceridzusammensetzung²)		17,1		25,8	83
Mol-%		17,4
12-12-12	8,0	8,6	58,1		7,0
12-12-14	8,5	10,2	17,3
12-12-16		5,9	173
12-12-18	6,9	5,8
12-14-14		6,9
12-14-16
12-14-18				10,1	5,6
12-12-OH	9,3			10	10
12-14-OH	6,6	26,1
12-18-OH	5,3	56
andere (unter 5%)	55,4		7_:3	1	0
Zahl der möglichen Glyceride	56		10	32,9°	34,0°
ohne Isomere		13		32,0°	333°
Kennzahlen³)		35,1°
Hydroxylzahl	50	34,0°	2,8
Schmelzpunkt	34,5°		33,5°	0	0
Erstarrungspunkt	30,5°		32,7°	0	0
Sprödigkeit«)		5		35	19
Defekte in % bei		26		2,0	4,0
20°	2	65	0
10°	13	1,0	0
0°	58		18
Festigkeit⁵) in kg bei 31°	0,8		3,7
Schmelzverhalten⁶)
% feste Glyceride bei				100	100
5°	100			100	100
10°	93,9	100		50	89
15°	92,9	92
20°	87,8	64	100
25°	73,1	100
30°	44,0	82

■oriscl/uim

Suppnsiiurieniruisse Suppositorienmusse entsprechend

entsprechend der vorliegenden Anmeldung

DC-AS US-PS

11 01 644 2b 84 470

Beisp. I

Ucisp. J

lieisp. I

Ucisp. 2

Ueisp. j

Schmelzverhallen'¹)	8,3	31	27	8	17
% feste Glyceride bei	0	9	0	0	0
35°	0	5	0	0	0
40°	0	0	0	0	0
45°
50°

') Ermittelt durch Gaschromatogramm.

²) Berechnet aus Fettsäurezusammensetzung nach Theorie der statistischen Verteilung (Bailey,

Industrial Oil and Fat Products, 1951, Seite 834 ff.).
^!) Ermittelt nach DGF-Einheitsmethoden

Hydroxylzahl C-V 17a (53),

Schmelzpunkt C-IV 3a (52),

Erstarrungspunkt C-IV 3c (52), (Shukoff-Methode).

⁴) Eigene Methode: Aus Fettschmelze von 35° werden für jede Einzelprüfung insgesamt 150 Formlinge in gekühlten Suppositorienformen von 20, 10 oder 0° ausgegossen und nach Entnahme auf Risse oder Bruch ausgezählt; die Menge der defekten Formlinge wird in % ausgedrückt.

⁵) Eigene Methode: Siehe dazu Fette, Seifen, Anstrichmittel (1963), Seite 654 ff. »Beitrag zum Problem der Konsistenzbeurteilung von Hartfetten in der Süßwarenindustrie« von W. B a e η i t ζ .

") Berechnet aus Dilatationskurven, ermittelt nach DGF-Einheitsmethode H. P. Kaufmann, Analyse der Fette und Fettprodukte (1958), Seite 672 ff.

Claims

Patentansprüche:

1. Nichtspröde, partialesterfreie, unterhalb 37°C schmelzende Suppositorienmassen bestehend aus dem Veresterungsprodukt von bei 31-36°C schmelzenden Fettsäuregemischen der Zusammensetzungen 70-82 Gew.-tyo Laurinsäure, 6-22 Gew.-% Myristinsäure und 6-22 Gew.-% Palmitinsäure mit Glycerin.

2. Verfahren zur Herstellung nichtspröder, partialesterfreier Suppositorienmassen mit Schmelzpunkt unter 37° C, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Fettsäuregemisch aus 70-82 Gew.-% Laurinsäure, 6-22 Gew.-% Myristinsäure und 6—22 Gew.-% Palmitinsäure, das gegenüber der stöchiometrisch zur Bildung von Triglycerid erforderlichen Einsatzmenge in einem Überschuß von 1-3 Gew.-% vorliegt, mit Glycerin in Gegenwart üblicher Veresterungskatalysatoren, vorzugsweise titanhaltlger Katalysatoren, so verestert, daß man zunächst unter Vakuum von 300 Torr zügig auf 205-215⁰C aufheizt, im Verlaufe von 2 Stunden nach Erreichen der Reaktionstemperatur Vakuum anlegt und dieses bis auf 10 Torr verbessert, sodann die Veresterung weitere 3 Stunden unter Vakuum weiterführt und danach das Veresterungsprodukt in bekannter Weise aufarbeitet

3. Verfahren zur Herstellung nichtspröder, praktisch partialesterfreier Suppositorienmassen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Fettsäuregemisch aus 70-82 Gew.-% Laurinsäure, 6-22 Gew.-% Myristinsäure und 6-22 Gew.-% Palmitinsäure mit Glycerin in Gegenwart von bekannten Veresterungskatalysatoren, vorzugsweise titanhaltigen Katalysatoren, derart verestert, daß man die zur Bildung von Triglycerid stöchiometrisch erforderlichen Einsatzmengen beider Reaktionspartner unter Inertgasatmosphäre gleichmäßig, aber nicht zu schnell auf 160 -180° C aufheizt, bei dieser Temperatur hält, bis die erwartete Menge an Reaktionswasser annähernd abgetrieben ist, anschließend die Temperatur auf 205-215⁰C steigert und Vakuum anlegt, welches sukzessive bis auf 12 Torr verbessert wird, die Reaktion bis zu einer Säurezahl von ca. 2 im Veresterungsprodukt weiterführt, das Produkt dann abkühlt und nach bekannter Weise aufarbeitet.

4. Verfahren zur Herstellung von nichtspröden Suppositorienmassen nach Anspruch 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Fettsäuregemisch aus 75 Gew.-% Laurinsäure, 19 Gew.-% Myristinsäure und 6 Gew.-°/o Palmitinsäure, das eine Säurezahl von 269 und einen Schmelzpunkt von 33° C aufweist, mit Glycerin verestert.