DE2065333A1

DE2065333A1 - N-substituierte 3,4-dihydro-3-oxo-2h1,2-benzothiazin-s-dioxydderivate, ihre verwendung und verfahren zur herstellung derselben

Info

Publication number: DE2065333A1
Application number: DE2065333*A
Authority: DE
Inventors: Elena Prof Massarani; Paolo Da Prof Re; Ivo Prof Setnikar; Enrico Dr Sianesi
Original assignee: Recordati SA
Current assignee: Recordati SA
Priority date: 1969-05-09
Filing date: 1970-05-08
Publication date: 1973-03-22
Also published as: GB1308022A; SE373585B; ZA703127B; ES378815A1; AT299222B; DE2022694A1; DE2022694B2; DE2022694C3; FR2051511A1; CH511249A; IL34479A0; FR2051511B1; CA930360A; NL7006352A; BE749672A

Description

DR. STEPHAN G. BESZEDES
PATENTANWALT

DACHAU bei MÖNCHEN

POSTFACH 1168

AM HEIDEWEG 2

TEtEPHONt DACHAU 437f

Postscheckkonto München 136871 Bankkonto Nr. 90 637 bei der Kreis· und Stadtsparkasse Dachau- Indersdorf

P 534

Ausscheidung aus P 20 22 69^.2-44

als Anmeldetag gilt der

8. Mai 1970

Beschreibung

zur Patentanmeldung

RECOEDATI S.A. CHEMICAL AND PHARMACEUTICAL COMPANY

Lugano, Schweiz

betreffend

N-substituierte 3,4-Dihydro-5-oxo-2H-1,2- -benzothiazin-S-dioxydderivate, ihre Verwendung und Verfahren zur Herstellung derselben

Die Erfindung bezieht sich auf neue 3-Oxodihydrobenzothiazin-S-dioxyde, deren Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Hypnotica beziehungsweise Schlafmittel und krampfhemmende-Mittel, sowie Verfahren zur Herstellung derselben.

3 0 9812/1215

Gegenstand der Erfindung sind N-sübstituierte 3,4~Dihydro-3-oxo-2H-1,2-benzothiazin-S-dioxydderivate der allgemeinen Formel .

worin R für einen Alkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen, einen Allylrest oder einen Rest der Formel

O
Il

-C-C-N

Ho

II

CH,

steht.

Die Verbindungen der Formel I haben wertvolle therapeutische Eigenschaften. Vor allem haben sie eine Wirkung auf das Zentralnervensystem und eignen sich besonders gut als Hypnotica, Schlafmittel beziehungsweise Narkotica und krampfhemmende Mittel.

Daher sind erfindungsgemäß auch Arzneimittel, welche 1 beziehungsweise mehrere der obigen Verbindungen als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe enthalten beziehungsweise aus einer solchen beziehungsweise aus solchen bestehen, vorgesehen.

309812/12.15

— 3 — BAO ORSGiNAL

_. 3 —

In der folgenden Tabelle I sind die Ergebnisse der pharmakologischen Versuche mit erfindungsgemäßen Verbindungen sowie der für ihre hervorragende hypnotische beziehungsweise schlaffördernde und sedative beziehungsweise beruhigende Wirkung bekannten Vergleichssubstanz 2~Methyl-3-o-tolyl-4-(3H)-chinazolinon (Metaqualon) und der für ihre hervorragende krampfhemmende Wirksamkeit bekannten Vergleichssubstanz Phenyläthylbarbitursäure (Phenobarbital) zusammengestellt. Zur Ermittlung der Toxizität wurden die Substanzen weißen MiRI-Mäusen intraperitoneal verabreicht und zur Ermittlung der hypnotischen beziehungsweise schlaffördernden und krampfhemmenden Wirkungen wurden die Substanzen weißen HMRI-Mäusen peroral eingegeben. Die tödlichen Dosen bei 50% (LDcQ-Werte) wurden 48 Stunden nach Verabreichung der Substanzen ermittelt. Für die hypnotischen beziehungsweise schlaffordernden Dosen bei 50% (HD,-Q-Werte) wurde die Hypnose beziehungsweise Schlafförderung als mit dem Verschwinden des Aufrichtungsreflexes zusammenfallend angesehen. Zur Ermittlung der krampfhemmenden Wirkung wurden die Tiere 30 Minuten nach Verabreichung der Substanzen einem Elektroschock unterworfen. Die krampfhemmende Dosis ist diejenige, welche 50% der Tiere schützt. Alle Dosen sind in mg/kg Körpergewicht angegeben.

