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DE2065070C3 - 3r N Monomethylamin© 4c phenyl 4t athoxycarbonyl cyclohexene (1) und deren Salze mit pharmakologisch vertraglichen Sauren Ausscheidung aus 2007215 - Google Patents

3r N Monomethylamin© 4c phenyl 4t athoxycarbonyl cyclohexene (1) und deren Salze mit pharmakologisch vertraglichen Sauren Ausscheidung aus 2007215

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DE2065070C3
DE2065070C3 DE19702065070 DE2065070A DE2065070C3 DE 2065070 C3 DE2065070 C3 DE 2065070C3 DE 19702065070 DE19702065070 DE 19702065070 DE 2065070 A DE2065070 A DE 2065070A DE 2065070 C3 DE2065070 C3 DE 2065070C3
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
phenyl
cyclohexene
salts
pharmacologically acceptable
athoxycarbonyl
Prior art date
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Expired
Application number
DE19702065070
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English (en)
Other versions
DE2065070B2 (de
DE2065070A1 (en
Inventor
Gustav Dipl.-Chem. Hechtfischer
Gerhard Dipl.-Chem. Dr.Rer.Nat. 7803 Gundelfingen Satzinger
Karl-Otto Dipl.-Chem.Dr.Rer.Nat. Vollmer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
GOEDECKE AG 1000 BERLIN
Original Assignee
GOEDECKE AG 1000 BERLIN
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Filing date
Publication date
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Priority to DE19702065070 priority Critical patent/DE2065070C3/de
Publication of DE2065070A1 publication Critical patent/DE2065070A1/de
Publication of DE2065070B2 publication Critical patent/DE2065070B2/de
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Publication of DE2065070C3 publication Critical patent/DE2065070C3/de
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

worin R Wasserstoff, einen Äthyl-, Phenäthyl-, Morpholinoäthyl- oder Allylrest bedeutet, und deren Salze mit pharmakologisch verträglichen Säuren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen starke analgetische und anti-, phlogistische Aktivität an zu pharmakologischen Untersuchungen üblicherweise verwendeten Säugetieren, wie Mäusen, Ratten, Hunden u.dgl. Ihre therapeutische Verwendung ist bei Schmerzzuständen aller Art indiziert. Die zur Schmerzbeseitigung erforderliche Dosis liegt zwischen 5 und 50 mg/kg Körpergewicht.
Zur pharmazeutischen Verwendung können die erfindungsgemäßen Produkte, mit den üblichen galenischen Zusätzen versehen, zu medizinisch brauchbaren Applikationsformen, wie Tabletten. Kapseln, Ampullen usw., verarbeitet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen R nicht Wasserstoff bedeutet, werden aus der Verbindung der allgemeinen Formel Ia hergestellt. Diese kann aus Sr-N.N-Dimethylamino^c-phenyl^t-äthoxycarbonyl-cyclohexen-(l) (II) hergestellt werden. Die Herstellung der Verbindungen der Formel 11 wird in den deutschen Patenten 1 518 959, 1 618 476, 1 618 482 und 1 668 156 beschrieben.
3r - N - Monomethylamino - 4c - phenyl - 4t - äthoxycarbonyl-cyclohexen-(1) (Ia), eine Verbindung, die auf Grund ihrer starken analgetischen Wirksamkeit an sich pharmazeutisches Interesse besitzt und die als Ausgangsprodukt zur Herstellung der weiteren Substanzen der allgemeinen Formel I dient, kann auf einfachste Weise durch Bromierung von II in einem Chlorkohlenwasserstoff, vorzugsweise in Chloroform, bei -15 bis OC. vorzugsweise jedoch bei -10 C. und anschließende Behandlung mit Wasser hergestellt werden.
