DE2050711A1 - 1-Substituierte Benzo eckige Klammer auf b eckige Klammer zu azocinderivate und ihre nicht-toxischen Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die solche Verbindungen enthalten - Google Patents

Description

"1-Substituierte üerizo^Vazocinuerivate und ihre nicht-toxisehen Üäurcadditionssalse, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die solche Verbindungen enthalten"

Priorität: 30. April 1970, Japan, Kr. 37 361/70

30. April 1970, Japan, Hr. 37 362/70

18. Mai 1970, Japan, Kr. 42 636/70

27. Mai 1970, Japan, Nr. 45 920/70

Aufgabe der Erfindung war es, neue 1-substituierte Benzo/b/azocinderivate und ihre nicht-toxischen Säureadditionssalze, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel zur Verfügung zu stellen, welche die vorgenannten Verbindungen als Wirkstoffe enthalten. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.

Gegenstand der Erfindung sind somit 1-substituierte Benzo/b/azocinderivate der allgemeinen Formel I

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in der R₁ «in Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet, X ein Sauerstoffatom oder swei Wasserstoffatome darstellt, T eine Äthylen- oder Vlnylengruppe bedeutet, A eine Piperidino- oder Morpholinogruppe oder einen Rest der allgemeinen Formel Ix

3

bedeutet, wobei R₂ ein Wasserstoffa.t?m oder einen niederen Alkylrest und R^ ein Wasserstoffatom, eine Formylgruppe oder einen C_1-5-AIlCyI- oder Cje-Alkanoylrest darstellt, und η 1, 2 oder 3 ist, sowie ihr· nicht-toxisch en Saureadditionssalse.

Spezielle Beispiele für die als Reste R₂ biw. R, geeigneten C. c-Alkylreete sind di· Methyl-, ithyl-, Propyl-, Isopropyl- und Butylgruppe, fttr di· entsprechenden C^ r-Alkanoylreste die Acetyl-, Propionyl- und Butyrylgruppe. '

Beispiele für Säureadditidnssalse der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Additionssalse anorganischer Säuren; wie die Hydrohalogenide, β.B. die Hydrochloride oder Hydrobromide, die Sulfate, Hitrate oder Phosphate, sowie Additions«eise organischer Säuren, wie die Acetat·, Oxalate, Succ'inate, Tartrate, Citrate oder Malebat·.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der 1-substituierten Benao/Vazocinderiyate der allgemeinen Formel

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BAD ORIGINAL

I und ihrer Säureadditionssalze, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Benzo/b/azocin~2,6-dionderivat der allgemeinen Formel II

Vh

(II)

in der R^ die vorstehend angegebene Bedeutung hat, reduziert, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel III

CH

(III)

dehydratisiert und die dabei erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV

(IV)

durch Aminoalkanoylierung in eine Verbindung der allgemeinen mel Ia

(Ia)

COC H. -A η 2η

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überführt, In der A, R^ und η die vorstehend angegebene Bedeutung haben, sowie gegebenenfalls die Verbindung der allgemeinen Formel Xa zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Ib

(Ib)

reduziert, in der Ag eine Piperidino- oder Morpholinogruppe ader einen Rest der allgemeinen Formel Iy

mm H^

(iy)

dareteilt, wobei R₂ die vorstehend angegebene Bedeutung hat und Ri ein Wasserstoffatom oder einen C^ e-Alkylrest darstellt, und die Verbindung der allgemeinen Formel Ib gegebenenfalls zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Ic

(Ιο) 2^vn^J -¹

hydriert, sowie gegebenenfalls die Verbindung der allgemeinen Formel Ia, Ib oder Io In «in entsprechendes Säureadditionasalz' überführt. Aus dem vorstehend beschriebenen Verfahren ist ersichtlich, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel X la drei, bcw. Tier, bzw. fünf Stufen in Form der Verbindungen der allgemeinen Formel Ia bzw. Ib bzw. Ic erhalten werden können.

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Die erste Stufe des Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung besteht, wie vorstehend beschrieben Is*, in der Reduktion des 1-nicht-substituierten Benzo/b/azocin^jö-dionderivats der allgemeinen Formel II. Die Verbindung der allgemeinen Formel II wird dabei durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel, wie einem Metallhydrid, z.B. Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumaluminiumhydrid/Aluminiumchlorid oder Diisobuty!aluminiumhydrid, in das 1-nicht-substltuierte 6-Hydroxybenzo/b/azocinderivat der allgemeinen Formel III übergeführt. Die Reduktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Äther, Tetrahydrofuran, Pioxan oder N-Äthylmorpholin, durchgeführt. Es wird bei Raumtemperatur gearbeitet^ man kann das Reaktionsgemisch jedoch auch erhitzen oder kühlen«

Spezielle Beispiele für die nach der vorstehend beschriebenen Reduktion hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel III

6-Hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1-benzo/b/azocin, 6-Hydroxy-8-chlor~l,2,3,4,5,6-hexahydro-1-benzo/b/azocin, 6-Hydroxy-8-fluor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1-benzo/b/azocin, 6-Hydroxy-9-chlor-l, 2,3,4,5', 6-hexahydro-l-benzo/b/azocln und 6-Hydr oxy-9-f luor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l-benzo/b_/azocin.

Die zweite Stufe des Verfahrens zur Herstellung der Verbindunjgen der Erfindung besteht, wie vorstehend beschrieben ist, in der Dehydratisierung der 1-nicht-eubetituierten 6-Hydroxybenzo/byazacInderivate der allgemeinen Formel III. Zu diesen Zweck werden die Verbindungen der allgemeinen Fornel III durch Behandlung mit einem Dehydratlsierungsmittel, wie p-Toluoleul-

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fonsäure, Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Phosphorpentoxid, Phosphoroxyohlorld, Phosphorpentachlorid oder Phosphorpentabromid in das l-nicht-subetituierte Tetrahydrobenzo/b/azocinderivat der allgemeinen Formel I? übergeführt. Diese^hydratisierung wird im allgemeinen in einem Inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol oder Chloroform, unter Rückfluss durchgeführt.

