DE60029602T2

DE60029602T2 - Lipasehemmer enthaltende dispersionsformulierungen

Info

Publication number: DE60029602T2
Application number: DE60029602T
Authority: DE
Inventors: Christiaan Passchier DE SMIDT; Paul Hadvary; Hans Lengsfeld; Thomas Rades; Hans Steffen; Joseph Tardio
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1999-09-13
Filing date: 2000-09-11
Publication date: 2007-07-26
Anticipated expiration: 2020-09-12
Also published as: HUP0202737A2; US8012494B2; CO5180587A1; RU2239428C2; PL199870B1; ATE333866T1; HU228858B1; NO20021204D0; DK1216025T3; IL148494A0; HK1049966A1; BR0013939A; TWI243060B; PL356174A1; JP4217016B2; AU7286300A; KR20020063852A; HRP20020205A2; EP1216025B1; KR100572434B1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die Lipaseinhibitoren umfassen.
Beispiele solcher Lipaseinhibitoren sind Lipstatin und Orlistat. Letzteres ist ebenso bekannt als Tetrahydrolipstatin oder THL und ist aus einem natürlichen Produkt abgeleitet, das von Streptomyces toxytricini ausgeschieden wird. Es wurde festgestellt, daß diese Klasse von Verbindungen in-vitro- sowie in-vivo-Aktivität gegen verschiedene Lipasen, wie Zungenlipasen, Pankreaslipasen, Magenlipasen und Carboxylesterlipasen, zeigte. Ihre Verwendung zur Bekämpfung oder Prophylaxe von Fettleibigkeit und Hyperlipidämie wird beispielsweise in US Patent Nr. 4,598,089 beschrieben.
Orlistat wird derzeit bei Dosierungen von 120 mg pro Mahlzeit verabreicht, und die Dosierung ist abhängig von der Körpermasse des menschlichen Patienten. Orlistat agiert lokal im Magen-Darm-Trakt (GI) und verhindert, daß Lipase Triglyceride digeriert und inhibiert anschließend die Bildung von absorbierbaren Lipidabbauprodukten. Aus diesem Grund ist die systemische Verfügbarkeit der Lipaseinhibitoren nicht erforderlich, und statt dessen ist die lokale Verweilzeit im Magen-Darm-Trakt bevorzugt.
Lipaseinhibitorzusammensetzungen, die derzeit verabreicht werden, inhibieren rund 30% der Fettabsorption nach dem Verzehr einer gemischten Mahlzeit; eine Erhöhung der Lipaseinhibitorenkonzentration in der pharmazeutischen Zusammensetzung erhöht ihre klinische Wirksamkeit nicht, während sich die Intensität von lokalen Nebenwirkungen erhöht.
Analaustritt von Öl (ölige Schmierblutung) ist eine nachteilige Wirkung, die gelegentlich bei Patienten beobachtet wird, die mit Lipaseinhibitoren behandelt werden. Dieses Phänomen reflektiert die physikalische Trennung von etwas flüssigem, nicht-absorbiertem Nahrungsfett aus der Masse an Feststoffen in dem unteren Dickdarm.
Das Grundproblem der vorliegenden Erfindung ist daher, Lipaseinhibitorzusammensetzungen bereitzustellen, die die klinische Wirksamkeit und/oder Wirkungsstärke des Inhibitors selbst verbessern und/oder die obengenannten Nachteile minimieren oder unterdrücken können.
Das Problem wird gemäß der vorliegenden Erfindung durch eine pharmazeutische Zusammensetzung gelöst, die mindestens einen Lipaseinhibitor, mindestens ein oberflächenaktives Mittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Vitamin-E-(Polyethylenglykol-1000)succinat (TPGS), Polyoxyethylenstearaten, Polyoxyethylenalkylethern, Polyoxyethylenrizinusölen, polyglykolysierten Glyceriden und Lezithinen und Gemischen davon, und mindestens ein Dispergiermittel umfaßt.
„Dispergiermittel" oder „Dispersionsmittel" sind Materialien, die die anfängliche Auflösung der Zusammensetzung erleichtern und außerdem die feine Verteilung in der Umgebung beschleunigen.