Tabelle I

Verbindung	- R	LD₅₀-Uert	HDcQ-Wert Krampfhemmende	Dosis
Formel	- CH₃	1 000		100
I	- °2^H5	650	-	130
I	- 11 - C^H,-,	1 000 .	-	200
I	- ⁿ - Vg	2 400	5OO	3OO
I	-

3 0 9 8 1 2 / 1 2 1

Fortsetzung der Tabelle I

Verbindung	- R	LD _O-Wert	HD^-Wert ■yd	Krampfhemmende Dosis
Formel	H I -C-C= CH₀ H₂ ²	800	800	160
' I -	O ^CH, Il -/.3 - C - C - N H₂ - . \ CH_x	•840	400	120
I	2-Me thyl-5-o -t ο lyl-4-<50- -chinazolinon (Vergleichssubstanz)	605	159
PhenyläthyIb arb i türs äure (Vergleichssubstanz)	250

Es ist auch zu bemerken, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen es sich um einer neuen Körperklasse angehörende Verbindungen mit Wirkungen auf das Zentralnervensystem handelt, einen neuen, das heißt anderen Wirkungsmechanismus zeigen als die des Standes der Technik.

Für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gibt es verschiedene Synthesemöglichkeiten, von denen die vorteilhaftesten durch das folgende Formelschema dargestellt sind.

3 0 9812/1215

Force1 V

Formel I

Formel X

Formel XlI
M * Wasserstoff oder

Alkaliatom

C-C -OH

Formel XI

M ■ Wasserstoff oder
Alkaliatom

For:.el VIII

cn ω co

Eines der Verfahren des obigen Formelschemas besteht im Cyclisieren einer o-Sulfamylphenylessigsäure (Formel IV), zxtfeckmäßigerweise in Gegenwart eines Dehydratisierungs- beziehungsweise Wasserentziehungsmittels, beispielsweise von Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid, Polyphosphorsäure oder einer Mischung von Eisessig und wasserfreiem Natriumacetat, gegebenenfalls unter Zusatz von Essigsäureanhydrid. Die im obigen Verfahren als Ausgangsmaterialien verwendeten Verbindungen der Formel IV können durch Hydrolyse entweder des entsprechenden Carbonsäureamides (Formel VI) oder des entsprechenden Nitriles (Formel IX) erhalten werden.

Nach einer zweckmäßigen Ausführungsform der Erfindung ist also ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, bei welchem eine Verbindung der Formel IV in an sich bekannter Weise unter Austritt von 1 Molekül Wasser oder eine Verbindung der Formel VI in an sich bekannter Weise unter Austritt von 1 Molekül- einer Verbindung der Formel R - NHp , worin R wie oben festgelegt ist, cyclisiert wird, vorgesehen.

Nach einer anderen vorteilhaften Aus f uhr ungs.form der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen •der Formel I, bei welchem ein Amin der Formel R r NHp , worin R wie oben festgelegt ist, in an sich bekannter Weise mit einer Säure der Formel

-SO H

III

'G-C-OH

H_? II

^ά 0

309812/1215 _ η _

oder einem funktioneilen Derivat derselben_v vorzugsweise dem Chlorid der Formel X, kondensiert wird, vorgesehen.

Nach einer weiteren zweckmäßigen Ausführungsform der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, bei welchem eine Verbindung der Formel V in an ' sich bekannter V/eise hydrolysiert wird, vorgesehen.

Bei den Verbindungen der Formel I, bei welchen R für Wasserstoff steht, ist es möglich, diesen so durch eine Gruppe zu ersetzen, daß eine Verbindung der Formel I, bei welcher R von Wasserstoff verschieden ist, erhalten wird. Zu μ diesem Zweck können die klassischen Verfahren der Alkylierung und Acylierung von Imidogruppen verwendet werden. Daher ist gemäß einer weiteren zweckmäßigen Ausführungsform der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, bei denen R von Wasserstoff verschieden ist, bei welchem Verfahren eine Verbindung der Formel

Ia C=O

in an sich bekannter Weise mit einer zum Ersatz des Wasserstoffes durch die erwünschte Gruppe R am Stickstoffatom fähigen Verbindung umgesetzt wird, vorgesehen.