Spezielle Beispiele für die bei der vorgenannten Dehydratisierung erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel IT sind ^ 1,2,3,4-Tetrahydro-l-benzo/Va*°oin, e-Chlor-l,2,3,4-tetrahydrol-benzo/b/azocin, 8-Fluor-l,2,3,4-tf trahydro-1-benzo/Vazocin, 9-Chlor-l,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/byazooin und 9-Pluor-l,2,3,4-tetrahydro-1-benzo/Vazooin.

Sie dritte Stufe des Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung besteht, wie vorstehend beschrieben ist, in der Aainoalkanoylierung der l-nicht-substituierten Tetrahydrobenzo-/b/azocinderivate der allgemeinen Formel IV. Diese Aainoalkanoylierung kann nach verschiedenen Methoden durchgeführt werden, ^ von denen einige im nachstehenden Heaktionsschema erläutert sind, wobei R₁, R₂, A und η die vorstehend angegebene Bedeutung haben, und Z ein Halogenatom, wie ein Chlor* oder Broaatom, darstellt.

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Halogenalkanoylierung

η 2η

(bl)

Aminoalkanoylierung

Aminierung

Acylierung

^PhthalimidoaHcanoylierung

-(Ο

Dephthaloylierung

tie]

[Ia]

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Gemäss der Aueführungaform (a) der dritten Stufe des Verfahrens • zur Herstellung der erflndungsgemässen Verbindungen wird die Verbindung der allgemeinen Formel IV durch eine einstufige Aminoalkanoylierung in das l-Aminoalkanoyltetrahydrobenzo/b/azocinderivat der allgemeinen Formel Ia übergeführt. Zur Durchführung dieses Einstufenverfahrens behandelt man die Verbindung der allgemeinen Formel IV oder deren Alkalisalz, wie das Natrium- oder Kaliumsalz, mit einer Aminoalkancarbonsäure der allgemeinen Formel VII

A-C_nH_2nCOOH (VII)

in der A und η die vorstehend angegebene Bedeutung haben, oder ihrem reaktionsfähigen Derivat, wie einem Säurehalogenid, z.B. dem Säurechlorid oder -bromid, dem Säureanhydrid, einem gemischten Säureanhydrid oder dem p-Nltrophenylester. Die vorgenannte Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationemittels, wie Pyridin, Triäthylamin, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, !Tatriumhydroxid,' Kaliumhydroxid oder Dicyclohexylcarbodiimid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Pyridin, Chloroform oder Dimethylformamid, durchgeführt. Die Reaktion erfolgt bei Raumtemperatur, kann jedoch auch unter Erhitzen oder Kühlen durchgeführt werden.

Das vorgenannte Alkalisalz der Verbindung der allgemeinen Formel IV kann beispielsweise durch Behandeln des freien Amins mit z.B. Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Natriuraamid oder Kaliumamid hergestellt werden. Zur Herstellung des gemischten Saureanhyctrids der Aminoalkancarbonsäure kann man beispielsweise die freie Säure mit z.B. Chloraraeisensäureäthyl- oder -isobutylester be-

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BAD ORIGINAL

handeln.

Gemäss der Ausführungsform (b) zur Durchführung der dritten Stufe des Verfahrens zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen wird die Verbindung der allgemeinen Formel IV z.B. (Methode b 1) durch Halogenalkanoylierung und anschliessende Aminierung in die Verbindung der allgemeinen Formel Ia übergeführt. Zur Durchführung der Halogenalkanoylierung wird die Verbindung der allgemeinen Formel IV oder deren Alkalisalz mit einer Halogenalkancarbonsäure der allgemeinen Formel VIII

Z-C_nH_2nCOOH . (VIII)

in der η die vorstehend angegebene Bedeutung hat, oder ihrem reaktionsfähigen Derivat, wie einem Säurehalogenid, z.B. dem Säurechlorid oder -bromid, dem Säureanhydrid, einem gemischten Säureanhydrid oder dem p-Nitrophenylester, zur Umsetzung gebracht. Auch diese Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie einer der vorgenannten Verbindungen, in einem inerten Lösungsmittel, z.B. einem der vorgenannten Lösungsmittel, durchgeführt. Die Reaktion .erfolgt ebenfalls bei Raumtemperatur, kann jedoch auch unter Erhitzen oder Kühlen durchgeführt werden. Die Herstellung des .Alkalisalzes der Verbindung der allgemeinen Formel IV bzw. des gemischten Säureanhydrids der Halogenalkancarbonsäure der allgemeinen Formel VIII wird in der vorstehend beschriebenen Weise vorgenommen.

Bei der vorstehend beschriebenen Halogenalkanoylierung erhält man als Umsetzungsprodukt das 1-Halogenalkanoyltetrahydrobenzo—

(vgl.vorstehendes^ Reaktionsschema)

* /b/azocinderivat der allgemeinen Formel Vy opesielle Beispiele für die Verbindungen der allgemeinen Formel V sind

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ßAD ORIGINAL

- ίο -

•1-Cnloracetyl-l, 2,3,4-tetrahydro-l-benzo/b/azocin, l-(ß-Brorapropionyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/b/azocin, 1-Bromaeetyl-' l»2,3,4-tetrahydro-l-benzo/b7azocin, l-(jr-3rombutyryl)-fr-chlorig, 3, 4-tetrahydro-l-benzo/b/azocin, l-(ß-Brombutyryl)-l,2,3,4-tetrahydro-1-benzo/b/azocin, 1-((X -ChlorpropionylJ-S-chlor-l^, 3,4-tetrahydro-l-benzo/b/azocin, l-(ß-Brompropionyl)-9-cW.or-1,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/b/azocin, l-Chloracetyl-9-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/b/azocin, l-( ^-Brompropionyl)-9-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/b/azocin, l-(ß-Brompropionyl)-8-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-l-ben.zo./b/-azocin und l-(ß-Brompropionyl)-8-fluor -1,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/b/azocin.

Zur Durchführung der anschliessenden Aminierung wird die Verbindung der allgemeinen Formel V mit einem Amin der allgemeinen Formel IX

H-A (IX)

in der A die vorstehend angegebene Bedeutung hat, zur Umsetzung gebracht. Die Aminierung wird gegebenenfalls in Gegenwart eines

z.B.K&triumhyarid oder -arid^ KondensatipnsmittelB, Wie einer der vorgenannten Verbindungen^ und nötigenfalls in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise einem der vorgenannten Lösungemittel, durchgeführt· Die bei der Aminierung angewendeten lempfrafcurei^.U^L_; Sf⁰^l*. ^Bp£& Ppteltteph, und die Reaktion kann β ο wohl bei Raumtemperatur und AtooepliärerL-druck als auch bei erhöhten Temperaturen und Drücken durchgeführt werden.