Ein „oberflächenaktives Mittel" (grenzflächenaktives Mittel) ist eine Substanz, wie ein Reinigungsmittel, das, wenn es zu einer Flüssigkeit zugegeben wird, die Oberflächenspannung zwischen einer lipophilen und einer hydrophilen Phase verringert. Das oberflächenaktive Molekül muß teilweise hydrophil (wasserlöslich) und teilweise lipophil (löslich in Lipiden oder Ölen) sein. Es konzentriert sich an den Grenzflächen zwischen Wasser und Öl oder Lipiden, wodurch es als ein Emulgator oder Schaumbildner fungiert. Bevorzugte oberflächenaktive Mittel sind anionische, nicht-ionische und zwitterionische oberflächenaktive Mittel.
Der Ausdruck „Lipaseinhibitor" oder „Inhibitor von Lipasen" bezieht sich auf Verbindungen, die die Wirkung von Lipasen, beispielsweise Magen- und Pankreaslipasen, inhibieren können. Beispielsweise sind Orlistat und Lipstatin, wie in US-Patent Nr. 4,598,089 beschrieben, wirksame Inhibitoren von Lipasen. Lipstatin ist ein natürliches Produkt von mikrobiellem Ursprung, und Orlistat ist das Ergebnis einer Hydrierung von Lipstatin. Andere Lipaseinhibitoren umfassen eine Klasse von Verbindungen, die üblicherweise als Panclicine bezeichnet werden, Analoga von Orlistat. Der Ausdruck „Lipaseinhibitor" bezieht sich ebenso auf polymergebundene Lipaseinhibitoren, die beispielsweise in der internationalen Patentanmeldung WO 99/34786 (Geltex Pharmaceuticals Inc.) beschrieben sind. Diese Polymere sind dadurch gekennzeichnet, daß sie mit einer oder mehreren Gruppen, die Lipasen inhibieren, substituiert worden sind. Der Ausdruck „Lipaseinhibitor" umfaßt ebenso pharmazeutisch akzeptable Salze von diesen Verbindungen. Der Ausdruck „Lipaseinhibitor" bezieht sich bevorzugt auf Orlistat.
Orlistat ist eine bekannte Verbindung, die zur Bekämpfung oder Prophylaxe von Fettleibigkeit und Hyperlipidämie nützlich ist. Siehe US-Patent Nr. 4,598,089, erteilt am 1. Juli 1986, welches ebenso Verfahren zur Herstellung von Orlistat offenbart, und US-Patent Nr. 6,004,996, welches entsprechende pharmazeutische Zusammensetzungen offenbart.
WO 98/34607 und WO 98/34630 offenbaren pharmazeutische Zusammensetzungen, die Orlistat umfassen. Außerdem werden geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen beispielsweise in den internationalen Patentanmeldungen WO 00/09122 und WO 00/09123 beschrieben. Jedoch besteht noch die Notwendigkeit nach verbesserten pharmazeutischen Zusammensetzungen, die verringerte Nebenwirkungen aufweisen, die üblicherweise mit der Verabreichung von Lipaseinhibitoren in Verbindung stehen. Weitere Verfahren zur Herstellung von Orlistat werden in den europäischen Patentanmeldungen Veröffentlichungs-Nr. 185,359; 189,577; 443,449 und 524,495 beschrieben.
Orlistat wird bevorzugt oral von 60 bis 720 mg pro Tag in geteilten Dosierungen zwei- bis dreimal pro Tag verabreicht. Bevorzugt ist hierin von 180 bis 360 mg, am stärksten bevorzugt werden 360 mg pro Tag eines Lipaseinhibitors einem Patienten verabreicht, bevorzugt in geteilten Dosierungen zwei- oder insbesondere dreimal pro Tag. Der Patient ist bevorzugt ein fettleibiger oder übergewichtiger Mensch, d. h. ein Mensch mit einem Body-Mass-Index von 25 oder mehr. Im allgemeinen ist es bevorzugt, daß der Lipaseinhibitor während der Mahlzeit, die Fett enthält, verabreicht wird. Im allgemeinen ist es für die Verabreichung eines Lipaseinhibitors, wie oben definiert, bevorzugt, daß die Behandlung bei einem Menschen angewandt wird, der eine starke Familiengeschichte in bezug auf Fettleibigkeit aufweist, und einen Body-Mass-Index von 25 oder mehr hat.
Es ist überraschenderweise herausgefunden worden, daß das Verabreichen eines Lipaseinhibitors in einer Zusammensetzung, enthaltend mindestens ein oberflächenaktives Mittel und mindestens ein Dispergiermittel, die Wirksamkeit und/oder Wirkungsstärke des Lipaseinhibitors selbst deutlich verbessert. Außerdem wird die intersubjektive Variabilität in bezug auf Wirksamkeit und/oder Wirkungsstärke verringert sowie die Häufigkeit und Intensität von Nebenwirkungen.