Überdies ist es möglich, eine Gruppe R durch Verlängerung einer bereits bestehenden Kette von Atomen am Stick-

30981271215 - ⁸ -

stoff atom des 3,4—Dihydro-3-oxo-2H-%2-ben2othiazin-S- -dioxydes zu bilden.

So ist nach einer v/eiteren vorteilhaften Ausführungsform der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung Von Verbindungen der Formel I, bei denen. R für eine Gruppe dei* Formel

Il

C-C-

II

in weichletzterer R₂ und R-z wie oben festgelegt sind, steht bei welchem Verfahren eine Verbindung der Formel

/
H - N , worin R2 "und R^ wie oben festgelegt sind, in

an sich bekannter V/eise mit einer Carbonsäure der Formel

Il

C-C

H₂

VII

oder einem funktioneilen Derivat derselben, vorzugsweise dem Chlorid, kondensiert wird, vorgesehen. Beispielsweise kann also eine Gruppe der Formel

Ii

C-C-N

II

R-

9812/1215

worin R^ und R^ wie oben festgelegt sind, durch Kondensation des 3i4-Düiydro-3-oxo-2H-1 ^-benzothiazin-S-dioxyd^-ylacetyl-

chlorides mit einem Amin der Formel H-N , worin R^ und

R₃. wie oben festgelegt sind, gebildet werden.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden nicht als Beschränkung aufzufassenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

o(-(3,4-Dihydro-3-oxo-2H-1,2-benzothiazin-S- -dioxyd-2-yl) -Έ ,N-(dime thyI)-acetamid

Il

Pormel I mit R = - G - C - N

H_P

Es wurden zu 3,15 g (0,016 Mol) 3,4~Dihydro-3-oxo-2H- -1,2-benzothiazin-S-dioxyd (IPormel I mit R = H) in 25 cm·^ wasserfreiem Aceton 2,1 g (0,01? Mol) K,N-Dimethyl-c<-chloracetamid in 10 cm^ wasserfreiem Aceton, 1,43 g (0,017 Mol) Natriumbicarbonat und ein wenig Kaliumiodid zugegeben. Es wurde 24 Stunden lang unter Rühren beziehungsweise Schütteln und geringem Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, der Rückstand wurde mit Chloroform und V/asser behandelt und die Chloroformphase wurde abgetrennt, mit 5^-1SeI* Fatriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisieren des Rückstandes aus einem Gemisch von Äthanol und V/asser wurden 3 S Produkt mit

- 10 309812/1215

einem Schmelzpunkt von 162 bis 164⁰C erhalten.

Das vorstehend als Ausgangsstoff verwendete 3,4-Dihydro- -3-OXO-2H-1,2-benzothiazin-S-dioxyd (Formel I mit R = H) wurde nach einer der folgenden Verfahrensweisen erhalten j

a) Es wurde eine Mischung aus I9j62 g (0,1 Mol) 3,4-Dihydro-3-imino-2H-1,2-benzothiazin-S-dioxyd (Formel V mit R = H) , 900 cm^ Wasser und 100 cm^ einer 0,1 η Natronlauge 4 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Danach wurde entfärbt', filtriert, gekühlt und in der Kälte mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Nach dem Stehenlassen wurden 14 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 198 bis 200°C gewonnen. Ein analoges Ergebnis wurde durch 8-stündiges Siedenlassen des Iminoderivates (Formel V mit R = H) mit dem Moläquivalent von Na^CO^ in 0,1 molarer Lösung erhalten.

b) Es wurden 2,15 g (0,01 Mol) o-Sulfamy!phenylessigsäure (Formel IV mit R = H) portionsweise in Polyphosphorsäure (10 enr 85%-ige H^PO^, + 15 S Pp^',-) eingebracht und dann wurde 1 Stunde lang auf 10O⁰G erhitzt. Nach dem Kühlen wurde die Reaktionsmischung in Eis eingegossen und in der Kälte stehengelassen, wodurch sich

1,3 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von

198 bis 201⁰G ausschieden. Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol: 202 bis 204°C.