CH3
j
CHj-N H COOCH5
Ii l
ν' Q1H5
(ID
CH3
—N H COOCH,
Bi
H, O
I ix
C11H5
(Ia)
Die Verbindung der Formel I a kann aus der Verbindung der Formel II ferner in geringer Ausbeute durch Oxydation mittels Hg(II)-acetat in wäßriger Essigsäure bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise der Siedetemperatur von 10%iger Essigsäure, um durch Oxydation mittels gasförmigen Sauerstoff in Gegenwart von Edelmetallkalalysatoren, vorzugsweise PtO2. in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Benzol, hergestellt werden.
Die Verbindung la kann mit Äthyl-. Phenäthyl-. Morpholinoäthyl- bzw. Allylhalogeniden nach folgendem Reaktionsschema umgesetzt werden:
CH
H-N
R = Äthyl-. Phenäthyl-, Morpholinoäthyl-. Allyl-
halogenide,
X = Halogen.
Diese an sich bekannten Reaktionen eines sekundären Amins erfordern einerseits wegen der geringen Basizität und der enormen sterischen Behinderung des N-Atoms, andererseits wegen der Empfindlichkeit der Verbindung I a cine besondere Arbeitstechnik. Bei den Alkylierungsreaktionen besteht sie darin, daß man die Umsetzung durch Verwendung einer mindestens äquimolaren Menge von N-Äthyldiisopropylamin als Kondensationsmittel in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels erzwingt und einen Temperaturbereich von 70 bis 130" C einhält. Als geeignete
Lösungsmittel haben sich aromatische Kohlenwasserstoffe, insbesondere Toluol, erwiesen.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern.
Beispiel 1
."ir-N-Monomethylamino-^c-phenyMt-äthoxycarbonyl-cyclohexen-( I) (I a)
al Zu einer gui gerührten Lösung von 273,3 g (1 Mol) II in 0,5 1 Chloroform werden innerhalb von 1.5 Stunden bei - IOC 159,8 g (1 Mol) Brom, gelöst in 250 ecm Chloroform, getropft. Es wird noch 30 Minuten bei - 10 C gerührt. Die Reaktionslösung trägt man in 4 1 Wasser ein und rührt die Phasen 5 Stunden hei Raumtemperatur. Man macht mit wäßrigem Ammoniak alkalisch, wäscht die organische Phase zweimal mit Wasser, trocknet sie über MgSO4 und engt sie ein; den Rückstand nimmt man in Allylacetat nul und fällt das Hydrochlorid von 1 (R = H) mit einer Lösung von gasförmigem Chlorwasserstoff in Äthylacetat. Las Produkt ist p.a. Schmp. 218 bis 219'C; umkristallisierbar aus Äthylacetat—Isopropanol-Gemisch. Durch Alkalisieren mit wäßriger NaQH stellt man die freie Base vom Schmp. 39,5 bis 40.5 C her. Ausbeute: 320 g (62% als Hydrochlorid).
C16H22ClNO2 (Molekulargewicht 295.9):
Berechnet:
C 64,94. H 7.50. N 4,73. Cl 11,98%: gefunden:
" C 64.74. H 7.36. N 4,82, Cl 12,34%.
b) 1OS g (0,4 Mol) II werden in 1 1 10%iger Essigsäure gelöst, dazu fügt man eine Lösung von 505 g (1.6 Mol) Hg(II)-acetat in 2 1 10%iger Essigsäure und erhitzt das Gemisch 2 Stunden zum Sieden. Das ausgefallene Hg(II)-SaIz wird abgetrennt und das Filtrat mit 2 η-Natronlauge alkalisiert. Der ölige Anteil wird in Äther aufgenommen; die Ätherphase wird eingeengt und der Rückstand mit Petroläther extrahiert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Äthylacetat aufgenommen und wie oben in das Hydrochlorid übergeführt. Ausbeute: 24,0 g (23,5% der Theorie) Schmp. 212 bis 213" C.
c) 13.6 g (0,05 Mol) II werden in 100 ml Benzol gelöst, mit 2 g PtO2 versetzt und 8 Tage in einer O2-Atmosphäre drucklos geschüttelt. Es wird filtriert, die Benzolphase mit 2 η-Essigsäure extrahiert und die wäßrige Schicht mit 2 n-NaOH alkalisiert. Das abgeschiedene öl nimmt man in Äthylacetat auf und führt es wie unter b) in das Hydrochlorid über. Schmp. 212 bis 213 C. Ausbeute: 0,6 g (4,7%).