Es ist herausgefunden worden, daß die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen sehr günstige Wirkungen zeigen, wenn sie oral währen der Nahrungsaufnahme bei Menschen angewandt werden. Überraschenderweise wurde eine erhöhte Wirksamkeit und/oder Wirkungsstärke im Vergleich zu den bereits bekannten Zusammensetzungen beobachtet. Außerdem induzieren die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen weniger unschöne Nebenwirkungen in dem Einzelmahlzeittest (siehe Beispiel 1) als die bereits bekannten Zusammensetzungen, trotz der größeren Menge an Fett, die nicht-absorbiert bleibt. Während der Einzelmahlzeitstudien mit menschlichen Patienten wurde beobachtet, daß der Stuhl, der nach der Einnahme der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen erhalten wurde, weniger Trennung von Öl aus der Hauptstuhlmasse im Vergleich zu konventionellen Zusammensetzungen zeigt. Dies war unerwartet, da gleiche oder höhere Mengen an Fett in dem gesammelten Stuhl vorlagen.
Gemäß der vorliegenden Erfindung liegt der Lipaseinhibitor, bevorzugt ein Inhibitor von Magendarm- und Pankreaslipasen, stärker bevorzugt Orlistat, in einer Menge zwischen 1 und 50%, bevorzugt 5 und 30% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung vor.
Die Gegenwart von mindestens einem oberflächenaktiven Mittel ist für den Erhalt einer optimalen Teilchenverteilung in dem Magen wesentlich. In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird das oberflächenaktive Mittel aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus anionischen oberflächenaktiven Mitteln, nicht-ionischen oberflächenaktiven Mitteln, zwitterionischen oberflächenaktiven Mitteln und Gemischen davon. Stärker bevorzugt sind oberflächenaktive Mittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Vitamin-E-Polyethylenglykol-1000-succinat (TPGS), Poly(oxyethylen)sorbitanfettsäureestern, Poly(oxyethylen)stearaten, Poly(oxyethylen)alkylethern, polyglykolysierten Glyceriden, Poly(oxyethylen)rizinusölen, Sorbitanfettsäureestern, Poloxameren, Fettsäuresalzen, Gallensalzen, Alkylsulfaten, Lezithinen, gemischten Mizellen von Gallensalzen und Lezithinen, Zuckerestern und Gemischen davon.
„Poly(oxyethylen)sorbitanfettsäureester" sind kommerziell erhältlich und beziehen sich auf mono-, di- oder tri-Ester von Sorbitan mit Fettsäuren (C8 bis C18), beispielsweise POE(20)-Sorbitanmonolaurat (Polysorbate 20), POE(20)-Sorbitanmonopalmitat (Polysorbate 40), POE(20)-Sorbitanmonostearat (Polysorbate 60), POE(20)-Sorbitantristearat (Polysorbate 65), POE(6)-Sorbitanmonostearat (PEG-6 Sorbitanstearat), POE(20)-Sorbitanmonooleat (Polysorbate 80), POE(20)-Sorbitantrioleat (Polysorbate 85), POE(6)-Sorbitanmonooleat (PEG-6 Sorbitanoleat) und POE(20)-Sorbitanmonoisostearat (PEG-20 Sorbitanisostearat).
Der Ausdruck „Polyoxyethylenstearate" bezieht sich auf Polyoxyethylenglykolester mit Stearinsäure, beispielsweise PEG 22-Stearat, PEG 32-Stearat und PEG 40-Stearat. Diese Verbindungen sind in der Technik bekannt und kommerziell erhältlich, beispielsweise die Myrj-Klasse.
Der Ausdruck „Poly(oxyethylen)alkylether" bezieht sich auf Ether, bestehend aus Polyoxyethylen- und Alkylgruppen, beispielsweise POE(7)-C12-14-Alkylether, POE(9)-C12-14-Alkylether, POE(3)-C12-14-Alkylether und POE(9)-C12-14-Alkylether, beispielsweise die Brij-Klasse.
„Polyglykolysierte Glyceride" sind oberflächenaktive Mittel, hergestellt durch a) eine Verseifung von Ölen und b) einer Umesterung der Fettsäuren mit Polyethylenglykol (PEG), beispielsweise die Gelucire-Klasse; oder Gemische aus Glyceriden mit Poly(oxyethylen)fettsäureestern.