Nach einer anderen Methode (Methode b 2) im Rahmen der Auaführungeform (b) der dritten Stufe d^BVerfahrpns zur Herstfl^n^ der Verbindungen der Erfindung, welche Methode eich insbesondere zur Herstellung von l-Aminoalkanoyltetrahydrobenzo/Vazocin-• . ' 1098Α.Β/1Λ25

,BAD ORIGINAL

derivaten der allgemeinen Formel Ia eignet, die als Rest A einen Rest der allgemeinen Formel A

COR5

in der Rc ein Wasserstoff atom oder einen C- _c- Alkylrest, wie eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe, bedeutet, und R₂ die vorstehend angegebene Bedeutung hat, aufweisen, wird das l-Halogenalkanoyltetrahydrobenzo/b/azocinderivat der allgemeinen Formel V der Aminierung und anschllessend der Acylierung unterworfen·· Zur Durchführung der Aminierung behandelt man die Verbindung der allgemeinen Formel V mit. einem Amin der allgemeinen Formel X

H₂H-R₂ (X)

in der R₂ die vorstehend angegebene Bedeutung hat. Die Reaktion kann dabei im wesentlichen in derselben Weise wie bei der vorstehend beschriebenen Aminierung durchgeführt werden«

Bei'der vorgenannten Aminierung erhält man als Umsetzungsprodukt das l-Aminoalkanoyltetrahydrobenzo/b/azocinderivat der allgeniei-

(vgl.vorstehendes Reaktione^chema)

nen Formel Id^ Spezielle Beispiele für die Verbindungen der allgemeinen Formel Id sind 1-Methylaminoaoetyl-l,2,3,4-tetr'ahydro-1-benzo/b/azocin, l-Äthylaminoacetyl-l,2,3,4-tetrahydrol-benzo/b7azocin, l-(ß-Methylaminopropiony1)-l,2,3,4-tetrahydro-l-benso/b7azocin_# 1-Äthylaminoacetyl-l,2,3,4-tetrahydrσ-1- benzo/b_7azocin, l-( /'-Methylaminobutyryl)-8-chlor~l,2,3,4-tetrahydro-1-asocin, l-(ß-I*ethylaoinobutyryl )-l /2,3,4-tetrahydro-lbenzo/b7azocin, 1-(Qf-Äthylaminopropionyl)-8-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/b7azocin, l-(0-Hethylaminopropionyl)-9-chlor-

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1»2,3,4-te trahydro-1-benzo/Vazocin > 1-Propionylaminoace tyl-9- ^: fluor-l^^^-tetrahydro-l-benzo/b/azocin, l-(o'. -!•le.thylaminopropionyl )-9-chlor-l ,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/b/azocin und l-(ß-Äthylarainopropionyl)-8-chlor-l,2·, 3,4-tetrahydro-l-benzo/fb/ azocin.

Zur Purchführung der anschliesaenden Acylierung wird die Verbindung der allgemeinen Formel Id mit einer Alkancarbonsäure der allgemeinen Formel XI

R₅-COOH (XI)

in der Rr die vorstehend angegebene Bedeutung hat, oder ihren reaktionsfähigem Derivat, wie einem Säurehalogenid, z.B. dem Säurechlorid oder -bromid, dem Säureanhydrid, einem gemischten Säureanhydrid oder dem p-Nitrophenyleater, zur Umsetzung gebracht. Die Acylierung wird im allgemeinen in Gegenwart oder Abwesenheit eines Kondensationsmittels, wie einer der vorgenannten

oder IlatriuinrHhylat

Verbindungen^in einem inerten Lösungsmittel, z.B. einem der vorgenannten Lösungsmittel,, durchgeführt. Auch die Acylierung erfolg- «ei Raumtemperatur,, kann.jedoch, auch unter Erhitzen oder Kühlen durch^führt werden.

Gemäss der Aueführungsform (c) der dritten Stufe des Verfahrens ssur Herstellung der Verbindungen der Erfindung, welche sich i ebenfalls insbesondere zur Herstellung von l-Aminoalkanoyltetra- , hydi'obenzo/b/azocinderivaten der allgemeinen Formel Ia "eignet, : welche als Rest A einen Rest der allgemeinen Formel Al :

COR₅

(Al)

in der Rc die vorstehend angegebene Bedeutung hat, aufweisen, . 109846/1926

BAD ORIGINAL

wird die Verbindung der allgemeinen Formel IV der Phthalimidoalkanoylierung, Dephthaloylierung und schliesslich Acylierung unterworfen. Zur Durchführung der Phthalimidoalkanoylierung behandelt man die Verbindung der allgemeinen Formel IV oder ihr Alkalisalz, wie das liatrium- oder Kaliumsalz, mit einer Phthaliraidoalkancarbonsäure der allgemeinen Formel XII

(XII)

in der η die vorstehend angegebene Bedeutung hat, oder ihrem reaktionsfähigen Derivat, wie einem Säurehalogenid, z.B. dem Säurechlorid oder -bromid, dem Säureanhydrid, einem gemischten Säureanhydrid oder' dem p-Nitrophenylester. Auch die Phthalimidoalkanoylierung wird in der Regel in Gegenwart oder Abwesenheit eines Kondensationsmittels, wie einer der vorgenannten Verbindungen, in einem inerten Lösungsmittel, z.B. einem der vorgenannten !lösungsmittel, durchgeführt. Die Reaktion'erfolgt wiederum bei Raumtemperatur, gegebenenfalls jedoch auch unter Erhitzen oder Kühlen.