Beispiel 2
3r-(N-Methyl-N-äthyl-amino)-4c-phenyl-4t-äthoxycarbonyl-cyclohexen-( 1)
51,8 g(0,2 Mol) 3r-N- Monomethylamino-4c-phenyl -4t- äthoxycarbonyl -cyelohexen -(I) (I; R = H) werden binnen einer Stunde mit 35 g Diäthylsulfat und 45 g N-Äthyl-diisopropylamin bei 1000C vereint. Anschließend erhitzt man noch 2 Stunden auf 125 bis 13O0C. Nach dem Erkalten wird mit einer Lösung von 0,3 Mol KOH in 30 ecm Wasser verrührt und die abgetrennte wäßrige Phase mit Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet, vom Äther und Amin befreit. Den Rückstand nimmt man in Äthylacetat auf. Nichtumgesetztes Ausgangsprodukt fällt man durch Zugabe von 2OG ml einer gesättigten ätherischen Oxalsäurelösung.
Aus dem Filtral fällt man 3r-(N-Methyl-N-äthylamino)-4c-phenyl-4t-äthoxycarbonyl-cyclohexen-(l) als Naphthalin-1,5-disulfona't. Ausbeute: 40.0 g (47%) aus Isopropanol, Schmp. 171 bis 173JC.
C46Hs8N2O10S, (Molekulargewicht 863.12): Berechnet:
,o C 64,01, H 6.77, N 3,25. S 7,44%:
gefunden:
C 6431, H 6,68. N 3.18. S 7.15%.
Beispiel 3
3r-( N-Methyl-N-al!yl-amino)-4c-pheny l-4t-äthoxycarbonyl-cyclohexen-(l)
25,9 g (0,1 Mol) Ia (R = H) werden mit 16 g AUyI-bromid und 22 g Äthyldiisopropylamni 1 Stunde auf 90 C erhitzt. Das abgekühlte Produkt wird mit Äther aufgenommen, vom Unlöslichen abfiltriert und die ätherische Phase mit Wasser gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet. Der Rückstand der Ätherphase (bei 12 Torr, 1003C) wird in Isopropanol gelöst und mit einer isopropanolischen Naphthalin-1,5-disulfonsäurelösung versetzt. Das Naphthalin-1,5-disulfonat der Base scheidd sich ab. Ausbeute: 26,2 g (30%) aus Isopropanol. Schmp. 182 bis 1850C.
o C48H58N1O10S2 (Molekulargewicht 887.1): Berechnet ... C 64,98, H 6,60. N 3.16, S 7,22%; gefunden .... C 65.20, H 6.55. N 3,24, S 7,13%.
Beispiel 4
3r-(N-Methyl-N-phenäthylamino)-4c-phenyl-4t-äthoxycarbonylcyclohexen-( 1)
51,8 g (0,2 Mol) la (R =-- H) und 45 g /i-Phenäthylbromid werden mit 55 g N-Älhyldiisopropylamin in 300 ecm Dimethylsulfoxyd 3 Stunden auf 100cC erhitzt. Die Reaktionslösung wird in 1 1 Wasser eingetragen; sodann wird mit Toluol extrahiert und die organische Phase im Vakuum zur Trockne gebracht. Der Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen und vom Ausgangsprodukt analog Beispiel 2 befreit. Durch Eindampfen und Alkalisieren mit 2 n-NaOH wird die Base freigesetzt. Sie wird in isopropanolischer Lösung analog Beispiel 3 als Naphthalin-1,5-disulfonat gefällt. Ausbeute: 15 g (31%) aus Äthanol Isopropanol. Schmp. 172 bis 1730C.