Der Ausdruck „Poly(oxyethylen)rizinusöle" bezieht sich auf Rizinusöl, das mit Polyethylenglykol umgesetzt worden ist, beispielsweise Polyoxyl 35 Rizinusöl (Cremophor EL), PEG-30 Rizinusöl, PEG-40 Rizinusöl, PEG-25 hydriertes Rizinusöl und PEG-40 hydriertes Rizinusöl (Cremophor RH).
Der Ausdruck „Fettsäuresalze" bezieht sich auf pharmazeutisch akzeptable Salze von C12- bis C18-Fettsäuren, bevorzugt natürliche Fettsäuren, z. B. Na-Oleat.
Der Ausdruck „Alkylsulfate" bezieht sich auf C12- bis C18-Alkylsulfate, z. B. Natriumdodecylsulfat.
Der Ausdruck „Sorbitanfettsäureester" bezieht sich auf Ester von C12- bis C18-Fettsäuren, bevorzugt natürliche Fettsäuren, wie Sorbitanlaurat, Sorbitanoleat, Sorbitanpalmitat, Sorbitanstearat, Sorbitantristearat, Sorbitantrioleat usw.
Der Ausdruck „Lezithin" bezieht sich auf natürliches oder synthetisches Lezithin. Ein Lezithin hat folgende Struktur:
worin R¹-COOH und R²-COOH Fettsäuren sind, R¹-COOH und R²-COOH wie oben definiert sind (siehe Definition für Fettsäuresalze).
Lezithine können aus der Gruppe ausgewählt werden, bestehend aus natürlichem Lezithin, synthetischem Lezithin, Sojalezithin, Eilezithin, synthetischem Dipalmitinlezithin, teilweise oder vollständig hydriertem Lezithin und Gemischen davon.
Der Ausdruck „Gallensalze" bezieht sich auf pharmazeutisch akzeptable Salze, z. B. Natriumsalze, von Gallensäuren, z. B. Cholat, sowie konjugierte Gallensäuren, z. B. Na-Glykocholat.
Der Ausdruck „Zuckerester" bezieht sich auf Ester von Zuckern mit Fettsäuren, z. B. C12-C18-Fettsäuren, z. B. Fettsäuren von Saccharose wie Saccharosestearat oder Saccharosepalmitat.
Der Ausdruck „Poloxamer" bezieht sich auf ein Block-Polymer von Poly(ethylenglykolen) und Poly(propylenglykolen), z. B. der allgemeinen Formel
worin a 2 bis 130 ist, b 15 bis 67 ist.
Die obigen Verbindungen sind in der Technik bekannt und kommerziell erhältlich.
Der Ausdruck „pharmazeutisch akzeptabel", wie hierin verwendet, bedeutet, daß die Trägerstoffe aus Toxizitätssicht akzeptabel sind.
Bevorzugte oberflächenaktive Mittel können aus der Gruppe ausgewählt sein, bestehend aus Vitamin-E-Poly(ethylenglykol)-1000-succinat, z. B. TPGS, Eastman Chemicals; Poly(ethoxylierem) Rizinusöl, z. B. Cremophor El, BASF; und Polyethylenglykol-40-stearat, Myrj 52, Serva; Crodet S40, Croda.
Die oberflächenaktiven Mittel liegen normalerweise in einer Menge von mindestens 0,1% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung, bevorzugt in einer Menge von 0,1 bis 90%, stärker bevorzugt in einer Menge von 1 bis 20% vor.
Die Gegenwart von mindestens einem Dispergiermittel ist für die Beschleunigung der anfänglichen Dispersion der Materialien in dem physiologischen Milieu wichtig, wo der Lipaseinhibitor agieren muß. Dispergiermittel können aus Wasser und lipidlöslichen Verbindungen ausgewählt werden. Sie liegen normalerweise in einer Menge von mindestens 5% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung, bevorzugt in Mengen zwischen 5 und 70% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung vor.
Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf wasserlösliche Dispergiermittel. Geeignete wasserlösliche Dispergiermittel können in der Gruppe gefunden werden, bestehend aus Zucker, Zuckeralkoholen, Alkoholen, Brausemitteln, Lösungsvermittlern und Gemischen davon. Stärker bevorzugt können Dispergiermittel aus der Gruppe ausgewählt werden, bestehend aus Glucose, Sorbitol, Mannitol, Maltodextrin, Laktose, Saccharose, Polyethylenglykol, Glycerol, Triacetin, Glycofurol, Brausemitteln, z. B. NaHCO₃/Säuregemische, z. B. NaHCO₃/Zitronensäure, und Gemischen davon. Stärker bevorzugte wasserlösliche Dispergiermittel sind Sorbitol, Mannitol, Maltodextrin, Laktose, Saccharose, Polyethylenglykol, z. B. Polyethylenglykol 100–10000, stärker bevorzugt Polyethylenglykol 400–6000, z. B. Polyethylenglykol 400, Glycerol, Triacetin, Glycofurol und Gemische davon. Gammaszintigraphiestudien zeigten, daß Brausemittelgemische (NaHCO₃/Zitronen säure) Wirkungen in bezug auf die Dispersion des Inhalts von Hydroxypropylmethylcellulosekapseln (HPMC) im Magen hervorbrachten.
Einige der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen, die lösliche Lipidverbindungen als Dispergiermittel umfassen, sind als Self-Emulsifying Drug Delivery Systems (SEDDS) bekannt. SEDDS weisen das besondere Merkmal der Emulgierung von öligen Komponenten unter Bedingungen vorsichtigen Rührens auf und führen zu Mikro- oder Submikronemulsionen. Eine Beschreibung der Zusammensetzungen von SEDDS kann beispielsweise in C. W. Pouton, Advanced Drug Delivery Reviews, 25, (1997), 47–58 gefunden werden. Es ist beobachtet worden, daß nach der Dispersion in wässeriger Umgebung sich SEDDS in eine klare mizellare Phase und in eine Lipidtröpfchenphase trennen kann, wobei in Gegenwart des Lipaseinhibitors der Inhibitor in beiden Phasen vorliegt.
Folglich ist ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, wie oben beschrieben, die mindestens ein Dispergiermittel, das eine lösliche Lipidverbindung ist und die bei Körpertemperatur flüssig ist, umfassen.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird das lipidlösliche Dispergiermittel bevorzugt in Mengen zwischen 20 und 90% des Gesamtgewichts der Zusammensetzungen verabreicht und muß bei Körpertemperatur flüssig sein (d. h. > 37°C). Die Dispergiermittel können aus der Gruppe ausgewählt werden, bestehend aus Triglyceriden, Diglyceriden, Monoglyceriden, Gemischen aus Di-/Mono-/Triglyceriden, Vitamin E, Tocopherolacetat, Terpenen, Squalen und Gemischen davon, stärker bevorzugt wird die lipidlösliche Verbindung aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus Triglyceriden, Diglyceriden, Monoglyceriden, Gemischen von Di-/Mono-/Triglyceriden, Vitamin E, Tocopherolacetat und Gemischen davon. Bevorzugte Beispiele sind mittelkettige Triglyceride oder Gemische aus mittelkettigen Triglyceriden, z. B. fraktioniertes Kokosnußöl (Mittelkettige Triglyceride, MCT, z. B. Miglyol 812, Hüls AG, Neobee M-5, Stepan, Captex 355, Abitec). Bevorzugt können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen außerdem ein zusätzliches oberflächenaktives Mittel umfassen (oberflächenaktives Hilfsmittel).
Der Ausdruck „Glycerid" bezieht sich auf einen Ester von Glycerol mit Fettsäuren mit 12 bis 7 (kurz; kurzkettige Glyceride), 8 bis 12 (mittel; mittelkettige Glyceride) und > 12 (lang; langkettige Glyceride) Kohlenstoffatomen. Beispiele sind Glyceryltrilaurat, Glyceryltristearat, usw. Beispiele für Diglyceride sind Glyceryldilaurat, Glyceryldistearat, usw. Beispiele für Monoglyceride sind Glycerylmonolaurat und Glycerylmonostearat. Diese Erfindung umfaßt ebenso die entsprechenden Gemische aus Mono-, Di- und Triglyceriden.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können unter Verwendung konventioneller Dosierungsformen, wie Hydroxypropylmethylcellulosekapseln (HPMC), weichen Gelatinekapseln, harten Gelatinekapseln, Stärkekapseln, Tabletten, kaubaren Tabletten und Kapseln, Sirups usw. verabreicht werden.
Die Erfindung ist mit jedem Inhibitor von Lipasen nützlich, aber ist für Inhibitoren der Magen- und Pankreaslipase und insbesondere für die aktive Verbindung Orlistat besonders nützlich. Eine bevorzugte Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung umfaßt

a) 1 bis 50% Lipaseinhibitor, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung,
b) 5 bis 70% von mindestens einem Dispergiermittel, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung,
c) 0,1% bis 90% von mindestens einem oberflächenaktiven Mittel, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, und gegebenenfalls
d) einen oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Trägerstoff(e).

