DE2066118B1

DE2066118B1 - 14-Desoxy-14-tosyloxyacetoxymutilin und Verfahren zu dessen Herstellung

Info

Publication number: DE2066118B1
Application number: DE2066118A
Authority: DE
Inventors: Kurt Dr. Kufstein Riedl (Oesterreich)
Original assignee: Sandoz Patent GmbH
Current assignee: Sandoz Patent GmbH
Priority date: 1969-07-25
Filing date: 1970-07-21
Publication date: 1980-08-28
Also published as: IL34980A; NL7010444A; PL79777B1; ZA705091B; ES388613A1; DE2036027A1; IL34980A0; DE2036027B2; FR2059559B1; CA986102A; FR2059559A1; DE2066118C3; ES382075A1; ES388614A1; JPS5010857B1; CS172913B2; GB1312148A; DE2036027C3; JPS5010590B1; PL88867B1

Description

dadurch gekennzeichnet, daß man Pleuromutilin der Formel II

H₃C OCO-CH₂-OH

CH

mit p-Toluolsulfochlorid in an sich bekannter Weise umsetzt.

Die Erfindung betrifft H-Desoxy-H-toxyloxyacetoxymutilin der Formel I

H₃C OCO-CH₂-O-SO₂-

CH;

und ein Verfahren zu dieser Herstellung gemäß den mit p-Toluolsulfochlorid in an sich bekannter Weise umsetzt.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Toluol oder Benzol, vorzugsweise jedoch in einem gleichzeitig als Säurebindemittel wirkenden Lösungsmittel, wie Pyridin, durchgeführt. Die Reaktionstemperaturen sollen zwischen -15° und -1O⁰C liegen, die Umsetzungszeit kann 2—4 Stunden betragen.

Das gemäß obigem Verfahren erhaltene 14-Desoxyjo 14-tosyloxyacetoxymutilin kann in an sich bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden.

Das erfindungsgemäße 14-Desoxy-H-tosyloxyacetoxymutilin ist ein Zwischenprodukt, verwendbar zur j5 Herstellung von H-Desoxy-M-acetoxymutilinderivatcn, wie in der DE-OS 20 36 027 beschrieben.

Die Endprodukte stellen wertvolle Antibiotika dar und besitzen eine ausgeprägte Wirksamkeit gegen tierpathogene Keime, so daß sie in der Tierheilkunde verwendet werden können.

In der folgenden Tabelle werden solche aus der erfindungsgemäßen Verbindung hergestellte Endprodukte mit Verbindungen der englischen Patentschrift 11 11 009 verglichen.

Die Bestimmung der minimalen Hemmdosen wurde wie folgt durchgeführt:

Die Substanzen wurden in ausreichender Menge eingewogen und eventuell mittels eines Lösungsmittels in Sorensen-Phosphatpuffer pH 6,6 gelöst. Mit dieser ■so Stammlösung wurde in Difco-Bouillon eine Verdünnungsreihe mit dem Faktor 0,5 angelegt, deren Ausgangskonzentrat sich nach der erwarteten Hemmwirkung richtete. Von dieser Verdünnungsreihe wurden 4,9 ml in Eprouvetten einpipettiert, die mit 0,1 ml einer 18 Stunden alten Bouillon-Kultur des jeweiligen -CH Teststammes beimpft wurden. Diese Art der Einsaat

ergab eine gleichmäßige Keimdichte von etwa 3 χ 10⁵ml. Die einzelnen Röhrchen wurden nach 18stündiger Bebrütung bei 37⁰C bezüglich ihres bo Wachstums beurteilt, wobei man das letzte klare, nicht bewachsene Röhrchen zur Berechnung der minimalen Hemmdosis verwendete. Die dabei erhaltenen Daten können der beiliegenden Versuchstabelle entnommen werden. Es ist ersichtlich, daß die einzelnen Hemmdosen für die erfindungsgemäßen Verbindungen größenordnungsmäßig um eine und mehr Zehnerpotenzen unter den Hemmdosen der Verbindungen liegen, welche in der englischen Patentschrift 11 11 009 beschrieben sind.

ORIGINAL INSPECTED

Versuchstabelle

Minimale Hemmdosis in μg/ml

Testorganismus	Pleuromutilin- monosuccinat (Diäthylamino- äthanolsalz)	Pleuromutilin- raonoleucin- carbamat (Na-SaIz)	14-Desoxy- 14-mono-jod- acetoxymutilin	14-Desoxy- 14-phenyl- mercapto- acetoxymutilin	14-Desoxy- 14-thiocyanato- acetoxyrautilin
Staph. aureus SG 511	0,8	31	0,12	0,04	0,3
Staph. aureus 209 P	0,4	16	0,08	0,015	0,3
Staph. aureus R I	3,9	63	1,0	0,02	0,5
Staph. aureus R II	3,9	125	0,12	0,01	0,12
Staph. aureus R III	6,2	125	1,0	0,03	0,5
Staph. aureus 2595	1,0	31	0,12	0,015	0,06
Escherichia coli II	>1000	>1000	300	>1000	>1000
Shigella dysenteria	>1000	>1000	500	>1000	>1000
Shigella flexneri 3 a	750	>1000	250	>1000	45
Proteus vulgaris 32 630	>1000	>1000	250	>1000	>1000
Pseudomonas pyocyaneus I	>1000	>1000	500	>1000	>1000

Beispiel
14-Desoxy-14-tosyloxyacetoxy-mutilin

95 g Pleuromutilin werden in 350 ml Pyridin gelöst. Die Lösung wird während 20 Min. auf -15° C abgekühlt, auf einmal mit 65 g p-Toluolsulfochlorid versetzt und bis zur vollständigen Lösung geschüttelt. Man läßt den Ansatz unter öfterem Schütteln zwei Stunden bei — 15⁰C und eine Stunde bei Eiswassertemperatur stehen. Zur Aufarbeitung wird auf 300—400 ml Eiswasser gegossen und mit 350 ml Chloroform extrahiert. Die kalte organische Lösung wird einmal mit Eiswasser, dreimal mit vorgekühlter 3 N Schwefelsäure (insgesamt etwa 1 Liter), einmal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung ausgeschüttelt. Die Chloroformphase wird abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Benzin (Hexanfraktion) versetzt und kristallisiert nach kurzem Anreiben. Nach Stehen über Nacht wird abgesaugt, getrocknet und aus etwa 350 ml Isopropanol umkristallisiert, wobei man 14-Desoxy-14-tosyloxyacetoxymutilin vom Smp. 146—148⁰C erhält. Nach weiterem Umkristallisieren aus Aceton/Hexan steigt der Schmelzpunkt auf 147,5—149,5° C.

CH-Analyse:

Ben: C 65,39, H 7,57%,
gef.: C 65,02, H 7,70%.

Claims

ι 2 Patentansnrüche· vorstehenden Ansprüchen. ratentansprucne. Erfindungsgemäß gelangt man zur Verbindung der

1. H-Desoxy-H-tosyloxyacetoxymutilin der For- Formel I, indem man Pleuromutilin der Formel II mell

H₃C OCO-CH₂-O-SO₂-

-CH₃

H₃C OCO-CH₂-OH

CH₃

CH=CH₂

OH

2. Verfahren zur Herstellung von 14-Desoxy-14-tosyloxyacetoxymutilin der Formel I,

H₃C OCO-CH₂-O-SO₂