Das bei der obigen Verfahrensweise a) als Ausgangsstoff verwendete 3,4-Dihydro-3-imino-2H-1,2-benzothiazin-S- -dioxyd (Formel V mit R = H) wurde wie folgt erhalten:

Es wurden 10 g (0,051 Mol) o-Gyanmethylbenzolsulfonamid

309812/1215 - 11 -

(Formel IX mit R = H) portionsweise in 100 cm* konzentrierte Schwefelsäure eingebracht. Die erhaltene Lösung wurde 16 Stunden lang stehengelassen. Danach wurde sie in Eis eingegossen und der feste Stoff wurde gewonnen und gewaschen. Ausbeute: 7,3 g. Schmelzpunkt: 270 bis 275°G; Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol: 280 bis 283°CV

Analyse:
Für GgHgN₂O₂S

berechnet: N = 14,28%, S = 16,34%; gefunden: N = 14,43%, S = 16,32%·

Die bei der obigen Verfahrensweise b) als Ausgangsstoff verwendete o~Sulfamylessigsäure (Formel IV mit R = H) wurde wie folgt erhalten:

Es wurden 5»5 g (0,028 Mol) o-Gyanmethylbenzolsulfamid (Formel IX mit R = H) in 85 enr einer η Natronlauge 3 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Es wurde entfärbt, filtriert und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Beim Stehenlassen über Nacht in einem Kühlschrank kristallisierte das Produkt. Ausbeute: 4,7 g· Schmelzpunkt: 175 bis 180⁰C. Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus Wasser: 185 his 187°C.

Das vorstehend als Ausgangsstoff verwendete o-Gyanmethylbenzolsulfonamid (Formel IX mit R = H) wurde wie folgt erhalten:

Es wurde in eine gerührte beziehungsweise geschüttelte

Lösung von 18,1 g (0,12 Mol) o-Gyanmethylbenzolsulfochlorid

-χ
(Formel VIII) in 260 cnr Benzol 0,5 Stunde lang Ammoniak eingeleitet, wobei mittels eines Wasserbades und Eis gekühlt wurde. Es wurde eine Suspension erhalten, welche

309812/1215 - 12 -

filtriert wurde. Der 6^{Θ88ι)Μηίϊ}1^⁶ feste Stoff wurde in Wasser zu einem Brei verrührt und schließlich erneut gewonnen und gewaschen. Ausbeute: 14 g. Schmelzpunkt: 158 bis 160°C.

Das vorstehend als Ausgangsstoff verwendete ο-Cyanine t hy I-benzolsulfochlorid (Formel VIII) wurde wie folgt erhalten:

Es wurden 28,7 β (0,17 Mol) in 115 cm⁵ konzentrierter Salzsäure suspendiertes o-Aminophenylacetonitrilhydrochlorid (hergestellt nach V. Rousseau und H. G. Lindwall, J. Am. Chem. öoc. £2, 3 047 [1950] )bei 5°C mit 11,8 g (0,17 Mol) in 25 cnr VJaaser gelöstem Natriumnitrat diazotiert. Am Ende der Umsetzung wurde rasch filtriert und das Ganze langsam in 170 cm einer 20%-igen Lösung von SOp in Essigsäure mit einem Gehalt an 1,5 E Cu₂CIg eingegossen. Es wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt beziehungsweise geschüttelt, in 450 cm* Wasser eingegossen und der ausgeschiedene feste Stoff wurde gewonnen; dieser wurde in Benzol gelöst und die organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde gewonnen und mit wenifcj kaltem Ligroin gewaschen. Rohausbeute: 23 R. Schmelzpunkt: 107 bis 109⁰Cj Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus einer Hischung aus Ligroin und Benzol: 109 bis 111°C.

Analyse:

C .

,55%

H =

2

,88%,

H =

16

,24%,

Cl

= 6

,49

Für

C₈II₆ClKO₂U

C .

,58%,

H α

3

,16%,

16

Cl

= 6

,65*

berechnet:

gefunden:

* 44

» 44

- 13 309812/1215

COPY

Beispiel 2

2-Allyl-3,4~dihydro-3-oxo-2H-1,2-benzothiazin-

-S-dioxyd

(Formel I mit E= -C-C= CH₀)

. ^H2

Es wurde eine Mischung aus 7»06 g (0,03 Hol) des Kaliumsalzes von 3i^z>—Dihydro-3-oxo-2H-1,2-benzothiazin-S- -dioxyd (Formel I mit R = K) , 3,63 g (0,03 Mol) Allylbromid

3 ο

und 3° cnr Dimethylformamid 6 Stunden lang auf 65 bis 70 C und -p Stunde lang auf 100°C erhitzt. Die Eeaktionsmischung wurde gekühlt, mit einer gesättigten Lösting von Na-CO-, behandelt, mit Chloroform extrahiert, getrocknet und die organische Phase wurde eingedampft. Das als Kuckstand verbliebene Öl wurde durch fraktionierte Destillation unter Vakuum gereinigt. Ausbeute: 5*2 g. Siedepunkt: 157 bis 160°C/0,9 mm/Hg.