Stärker bevorzugt liegt der Lipaseinhibitor, z. B. Orlistat, in einer Menge von 3 bis 30% und das oberflächenaktive Mittel in einer Menge von 1 bis 20% vor. Die vorliegende Erfindung bezieht sich ebenso auf ein Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen, wie oben beschrieben, wobei das Verfahren das Mischen mindestens eines Inhibitors von Lipasen mit mindestens einem oberflächenaktiven Mittel und mindestens einem Dispergiermittel umfaßt.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt ein Verfahren zum Bekämpfen oder Vorbeugen von Fettleibigkeit bereit, umfassend den Schritt des Verabreichens einer pharmazeutischen Zusammensetzung, wie oben beschrieben, an einen Patienten.
Die Erfindung bezieht sich ebenso auf die Verwendung einer Zusammensetzung, wie oben definiert, zur Herstellung eines Medikaments für die Prophylaxe und Behandlung von Fettleibigkeit.
Die Erfindung wird nun durch die folgenden Beispiele ausführlich dargestellt.
Die Wirksamkeiten der Fettausscheidung von Orlistatzusammensetzungen gemäß den Beispielen 1 bis 7 und von Xenical^® als eine Referenz werden in Tabelle 1 dargestellt.
BEISPIELE
Beispiel 1
150 mg MCT (Mittelkettige Triglyceride, fraktioniertes Kokosnußöl, Miglyol 812, Hüls AG; Neobee M-5, Stepan; Captex 355, Abitec) und 120 mg Vitamin-E-Polyethylenglykol-1000-succinat (TPGS, Eastman Chemicals) wurden in einem Glasbehälter abgewogen und durch Erhitzen/Rühren bei 45°C gemischt. 30 mg Orlistat wurden dann in der so erhaltenen farblosen Flüssigkeit gelöst und bis zur Homogenität gerührt. 200 mg von fein zermahlenen Brausemittel-Vitamin-C-Tabletten wurden unter Rühren und beim Abkühlen auf Raumtemperatur (25°C) zugegeben, wobei sich das Gemisch verfestigte. Die so erhaltene Zusammensetzung wurde in Hydroxypropylmethylcellulosekapseln gefüllt.
Die Kapseln, die 60 mg Orlistat in der obigen Zusammensetzung enthielten, wurden menschlichen freiwilligen Versuchspersonen währen eines Einzelmahlzeittests verabreicht. Die menschlichen Versuchspersonen verzehrten eine Mahlzeit, die aus 130 g Hamburgerfleisch, 10 g Butter und 100 g Pommes frites (fritiert in Erdnußöl) bestand und insgesamt 35 g Fett enthielt. Der Stuhl von Tag 1 (ein Tag vor dem Essen der Einzelmahlzeit) bis Tag 5 nach der Testmahlzeit wurde gesammelt. Der erste und der letzte Stuhl wurden verwendet, um die Hintergrundfettausscheidung zu bewerten. Der Stuhl wurden gefroren gelagert und hinsichtlich des gesamten Lipids extrahiert, gemäß Bligh und Dyer (Bligh, E. G., und Dyer, W. J., Can. J. Biochem. Physiol., 37, (1959), 911). Die Hintergrundausscheidung von Lipiden wurde subtrahiert, um die Menge an Fett zu erhalten, die aufgrund der Orlistatbehandlung ausgeschieden wurde. Das ausgeschiedene Fett wurde durch Gravimetrie quantitativ bestimmt und als Prozentsatz des Fettgehalts der Testmahlzeit ausgedrückt.
Beispiel 2
Eine Zusammensetzung, bestehend aus 180 mg Cremophor EL (polyethoxyliertes Rizinusöl, BASF), 60 mg MCT, 60 mg Orlistat und 200 mg fein zermahlenen Brausemittel-Vitamin-C-Tabletten, wurde gemäß der Herstellung, die in Beispiel 1 beschrieben wird, erhalten. Hydroxypropylmethylcellulosekapseln, enthaltend jeweils 60 mg Orlistat in der obigen Zusammensetzung, wurden menschlichen freiwilligen Versuchspersonen gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 1 beschrieben wird, verabreicht.