Bei der vorstehend beschriebenen Phthalimidoalkanoylierung erhält man als Umsetzungsprodukt das 1-Phthalimidoalkanoyltetra-

(vgl.vorstehendes Reaktionsschema)

hydrobenzo/Vazocinderivat der allgemeinen Formel VI/'Spezielle Beispiele für die Verbindungen der allgemeinen Formel VI sind l-Phthalimidoacetyl-l^^^-tetrahydro-l-benzo/bJazocin, 1-Phthalimidoacetyl-8-chlor-l,2,3,^-tetrahydro-l-benzo/Vazocin,

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l-(q(-Phthalimidopropionyl)-8-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/b/ azocin, l-(ß-Phthaliraidopropior^yl)-3-chl3r-l,2,3,4-t_etrahydro~l-• , benzo/V-azocin, l-C^-PhthaliaidobutyrylJ-S-chlor-l^^^-tetrahydro-l-benzo/Vazocin, l-Phthalimidoaeetyl-9-chlor-l,2,3_f4-te·- trahydro-1-benzo/b/azocin, l-(<?f-Phthalimidopropionyl)-9-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/b/azoein, l-(ß-Phthalimidopropionyl)-9-chior-l,2,3,47tetraöiydro-l-benzo/b7azocin, 1-Phthalimidoaeetyl-8-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/b/azocin, 1-Phthalimidoacetyl-9-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/b7azocin, l-(<y-Phthaliraido-, propionyl)-9-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/b7azocin, l-(fl-Phthalimidopropionyl)-9-flu3r-l,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/b7 azocin, l-(o(--Phthaliiaidopropiönyl)-4.,2,3,4-tetrahydro-l-benzo fbjazocln, l-(ß-Phthalimidopropionyl)~l,2,3,4-tetrahydro^j-l~ benzo/b/azocin und l-(ß-Phthalimidobutyryl)-8-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/bjazocin.

Zur Durchführung der anschliessenden Dephthaloylierung wird die Verbindung der allgemeinen Formel VI mit Hydrazin behandelt. . ,.Diese Hydraz4.nbehandl.ung wird .gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt, z.B. fön Wasser_v Methanol, Äthanol, Isopropanol, Benzol,- Toluol, Xylol, Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Chloroform. Die Reaktion erfolgt bei Baumtemperatur , gegebenenfalls erhitzt man das Reaktionsgemisch jedoch zur Erhöhung der Reaktionsgeschwindigkeit. " "

Bei der vorgenannten Dephthaloylierung erhält man als Umsetzungsprodukt das l-Aminoalkanoyltetrahydrobenzo/b/azocinderirat der

(vgl,vqrstehendes Reaktionsschena)
allgemeinen Formel Ie/ Spezielle Beispiele -für die Verbindungen der allgemeinen Formel Xe sind:

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BAD ORJGINAL

l-Aminoacetyl-1,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/b/azocin, 1-Aminoacetyl-S-chlor-l^^^-tetrahydro-l-benzo/b/azocin, l-{o? -Aminopropionyl)-8-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/b/azocin, l-(ß-Aminopropionyl)-8-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/b/azocin, 1-Q"-Aminobutyryl)-8-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/b7azocin, l-Amincacetyl^-chlor-l, 2,3, 4-tetrahydro-l-benzo/b_7azocin,

l-(ß-Aminopropionyl)-9-chlor"-l,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/b7azocin, l-Aminoacety1-8-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/b7azocin, l-Aminoacetyl-9-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/b/azocin, : l-(o(-Aminopropionyl)-9-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/b7-

azocin, l-(ß-Aminopropionyl)-9-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-benzo-/b_7azocin, l-(o(-Aminopropionyl )-l,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/b/-äzocin, l-(ß-Aminopropionyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/b7azoein und l-(ß-Aminobutyryl)-8-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/b7-azocin·

Zur Durchführung der anschiiessenden Acylierung behandelt man die .Verbindung der allgemeinen Formel.Ie mit· einer Alkancarbpnsäure . der allgemeinen Pornel XI oder ihrem reaktionsfähigen Derivat, beispielsweise einem der vorgenannten Säurederivate. Es kann dabei im wesentlichen in derselben V/eise wie bei der vorstehend beschriebenen Acylierung gearbeitet werden.

Spezielle Beispiele für nach den v>rstehend beschriebenen Methoden hergestellte erfindungsgemässe 1-AminoalkanoyItetrahydrobenzo/bjazocinderivate der allgemeinen Formel Ia sind: l-Aminoacetyl-l^^^-tetrahydro-l-benzo/bJanccin, 1—Aninoacetyl-8-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/D/azccin, l-Aniinoacetyl-8-

. _m 10 98 4 6/1925

_BA0 ORIGINAL

fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/b/azocin, l-Aminoacetyl-9-chlor-•1,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/b/azocin, l-Aminoacetyl-9»-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/b/azocin, l-IIethylaminoacetyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-benzo/b/azocin, 1-IIethylaminoace tyl-8-chlor-l ,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/b/azocin, l-Methylaminoacetyl-8-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/b7azocin, 1-Methylaminoacety1-9-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/l)7azocin, 1-Methylaminoacetyl-9-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/b7azocin, 1-ithylaminoacetyl-8-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/b/azocin, 1-Äthylaminoacetyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-t»enzo/b7azocin, l-Propylaminoacetyl-e-chlor-l^^^-tetrahydro-1-benzo/b/azocin, l-Dimethylaminoacetyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/b7azocin, 1-Dimethylamihoacetyl-8-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/yazocin, l-Dimethylaminoacetyl-8-fluor-1f2,3,4-tetrahydro-l-benzo/b7azocin, l-Dimethylarainoacetyl-9-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/b_7azocin, 1-Dime thylaminoacetyl-9-f luor-1,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/b7azocin, 1-Diätli3^rlarainoacetyl-8-chlor-l,2,3, 4-tetrahydro-l-benzo/b7azocin, 1-li-Methyl-N-athylaminpacetyl-l^^^-tetrahydro-l-benzo/iDjazocin, 1-17-IIethyl-N-äthylarainoacetyl-8-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/b7 azocin, l-Forraylaminoacetyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/Vazocin, l-Pornylaniinoacetyl-S-chlor-l^^^-tetrahydro-l-benzo/Vazocin, 1-Pormylaminoacetyl-8-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1-benzo/V-azocln, l-Äthoxycarbonylarainoacetyl-l^^^-tetrahydro-l-benzo/b/azocin, l-Äthoxycarbonylarainoacetyl-S-chlor-l^^^-tetrahydro-l-benzo-/b7azocin, l-Äthoxycarbonylarainoacetyl-S-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-l-benzo./b7azocin, 1-Piperidinoacetyl-l ,2,3,4-tetrahydro-lbenzo/b/azocin, l-Piperidinoacetyl-S-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-1-benzio/b7azocin, 1-Piperidinoace tyl-8-f luor-1,2,3,4-tetrahydro-l-