Das vorstehend als Ausgangsstoff verwendete Kaliumsalz von 3,4-Dihydro-3-oxo-2H-1,2-benzothiazin-S-dioxyd (Formel I mit R = K) wurde durch Lösen von 3>4~Dihydro- -3-OXO-2H-1,2-benzothiazin-S-dioxyd (Formel I mit R = H) in Methylalkohol, Zugabe des Äquivalentes von methanolischer Kaliumcarbonatlösung, Einengen auf ein geringes Volumen und Gewinnen des festen Stoffes, der bei 100°C unter Vakuum getrocknet wurde, erhalten. Schmelzpunkt: 303 bis 306⁰C;

Das vorstehend als Ausgangsstoff verwendete 3^-Dihydro- -3-OXO-2H-1,2-benzothiazin-S-dioxyd (Formel I mit H = H) wurde wie im Beispiel 1 beschrieben erhalten.

- 14 309812/1215

__ΑΛ copy

BAD Q

Beispiel 3

2-Äthyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,2-benzothiazin-S-

-dioxyd

(Formel I mit R=- CpH₅)

Es wurde eine Mischung aus 2,43 g (0,01 Mol) o-Äthyl-

sulfamylphenylessigsäure (Formel IV mit R= - CpH₁-), 4,5 g

7. <- y wasserfreiem Natriumacetat und 40 cm- Eisessig 7 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und in Eis eingegossen und der ausgeschiedene weiße feste Stoff wurde gewonnen und gewaschen. Der letztere wurde in wäßriger Bicarbonatlösung digeriert und dann erneut gewonnen und getrocknet. Ausbeute: 1,5 S Rohprodukt. Schmelzpunkt: 62 bis 63°C, nach dem Umkristallisieren aus Petroläther 64 bis 66⁰C.

Die vorstehend als Ausgangsstoff verwendete o-Äthylsulfamylphenylessigsäure (Formel IV mit R=- C₂H₅) wurde wie folgt erhalten:

-D '

Es wurden zu 6,05 g (0,027 Hol) o-Äthylsulfamy!phenylacetonitril (Formel IX rait R= - C₂H₅) 27O cm^ einer 0,2 η Natronlauge zugegeben und es wurde 7 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Es wurde mit Kohle entfärbt, filtriert, gekühlt, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und das Ganze wurde in einem Kühlschrank über Nacht stehengelassen. Der feste Stoff wurde gewonnen, mit Eiswasser gewaschen, in wäßriger Natriumbicarboriatlösung wieder gelöst, filtriert und mit konzentrierter Salzsäure erneut gefällt. Ausbeute: 5,1 B- Schmelzpunkt: 143 bis 145°C

Das vorstehend als Ausgangsstoff verwendete o-Athylsulfamylphenylacetonitril (Formel IX mit R= - CpH₅) wurde

3098 17/1215 - 15 -

BAD ORIGINAL

copy

wie folgt erhalten:

Es wurden zu 18,1 cnr* (0,12 Hol) in 50 cm* Chloroform suspendiertem 30%-igera (als Gewicht in Vclumkonzentration ausgedrückt) wäßrigem Äthylamin unter Rühren beziehungsweise Schütteln und Halten einer Temperatur von 20 bis 30°C 12,07 g (0,056 Mol) in 110 cnr* Chloroform gelöstes o-Cyanmethylbenzolsulfochlorid (Formel VIII) zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Rühren beziehungsweise Schütteln 3 Stunden lang fortgesetzt, es wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand wurde in I50 cm-* einer η Natronlauge wieder aufgenommen. Es wurde mit Kohle behandelt, filtriert, in Eis gekühlt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, wodurch 10 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 63 bis 66⁰C erhalten wurden.