C58H66N2O10S2 (Molekulargewicht 1015,32i:
Berechnet ... C 68.61. H 6.55, N 2,76. S 6,31%; gefunden .... C 68.44. H 6.65. N 2,70. S 6.43%. 55
Beispiel 5
3r-(N-Methyl-N-/i-morpholinoäthyl-amino)-4c-pheny l^t-äthoxycarbonyl-cyclohexen-f 1)
25,9 g (0,1 Mol) Ia (R = H) und 0.1 Mol frisch bereitetes N-(2-Chloräthyl)-morpholin werden in 100 ecm Dimethylsulfoxyd gelöst und zusammen mit 35 g N-Äthyl-diisopropylamin 6 Stunden auf 100c C erhitzt. Das Produkt wird in Toluol aufgenommen; die organische Phase wird gründlich mit Wasser gewaschen, über K2CO3 getrocknet und eingeengt. Das Titelprodukt fällt nach Zusatz von Äthylacetat/Oxalsäure zur Lösung des Rückstandes in Äthylacetat als Oxalat an.
Ausbeute: 9 g (18%) aus Acetonitril. Schmp. 173 bis
C24H^N2O-, (Molekulargewicht 462,55):
Berechnet ... Γ 62.32. H 7.41. N 6.05%;
gefunden .... C 62,14, H 7.30. N 5.87%.
Pharmakologische Resultate /u den Beispielen 1 bis
Verbindung uemäß
Beispiel Nr.
j Analgesie
Tuxiziiäl j ii-Dji, in mg kg
Ds,, in mg kg '. Phenyl-
i p-chinon-Tesi
I Maus) ; (Maus)
550 i.e.
7.5 i. sx.
-WOu-. ! 4,5 s.c.
453 i.g. I 8,0 i.g. 1600 i.g. j 37.5 i.g. 1600Lg. ί 53,0 i.g.
Verbindung gemäß
Beispiel Nr
3-Cyclohexen-(l)-yl-
aminsalicylat (LJSA.-
|0 Patentschrift 3 459 865|
(Vergleich)
3-C 'yclohexen-l 1 )-ylaminhydrochlorid
(USA.-Patentschrift
3 459 865) (Vergleich)
Toxiziiäi LD50 in mg.kg
(Maus)
Analgesie ED50 in me/kg
Phenyl-
p-cbinon-TesI
(Maus)
300 s. c. ] 5.0 s. (
87 p. o.
1195 p.o. ': 35 p.c.
Die Überlegenheit gegenüber den aus der USA.-Patentschrift 3 459 865 bekannten Verbindungen ist offensichtlich.

Claims (1)

  1. Paten iampruch:
    3 !■-N-Monomethylamino-4c-phenyl-4i-aih<r.._\ carbon)l-c\clohexene-(l) der allgemeinen Formel
    CH,
    R-N H COOC2H,
    in der R Wasserstoff, einen Äthyl-. Phenäthyk Morpholinoäthyl- oder Allylrest bedeutet, und ihre Salze mit pharmakologisch verträglichen Säuren.
    Die vorliegende Erfindung betrifft 3r-N-Monomethylamino^c-pheuyMt-äthoxycarbonyl-cyclohexene-(l) (I) der allgemeinen Formel
    CH3
    R-N H COOCH,
DE19702065070 1970-02-17 1970-02-17 3r N Monomethylamin© 4c phenyl 4t athoxycarbonyl cyclohexene (1) und deren Salze mit pharmakologisch vertraglichen Sauren Ausscheidung aus 2007215 Expired DE2065070C3 (de)

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DE2065070B2 DE2065070B2 (de) 1973-04-19
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