109846/1925

BAD ORIGINAL

benzo/Vazocin, l-Formylaminoacetyl-9-chlor -1,2,3,4-tetrahydro-1-benzo/b/azocin, l-Äthoxycarbonylaminoaeetyl-g-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/b7azocin, l-Plperidinoacetyl-g-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/b_/azocine, l-Morpholinoacetyl-l^^^-tetrahydro-1-benzo/b/azocin, l-Morpholinoaeetyl-S-chlor-l^^^-tetrahydro-l-benzo/bjazocin, l-(ß-Aminopropionyl)-l,2,3,4-tetrahydro-1-benzö/b/azocin, l-(ß-Aminopropionyl )-8-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-1-benzo/b/azocin, 1-(ß-Aminopropionyl)-9-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/bjazocin, l-(ß-Aminopropionyl)-8-fluor-1,2,3,^-tetrahydro-l-benzo/b/azocin, l-(ß-Methylaminopropionyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/b/azocin, l-(ß-Iiethyläminopropionyl)- : 8-Chlor-l,2,3,4-teibrahydro-l-benzo/b7azocin, l-( ß-Methylaminopropionyl )-9-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/b/azocin, l-(ß-Methylaminopropionyl )-8-fluor-l, 2,3,4-tetrahydro-l-benzo/¹b7azo ein, l-( ß-Äthylaminopropionyl )-l ,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/b_7azocin, l-( ß-Äthylaminopropionyl )-8-chlor-l ,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/b_7~ azocin, l-(ß-Dimethylaminopropionyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l-benzo-/b/azocin, l-(ß-Dimethylaminopropionyl)-8-chlor-l,2,3,4-tetra-' hydro-1-benzo/b/azocin, l-(ß-Dimethylaminopropionyl)-8-fluorl,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/b7azocin , l-Cß-Dimethylaminopropio- . λ nyl)-9-chlor -!,a^^-tetrahydro-l-benzo/b/azocin, l-(ß-N-^ethyl-N-äthylaminopropionyl)-8-chlor-l,2,3» 4-tetrahydro-l-benzo/b/— azocin, l-(ß-Pormylaminopropionyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/b/-azocin, l-(ß-Pornylaminopropionyl)-8-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-lbenzo/bJ7azocin, l-(ß-Pormylam£nopropionyl)-9-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/ii7azocin, l-( ß-Äthoxy carbonylaminopropi onyl )-l»2,3,4-tetrahydro-l-benzo/b_7azocin, l-(ß-Äthoxycarbonylamino-t propionyl )-8-chlor-l, 2,3,4-tetrahydro-l-beneo/b7^as50Ciⁿ»

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l-(ß-Äthoxyearbonylaminopropionyl)-9-ehlor-l,2,3,4-tetrahydro-lbenzo/Vazocin, l-(ß-Piperidinopropionyl)-l,2,3,4-tetrahydro-1-benzo/b/azocin, l-(ß-Piperidinopropionyl)-^-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/b7azocin, l-( ß-Piperidinopropionyl )-8-fluor-1,2,3 ₁ 4-tetrahydro-l-benzo/b/azocin, l-(ß-Piperidinopropionyl)-9~chlor-1,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/byazocin, l-(ß-Morpholinopropionyl)-1,2, 3i, 4-tetrahyd.ro-l-benzo/b/azocin, l-(ß-Morpholinopropionyl)-8~ chlor-1,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/b7azocin, l-(ß-Horpholinopropionyl)-9-chlor-l,2_f3,4-tetrahydro-l-benzo/b7azocin, l-( ti. -Aminopröpionyl )-l ,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/b_7azocin, l-( q( -Aminopropionyl)-8-chlor-l_t2,3,4-tetrahydro-l-benzo/b7azocin , l-(o(-Aininopropionyl)-8-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/b/azocin, l-(flf-Aminopropionyl )-9-chlor-l ,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/ii7azocin, l-( Q( -Methylaminopropionyl)-l,2,3 ^-tetrahydro-l-benzo/b/azocin, 1-(<V -Methylaminopropionyl )-8-chlor-l, 2,3,4-tetrahydro-l-benzo/b.Tr azocin, l-( Cf, -Hethylaninopropionyl )-9-chlor-l, 2,3,4-tetrahydro~l~ benzo/b/azocin, l-( °i -ÄthylaainopropionylJ-a-chlor-l^^^-tetrahydro-1-benzo/b/azocin, l-(tf -Äthylaminopropionyl)-9-chlorl,2",3,4-tetrahydro-l-benzo/b7azocin,' l-(o( -Prdpylaminoprapiohyl )-e-chlor-l^^.^-tetrahydro-l-benzo/bjazocin, l-( CX -Dime thy 1 aminopropionyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/b7azocin, l-(o(-Dimethy1-aminopropionyl)-8-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/b7azocin, l-(0( -Dime thy larainopr opidnyl )-8-f luor-1,2,3,4-te trahydro^l-benzo^- /Vazocin, l-( 0<-Dimethylaminopropionyl)-9-chlor-l,2,3,'4-tetrahydro-l-benzo/Vazocin , l-( &-Diäthylaminopropionyl)-8-chlor-If213,4-tetrahydro-l-benzo/b7azocin, l-(Ä-Diäthylaminopropionyl)-9-chlor-l,2,3,4~tetrahydro-l-benzo/b7azocin,* l-(tf -N-Methyl-U-äthylaminopropionyl )-l, 2,3,4-tetrahydro-l-l>enzo/bJazoöin,

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¹ l-(«-N-Me thy l-N-äthylaiainopropionyl)-8-chlor-l, 2,3,4-tetrahydro- ! l-benzo/lb/azocin, l-(oc-?ormylaminopropionyl)-l,2,3,4--tetrahydro-I l-benzo/*b/azocin, l-(of-?ormylaminopropionyi)-8-chlor-l_t2,3,4-