Beispiel

2~Pror>yl~3.4-dihydro-3-oxo-2H-1.2-benzothiazin- -S-dioxyd

(Formel I mit R= - η - CjHr,)

Es wurde eine Mischung aus 9,86 g (0,05 Mol) 3,^/4-Dihydro- -3-oxo-2H-1,2-benzothinzin-S-dioxyd (Formel I mit H = H) , 5,46 g (0,065 KoI) Hatriumbicorbonat, 8 g (0,065 Mol) 1-Brorapropan und 120 cnr Dimethylformamid 8 Stunden lang auf 7O⁰C erhitzt. Danach wurde das Dimethylformamid unter verhindertem Druck abgedampft, der Rückstand wurde mit einer geGiii;ti[7ton wä.'irigen natriumbicnrbonatlosung und mit Chloroform behandelt und die organische Phase wurde abgetrennt, mit einer 5'"-igen Nairiumbicnrbonatlösung und mit Wosser gewanchun, getrocknet xnul einiiedrjapft. Dim- u3u Hücl:!-.t.;.nd νι.τ-bliebene öl v/urde durch frnktionJerto Destillation unter

309817/1715

COPY BAD ORIGINAL

16 -

Vakuum gereinigt. Ausbeute: 5 g« Siedepunkt; I50 bis 155°C/O,8 mm Hg. Der Rückstand in der Destillationsblase wurde durch Behandlung mit Isopropyläther fest; der feste Stoff wurde gewonnen und aus einer Mischung aus Hexan und Benzol kristallisiert, wobei mit Kohlenstoff entfärbt wurde, So wurden 1,1 g des Isomers J-Propyloxy-^-H-i ,2-benzothiazin- -S-dioxyd in Form von bei 95 bis 97°C schmelzenden gelben Kristallen erhalten.

Das vorstehend als Ausgangsstoff verwendete 3,4-Dihydro- -3-OXO-2H-1,2-benzothiazin-S-dioxyd (Formel I mit E = H) wurde wie im Beispiel 1 beschrieben erhalten«,

Die Identifizierungsdaten von Endprodukten der Formel I und von Zwischenprodukten der Formeln I, IX und IV, welche nach den in den vorhergehenden Beispielen erläuterten Verfahr ensweisen hergestellt worden sind, sind in den folgenden Tabellen II bis V zusammengestellt.

- 17 30981?/1215

- 17 Tabelle II

N -

G = O

(X.
cc

- E

Schmelzpunkt in ⁰C
beziehungsweise
Siedepunkt jn °C/min Hg

Zur Kristalli
sation ver
wendetes Lö
sungsmittel

Bruttoformel

Analyse

H

N

S

% gefunden

C

H

N

S

κ,

- CH_x

89 bis 91

Ligroin

C₉H₉NO₃S

% berechnet

4,29

15,18

51,47

4,41

4,91

κ

-C₂H₅

64 bis 66

Petroläther

C₁₀H₁₁NO₃S

C

4,92

53,28

5,17

C"

- η - G₅H₇

150 bis 153/0,8

C₁₁II₁₃NO₃S

51,17

5,4-7

55,14-

5,62

- iso - C₂H_n
0 (

90 bis 91

Hexan

G₁₁H₁₃NO₃S

53,32

5f7

5,85
ι

13,^0

54-,88

5,14-

5,93

13,67

- η - C^H₉

43 bis 44
158 bis 159/0,9

Hexan/Benzol

C₁₂H₁₅NO₃S

55,21

5,97

56,96

SfO

55,21

56,89

σ> cn co co co

Fortsetzung; der Tabelle II

- R

Schmelzpiinkt in ⁰G
beziehungsweise
Siedepunkt in °C/inin Hg

Zur Kri
stalli
sation
verwen
detes
Lösungs
mittel

Bruttoforinel

Analyse

C

H

N

S

% gefunden

C

H

10,12

S

H
i
- C - C = CH₀
H₂ . 2

157 bis 160/0,9

G₁₁H₁₁NO₅S

% berechnet

55,68

4,67

55,71

^5

C
U
α

Si ζ⁰"*
- C - C - II
H₂ \
^ ' CF

162 bis 164

Äthanol/
/Wasser

_
51,05

5PO

9,92

51,22

5,14

N
■Μ
N

co ο co co

- 19 Tabelle III

C =

- R	Schmelzpunkt in ⁰C	Zur Kristalli	Bruttoformel	Analyse	H	Ή	% gefunden	H	N ■
		sation verwen detes Lösungs mittel		% berechnet	3,58	7,10	' C	3,4-2	6,99
- H	202 bis 204	Äthanol/Wasser	C₀H_nKO_xS 8 7 3	C	48,03
48,72