Beispiel 3
Eine Zusammensetzung, bestehend aus 450 mg Gelucire 44/14 (Lauroylmacrogol-32 Glyceride, Gattefossé, Frankreich), 90 mg MCT, 60 mg Orlistat und 200 mg fein zermahlenen Brausemittel-Vitamin-C-Tabletten, wurde gemäß der Herstellung, die in Beispiel 1 beschrieben wird, erhalten. Hydroxypropylmethylcellulosekapseln, enthaltend jeweils 60 mg Orlistat in der obigen Zusammensetzung, wurden den menschlichen freiwilligen Versuchspersonen gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 1 beschrieben wird, verabreicht.
Beispiel 4
Die Zusammensetzung von Beispiel 1 wurde hergestellt, außer daß anstelle eines Brausemittelgemisches 200 mg fein zermahlene Glukose als ein zusätzlicher Trägerstoff verwendet wurden. Hydroxypropylmethylcellulosekapseln, enthaltend jeweils 30 mg Orlistat in der obigen Zusammensetzung, wurden den menschlichen freiwilligen Versuchspersonen gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 1 beschrieben wird, verabreicht.
Beispiel 5
Eine Zusammensetzung, bestehend aus 1700 mg TPGS und 300 mg Orlistat, wurde zu einem Planet-Mischer zugegeben, in dem der Metallbecher auf 60°C erwärmt wurde. Nach dem Schmelzen wurde das Gemisch gerührt und 10 g festes Sorbitol wurden während des kontinuierlichen Rührens bei 150 U/min zugegeben. Das Rühren wurde für 30 Minuten fortgesetzt, währenddessen das Präparat auf Raumtemperatur herunterkühlte. Danach wurde das Feststoffgemisch durch ein 2-mm-Sieb gesiebt. Hydroxypropylmethylcellulosekapseln, enthaltend jeweils 30 mg Orlistat in der obigen Zusammensetzung, wurden menschlichen freiwilligen Versuchspersonen gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 1 beschrieben ist, verabreicht.
Beispiel 6
210 mg Polyethylenglykol 400 (PEG 400, Clariant) wurden mit 300 mg Glycerol gemischt. 30 mg Polyethylenglykol-40-stearat (Myrj 52, Serva Deutschland; Crodet S40, Croda UK) wurden zugegeben. Das Gemisch wurde auf 60°C erhitzt und anschließend auf Raumtemperatur unten Rühren abgekühlt. 60 mg Orlistat wurden dann zu der so erhaltenen Suspension zugegeben und bis zur Homogenität gerührt. Die so erhaltene Zusammensetzung wurde in Hydroxypropylmethylcellulosekapseln gefüllt. Die Kapseln, enthaltend 60 mg Orlistat in der obigen Zusammensetzung, wurden menschlichen freiwilligen Versuchspersonen gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 1 beschrieben wird, verabreicht.
Beispiel 7
340 mg Glycerol wurden mit 30 mg Poly(ethylenglykol)-40-stearat gemischt. Das Gemisch wurde auf 60°C erhitzt und anschließend unter Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt. 30 mg Orlistat, 100 mg Poly(ethylenglykol) 400 (PEG 400) und 100 mg Glukose wurden dann zu der so erhaltenen Lösung zugegeben und bis zur Homogenität gerührt. Hydroxypropylmethylcellulosekapseln, enthaltend 30 mg Orlistat in der obigen Zusammensetzung, wurden menschlichen freiwilligen Versuchspersonen gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 1 beschrieben ist, verabreicht.
Wie in Tabelle 1 gezeigt, ist die Wirksamkeit und/oder Wirkungsstärke der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen viel höher als die von konventionellen Formulierungen. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen, die noch die Hälfte oder sogar ein Viertel des Lipaseinhibitors der bekannten Zusammensetzung enthalten, sind viel wirksamer und/oder wirkungsstärker. Für denselben Lipaseinhibierungsgrad ist es nun möglich, die Menge an aktiver Verbindung in der Zusammensetzung stark zu verringern, wodurch die unerwünschten Nebenwirkungen verringert werden.
Tabelle 1 zeigt ebenso die Anzahl an Stuhlproben, die freies Öl für jede der obigen Zusammensetzungen enthalten. Stuhlproben, die nach der Einnahme der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen erhalten wurden, zeigen keine oder noch gelegentliche Trennung von Öl aus der Hauptstuhlmasse. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen ermöglichen daher die Minimierung oder vollständige Unterdrückung des analen Austretens von Öl, welches eine der unerwünschtesten Nebenwirkung der Zusammensetzungen des Standes der Technik ist. Tabelle 1: In-vivo-Ergebnisse

⁽¹⁾ Prozentsatz an ausgeschiedenem Fett als Prozentsatz an Fetteinnahme.