¹ tetrahydro-l-benzo/bZ-azocin, l-(Of-Pornylaminopropionyl)-9-chlor-l^^^-tetrahydro-l-benzo/bjazocin, l-( c{ -Äthoxycarbonylarainopropionyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/b./azocin, l-( <x -Äthoxycarbonylaminopropionyl )-8-chlor-l ,2,3,4-te trahydro-l-benzo/"b_7-azocin, 1-((X -Äthoxycarbonylaniinopropionyl)-9-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/b/-azocin, 1-(Of -Piperidinopropionyl)-1,2,3,4-tetraliydro-l-benzo/b7azocin, l-(c( -Piperidinopropionyl)-8-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/Vazocin, l-( Ci-Piperidinopropionyl)- "

8-fluor-l_f2,3,4-tetrahydro-l-beneo/*>/az3cin, l-(oi-Piperidinopropionyl )-9-chlor-l, 2,3,4-tetrahydro-l-benzo/\)7azocin, l-(oc-Morpholinopropionyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/b/azocin, !-.(pf-Morpholinopropionyli-e-chlor-l^^^-tetrahydro-l-benzo/byazocin, l-(of-Morpholinopropionyl)-9-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-lbenzo/b/-azocin, l-(^-Aminobutyryl)-l,2,3,4-tetrahydro-l-benzo-/b_7azocin, 1- (ß-Aminobutyryl) -e-chlor-l^, 3,4-te trahydro-1-benzo/b7azocin, l-(ß-Dimethylaminobutyryl)-8-chlor-l,2,3,4-tetra-' hydro-l-benzo/t/azocin, l-(ß-Dimethylaminobutyryl)-9-chlor- λ

1,2,3,4-tetrahydΓO-l-benzo/b7azocin_f l-(/'-Dimethylaminobutyryl)-8-chlor-l,-2,3,4-tetrahydro-l-benzo/b7azocin, l-( ß-Methylaminobutyryl)-l,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/b7azocin und l-(ß-Piperidinobutyryl)-8-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/b7azocin.''

Bie vierte Stufe des Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung betrifft, vie erwähnt, die Reduktion der 1-Arainoalkanoyltetrahydrobenzo/'b/azocinderivate der allgemeinen Formel Ia. Die Verbindung der allgemeinen Formel Ia wird dabei mit

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einem Reduktionsmittel zum l-Aminoalkyltetrahydrobenzo/b/azocinderivat der allgemeinen Formel Ib umgesetzt. Beispiele fur -dafür geeignete Reduktionsmittel sind Alkalimetalle, wie ITatriun oder Kalium, in einem Alkanol, wie Methanol oder Äthanol, Metallhydride, wie Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid, !Tatriumborhydrid oder Alkoxylithiumaluminiumhydride, sowie Gemische von Metallhydriden mit anderen Verbindungen, wie Lithiumaluminiumhydrid/Aluminiumchlorid, oder lIatriumborhydrid/Kobalt(II)-chlorid. Von den vorgenannten Reduktionsmitteln werden die Metallhydride (allein oder im Gemisch mit anderen Verbindungen) bevorzugt in einem inerten Lösungsmittel, wie Äther, Tetrahydrofuran, Dio- xan oder N-Äthylmorpholin, eingesetzt. Die vorgenannte Reduktion wird im allgemeinen bei Raumtemperatur durchgeführt, man kann jedoch auch unter Erhitzen oder Kühlen arbeiten. Im Verlauf der Reaktion werden gegebenenfalls vorhandene Pormylgruppen in Methylgruppen und gegebenenfalls vorhandene CL _r-Alkanoylreste in C-jc-Alkylreste umgewandelt.

Spezielle Beispiele für die auf die vorgenannte V/eise hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel Ib sind: l-(2-Aminoäthyl)-l,2,3,4-tetjahydro-l-benzo/b/a^zocin, l-(2-Aminoäthyl)-8-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/lD7azocin, l-(2-Aminoäthyl)-8-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/b7^azocin» l-(2-Aminoäthyl)-9-chlor-l,2,3,A-tetrahydro-l-benzo/b/azocin, 1-(2-Methylaminoäthyl)-1,2,3,4-te trahydro-1-benzo/b/az oc in, l-(2-Methylaminoäthyl)-8-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/b7-azocin, l-(2-Methylaminoäthyl)-9-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-lbenzo/b/azocin, l-(2-£thylaminoäthyl)-l_t2,3,4~tetrahydro-l-benzo/b/azocin, l-(2-Methylaminoäthyl)-8-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-

. 109846/1925

BAD ORIGINAL

t ·

l-benzo/bjazocin, l-(2-Äthylaminoäthyl)-8-ehlor-l,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/tt/azocin, l-(2-Diinethylaminoäthyl)-l, 2.,3,4-tetrahydro-l-benzo/Vazocin, l-(2-Dlu.ethylarainoäthyl)-8-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/bjazocin, l-(2-Dimethylaminoäthyl)-8-fluorl^^^-tetrahydro-l-benzo/b/azocin, l-(2-Diraethylaminoäthyl)-9-chlor-l,2,3,4-tetrahydro~l-benzo/b7azoein, l-(2-Diäthylaminoäthyl)-l,2,3_#4-tetra3iydro-l-benzo/b7azocin, l-(2-Propylaminoäthyl)-8-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/Vazocin, l-(2-Diäthylaminoäthyl)-8-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/b/azocin, 1-(2-Diäthylaminoäthyl)-9-chlor-l,2,3,4-tβtrahydro-l-benzoAT- '

azocin, l-(2-N-Methyl-N-äthylaminoäthyl)-8-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/Vazocin, l-(2-Piperidinoäthyl)-l,2_f3,4-tetrahydro-1-benzo/b/azocin» l-(2-Piperidinoäthyl)-8-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/b7azocin, l-(2-Piperidinoäthyl)-8-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-1-benzo/b/azocin, l-(2-Piperidinoäthyl)-9-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/Vazocin, l-(2~Horpholinoäthyl)-1»²13,4-tetrahydro-l-benzo/b7azocin, l-(2-Horpholinoäthyl)-8-chlor-l^^^-tetrahydro-l-benzo/Vazocin, l-(2-Morpholinoäthyl)-' fi-i.f'luör-l^^^-tetrahydrb-l-benzo/bj'azbpin, 1-^-Morpholine»- *