(Ji cn

Ca) U)

co ο co eo

• - 20 -

Tabelle IV

IX

—J S3	- R .	- H	Schmelzpunkt in ⁰C beziehungsweise Siedepunkt in , °C/mm Hg ■ .	Zur Kri stalli sation verwen detes Lösungs mittel	Bruttoformel	Analyse	H	N	S	% gefunden	N	S
■"««1 ro cn	-^C2^H5	161 bis 163	Äthanol/ /Wasser	C₈H₈N₂O₂S	% berechnet	4,11	14,28	16,34	' C H	14,31	16,54
	- iso - C^Hr₇	65 bis 66	Benzol/Pe- -troläther	C₁₀H₁₂N₂O₂S	C	5,39	12,49		43,73 4,31	12,76
	155 bis 158/0,1		O₁₁H₁₄N₂O₂S	48,96	5,92	11,76	13,45	55,71 5,40	11,70	13,14
	53,56	55,36 6,14
55,44

-

- 21 Tabelle V

IV

Ϊ-5 "♦>,■ •A	- H	- H	Schmelzpunkt in ⁰C	Ztir Kri stalli sation verwende tes Lö sungsmittel	Bruttoformel	G	berechnet	H	21	N	51	Analyse	C	63	Ό gefunden	τ	[	50	S
tv»		185 bis 187	Wasser	G₈H₉NO₄S	44,			38	6,	76		44,	24	H	6.	06
	- iso -i G_xH_n 5 7	144 bis 146	Wasser	C₁₀E₁₅NO₄S		64	5,	88	5,	44	S	4-9,	30	4,41	6	,40
	115,5 bis 117	VJ asser	C₁₁H₁₅NO₄S	51,	37	5,	5,		51,		5,11	5	12,53
			54						6,06
			12,46

Patentansprüche

Claims

Patentansprüche

N-substituierte 3,4-Dihydro-3-oxo-2H-1,2-benzothiazin-S-dioxydderivate der allgemeinen Formel

- R

= O

worin R für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Allylrest oder einen Rest der Formel

.0

Il

C-C H₂

.CH,

II

CH,

steht.

2.) Arzneimittel, bestehend aus "Verbindungen gemäß Anspruch 1 und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.

3·) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Amin der Formel R - NH₂ , worin R wie im Anspruch festgelegt ist, in an sich bekannter Weise mit einer Säure der Formel

303812/1215

- 23 BAD ORIGINAL

III

C-C-OH ^ 0

oder einem funktionellen Derivat derselben, vorzugsweise dem Chlorid, kondensiert.

Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

worin R wie im Anspruch 1 festgelegt ist, in an sich bekannter Weise unter Austritt von 1 Molekül Wasser oder eine Verbindung der Formel

309817/1215

. - 24 -

5.)

- 24- -

worin R wie im Anspruch 1 festgelegt ist, in an sich "bekannter V/eise unter Austritt von 1 Molekül einer Verbindung der Formel R - Iffi^ , worin R wie in Aisprudi 1 festgelegt ist, cyclisiert.

Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

im

worin R wie im Anspruch 1 festgelegt ist, in an sich bekannter Weise hydrolysiert.

6.) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, bei welchen R von Wasserstoff verschieden ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

H O

Ia

in an sich bekannter V/eise mit einer zum Ersatz des

3G981?/1?ir

~ 25 -

Wasserstoffes durch die erwünschte Gruppe E am Stickstoffatom fähigen Verbindung umsetzt.

7·) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, bei welchen R für eine Gruppe der Formel

Ji

C-G-

II

worin R2 und R* wie im Anspruch 1 festgelegt sind, steht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Ver-

bindung der Formel H-N , worin R2 und R*

wie im Anspruch 1 festgelegt sind, in an sich be kannter Weise mit einer Carbonsäure der Formel

- C = O

- OH

VII

oder einem funktioneilen Derivat derselben, vorzugsweise dem Chlorid, kondensiert.

tr= i ;