⁽ ² ⁾ Anzahl an Versuchspersonen, die den Experimenten unterzogen wurden.
⁽ ³ ⁾ Anzahl an Stuhlproben, enthaltend freies Öl/Anzahl an Versuchspersonen

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend mindestens einen Lipaseinhibitor, mindestens ein oberflächenaktives Mittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Vitamin-E-(Polyethylenglykol-1000)succinat (TPGS), Polyoxyethylenstearaten, Polyoxyethylenalkylethern, Polyoxyethylenrizinusölen, polyglykolysierten Glyceriden und Lecithinen und Gemischen davon, und mindestens ein Dispergiermittel.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das oberflächenaktive Mittel aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Vitamin-E-(Polyethylenglykol-1000)succinat (TPGS), polyethoxyliertem Rizinusöl und Polyethylenglykol-40-stearat.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 2, wobei das oberflächenaktive Mittel in einer Menge von mindestens 0,1%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorliegt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3, wobei das oberflächenaktive Mittel in einer Menge von 0,1 bis 90%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorliegt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach den Ansprüchen 1 bis 4, umfassend ein wasserlösliches Dispergiermittel.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 5, wobei das Dispergiermittel aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Zuckern, Zuckeralkoholen, Alkoholen, Brausemitteln, Lösungsvermittlern und Gemischen davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6, wobei das Dispergiermittel aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Glukose, Sorbitol, Mannitol, Maltodextrin, Laktose, Saccharose, Polyethylenglykol, Glycerol, Triacetin, Glycofurol, Brausemitteln und Gemischen davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6 oder 7, wobei das Dispergiermittel aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Sorbitol, Mannitol, Maltodextrin, Laktose, Saccharose, Polyethylenglykol, Glycerol, Triacetin, Glycofurol und Gemischen davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, umfassend mindestens ein Dispergiermittel, das eine lösliche Lipidverbindung ist, die bei Körpertemperatur flüssig ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 9, wobei die lösliche Lipidverbindung aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Triglyceriden, Diglyceriden, Monoglyceriden, Gemischen aus Di-, Mono- und Triglyceriden, Vitamin E, Tocopherolacetat, Terpenen, Squalen und Gemischen davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10, wobei die lösliche Lipidverbindung aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Triglyceriden, Diglyceriden, Monoglyceriden, Gemischen aus Di-/Mono-/Triglyceriden, Vitamin E, Tocopherolacetat und Gemischen davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 11, wobei die lösliche Lipidverbindung ein Triglycerid mit mittlerer Kettenlänge oder ein Gemisch aus Triglyceriden mit mittlerer Kettenlänge ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei das Dispergiermittel in einer Menge von mindestens 5%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorliegt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 13, wobei das Dispergiermittel in Mengen zwischen 5 und 70%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorliegt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, wobei das lösliche Lipiddispergiermittel in einer Menge zwischen 20 und 90%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorliegt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 15, ferner umfassend ein zusätzliches oberflächenaktives Hilfsmittel.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 16, wobei der Inhibitor von Lipasen ein Inhibitor von Magen-Darm- und Pankreaslipasen ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 17, wobei der Inhibitor von Magen-Darm-Lipasen Orlistat ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 18, wobei der Lipaseinhibitor in einer Menge zwischen 1 und 50%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorliegt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 19, wobei der Lipaseinhibitor in einer Menge zwischen 5 und 30%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorliegt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach den Ansprüchen 1 bis 20, ferner umfassend pharmazeutisch akzeptable Trägerstoffe, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Kohlenhydraten, Antioxidationsmitteln, Hilfslösungsmitteln sowie Verdickungsmitteln, Konservierungsmitteln und Schmiermitteln.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 21, umfassend a) 1 bis 50% Lipaseinhibitor, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung b) 5 bis 70% von mindestens einem Dispergiermittel, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung c) 0,1% bis 90% von mindestens einem oberflächenaktiven Mittel, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, und gegebenenfalls d) einen oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Trägerstoff(e).
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 22, umfassend das Mischen von mindestens einem Inhibitor von Lipasen mit mindestens einem oberflächenaktiven Mittel und mindestens einem Dispergiermittel.
Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 22 zur Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung und Behandlung von Fettleibigkeit.