äthyl)-9-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/b7azocin, l-(3-Aminopropyl)-l,2,3,4-tetrahydro-1-benzo/Vazocin, l-(3-Aminopropyl)-8-chlor-l_#2,3,4-tetrahydro-l-benzo/b/aeocin, l-(3-Aminopropyl)-8-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/b/aaocin, l-(3-Aminopropyl)-9-chlor~l,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/b/azocin, l-(3-Methylarainopropyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/b/azocin, l-(3-Methylaminopropyl)-8-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-1-benzo/b/azoc in,

l-(3-Hethylaninopropyl)-3-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/V— ", l-(3-Methylaminopropyl)-9-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-l-

benzo/Vazocin, l-(3-Äthylaminopropyl )-l,2,3,4-tetrahydro-l-

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benzo/b/azooin, l-(3-Äthylaminopropyl)-8-chlor-l,2,3,4--tetrahydro-l-benzo/b7azocin, l-(3-Äthylaminopropyl)-9-chloiL-l,2,3,4-tetrahydro-1-benzo/b/azocin, l-(3-Dimethylaminopropyl)-l,2,3,4-tetrahydro-1-benzo/b/azoein, l-(3-Dimethylaminopropyl)-8-chl:>r~ 1,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/b7azocin, l-(3~Dimethylaminopropyl)-e-fluor-l^^^-tetrahydro-l-benzo/b/azoein, 1-(3-Dimethylaminopropyl )-9-chlor-l ,2,3»4-tetrahydro-l-benzo/bJ^razocin, l-(3-Diäthylaminopropyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/b7azocin, 1-(3-Diäthylaminopropyl)-8-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/b/azocin, l-(3-Methyläthylaminopropyl)-l,2,3,4-tetrahydr3-l-benzo/Vazocin, 1- (3-K-He thy l-ll-äthy laniinopropyl )-8-chlor-l ,2,3,4-te trahydro-1-benzo/bjazocin, l-( 3-Piperidinoprop^rl )-l ,2,3,4-tetrahydro-lbenzo/\i7azocin, 1- (3-Piperidinopropyl )-8-chlor-l ,2,3,4-t etrahydro-l-benzo/b/-azocin, l-(3-Piperidinopropyl)-9-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/bjazocin, l-(3-Horpholinopropyl)-l,2,3,4-tetrahydro-1-benzo/Vazocin, l-(3-M3rpholinopropyl)-8-chlor-1,2,3,4-tβtrahydro-l-benzo/b7azocin, l-(2-Aoinopropyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/b7azocin, l-(2-Aminopropyl)-8-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-1-benzo/b/azocin, l-(2-Aminopropyl)-8-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/Vazocin, l-(2-Aminopropyl)-9-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/Vazocin, l-(2-I!ethylaminopropyl)-l,2,5, 4-tetrahydro-l-benzo/bjazocin, l-(2-Methylaminopropyl)-8-ch)or-1,2,3,4-tetrahydro-l-bens5o/bJazocin, l-(2-MethylaniiiiDpropy \)-9p chlor-1,2,3,4-t· trahydro-1-benzo/V-azocin, 1~(2- Mhy I a m» nop ropyl )-8-chlor-l ,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/b/«2Ojii H₁ 1 -C2-

l-(2-Propylaninopro[.yj y-»-
azocin, l-(2-

109846/1925 _ßAD original

azocin, l-(2-Dimethylaminopropyl)-8-chlor-l_t2_t3#4-tetrahydro-lbenzo/b/azocin, l-(2-Dimethylaminopropyl)-8-fluor-l,2,3»4-tetrahydro-1-benzo/b/azocin, 1-(2-Dimethylaminopropyl)-9-01110^1,2,3,-4-tetrahydro-l-ben»o/t>7azocin, l-(2-Diäthylaminopropyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/b_7azocin, l-(2-Diäthylaminopropyl)-8-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/b/azocin, l-(2-Diäthylaminopropyl)-9-chlor-l,2,3,4-tetrahyaro-l-benzo/Va^zocili» l-(2-li-Methyl-lI-äthylaminopropyl)-8-chlor-l,2,3,4— tetrahydro-l-benzo/b/azocin, l-(2-Piperidinopropyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/"b_-7az°^cin , l-(2-Piperidinopropyl)-8-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/V-azocin, l-(2-Piperidinopropyl)-8-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-l-ben- «o/TD/azocin, l-(2-Piperidinopropyl)^-9-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-1-benzo/b/azocin, l-(2-Morpholinopropyl)-l,2,3,4-tetrahydro-lbenEo/Vaeocin, l-(2-Morpholinopropyl)-8«chlor-l,2,3,4-tetrahydro-l-benso/Va²⁰⁰!·^, l-(2-Morpholinopropyl)-9-chlor-l,;2,3,4-tβtrahydro-l-benzo/"b/^azoc*ⁿ* l-(4-Aminobutyl)-l ,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/b7^azociⁿ» l-(3-Aninobutyl)-8-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-1-benzo/Vazocin, l-(3-Dimethylaminobutyl)-8-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/b/azodin,' IK 3-Dimethylätoinobütyl )-9-'chlor- ' 1,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/b7azocin, l-(4-Dimethylaminobutyl)-8-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-l-"benzo/fe/azocin, l-( 3-Methylaminobutyl) -1,2,3,4-tjitrahydro-l-benzo/b/azocin und l-(3-Piperidinobutyl)-e-chlor-l^^^-tetrahydro-l-benzo/b/azocin ·

Die fünfte Stufe des Verfahrens zur Herstellung der erfindungsgemassen Verbindungen erstreckt sich, wie erwähnt, auf die Hydrierung der- l-Aminoalkyltetrahydrobenzo/Vazocinderivate der allgemeinen Formel Ib. Zu diesem Zweclc werden die Verbindungen der allgemeinen Formel Ib durch Behandlung nit Wasserstoff in Ge-

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_ßAD

genwart eines Katalysators, wie Raney-Hicicel, Platinoxid oder auf

Palladium/Kohlenstoff, in "das 1-Aminoalkylhexahydrobenzo/b/azo-

. einderivat der allgemeinen Formel Ic übergeführt. Die katalytische Hydrierung wird zweckmäBsig bei Temperaturen von 20 bis 200 C und Drücken von 1 bis 250 Atmosphären in einem inerten Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan, durchgeführt.

Spezielle Beispiele für auf die vorstehend beschriebene Weise fc hergestellte Verbindungen der allgemeinen Formel Ic sind: l-( 2-Aminoäthyl )-l, 2,3,4,5 »ö-hexaiiydro-l-benzo/b/azocin, l-(2-Aminoäthyl)-8-chlor-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l-benzo/b/azocin, l-(2-Aminoäthyl)-8-fluor-1,2,3,4,5,b-hexahydro-l-benzo/Vazocin, l-(2-Aminoäthyl)-9-chlor-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l-benzo/b/azocin, l-(2-Methylaminoäthyl)-l,2,3,4,5»6-hexahydro~l-benzO/b/azocin, l-(2-Methylaminoäthyl)-8-chlor-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l-benzo/V-azocin, l-( 2-Iie thylaminoäthyl )-9-chlor-l ,2,3,4,5,6-hexahydro~lbenzo/b/azocin, l-(2-Xthylaoinoäthyl)-l,2,3,4,5,6-hexahydro-lbenzo/b/azocin, l-(2-Methylaminoäthyl)-8-fluor-1,2,3,4,5,6-hexa- ^w hydro-l-benzo/Wazocin, l-(2-Ä"thylaminoäthyl)-8-chlor-l,2,3,4,5, S-hexahydro-l-benzo/tL/azocin^ . l-(2~Dimethylaminoäthyl)-l,2,3,4, 5,6-hexahydro-l-benzo/b/azocin, l-(2-Dimethylaminoäthyl)-8-chlor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l~benzc/b/azocin, 1-(2-Dimethylaminoäthyl)-8-fluor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l-benzo/b/aedcin, 1-(2-Dime thylarainoäthy1)-9-chlor-l,2,3,4,5,6-hexahydro-1-benzo-/b/azocin, l-(2-Diäthylaminoäthyl)-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l-benzo/b/azocin^ l-(2-Propylaminoäthyl)-8-chlor-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l-benzo/"b/azocin, l-(2-Diäthylaminoäthyl)-8-chlor-l,2,3,4,5,6

, -hexahydro-l-benzo/b/azocin, l-(2-Diäthylaminoathyl)-9-chlor-

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BAD ORIGINAL

!»2,3,4,5,6-hexahydro-l-benzo/Vazocin, l-(2-N-Kethy1-li-äthylaminoäthyl)-8-chlor-l,2,3,4,5,ö-hexahydro-l-benzo/b/azocin, l-(2~Piperidinoäthyl)-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l-benzo/b/azocin, l-(2-Piperidinoäthyl)~8-chlor-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l-benzo/b/-azocin, l-(2-Piperidinoäthyl)-8-fluor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-lbenzo/b_7azocin, l-(2-Piperidinoäthyl)-9-chlor-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l-benzo/V/azocin, l-(2-Morpholinoäthyl)-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l-benzo/b7azocin, l-(2-Horpholinoäthyl)-8-chlor-l,2,3,4, 5,G-hexahydro-l-benzo/bJ'azocin, l-(2-Morpholinoäthyl)-8-fluor-1,2,3,4,5,o-hexahydro-l-benzo/Vaz-ocin, l-(2-Morpholinoäthyl)-9- i chlor-1,2,3,4,5,ö-hexahydro-l-benzo/b/azocin, l-(3-Aminopropyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l-benzo/b/azobin, l-(3-Aminopropyl)-8-chlor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l-benzo/b7azocin, l-(3-Aminopropyl)-8-fluor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l-benzo/b/azocin, 1-(3-Aminopropyl)-9-chlor-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l-benzo/b7azocin, 1-(3-Methylaminopropyl )-l, 2,3,4,5,6-hexahydro-l-benzo/b_7azocin, l-(3-Hethylaminopropyl)-8_Tchlor-l,2,3,4,5,6~hexahydro-l-benzo/b7-azocin, l-(3-Hethylaminopropyl)-S-fluor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-lbenzo/b_7azocin, l-(3-Methylaminopropyl)-9-chlor-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l-benzo/b7azocin, l-(3-Athylaminopropyl)-l,2,3,4,5,6- . " hexahydro-l-benzo/b/azocin, 1-(3-Athylaminopropyl)-8-chlor-1,2,3,4, Sj'ö-hexahydro-l-benzo/b/azocin, l-(3-Äthylaiainopropyl)-g-chlor-l^^^^jo-hexahydro-l-benzo/bjazocin, l-(3-Dimethylaminopropyl)-l,2,3,4,5,ö-hexahydro-l-benzo/b/azocin, l-(3-Dimethylaminopropyl )-8-chlor-l ,2,3,4,5,6-hexahydro-l-benzo/l3i7asocin, 1- (3-D iine thylaminopropyl )-8-f luor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l-benzo /b/azocin, l-(3-!)imethylanir.opropyl )-9-chlor-l, 2 , ? , 4-, 5,6-hexp.-hydro-l-benzo/Vazocin, l-(3-Diathylaminopropyl)-l,2,3,4,5,6-

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hexahydro-1-benzo/b./azocin, l-(3-Jiäthylaminopropyl)-8~chlo,r-1♦2,3,4,5,6-hexahydro-l-benzo/b/azoein, l-(3-Diäthylaninopropyl)-9-chlor-l,2,3,4,5,ö-hexahydro-l-benzo/b/azocin, l-(3-iI-Hethyl-N-äthylaminopropyl)-8-chlor-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l-benzo/b/azocin, l-(3-li-Methyl-N-äthylaminopropyl)~1,2,3,4,5,6-hexahydro-lbenzo/b7azocin, 1-(3-Piperid inopropyl)-l,2,3,4,5,6-hexahydro-lbenzb/b/azocin, 1- (3-^fPiperidinopr opyl )-8-chlor-l ,2,3,4,5,6~hexahydro-l-benzo/b/azocin, l-(3-Piperidinopropyl)-9-chlor-l,2,3,4, 5,ö-hexahydro-l-benzo/b/azocin, l-(3-Morpholinopropyl)-l,2,3,4, 5,6-hexahydro-l-benzo/\i7azocin, l-(3-Korpholinopropyl)-8~chlor-1*2,3,4,5,ö-hexahydro-l-benzo/b/azocin, l-( 3-Horph.olinopropyl )-9-chlor-l ,2,3,4,5, o-hexahydro-l-ber^zo/b/azocin, 1- (2-Aminopr opyl )-l ,2,3,4,5,6-hexahydro-l-benzoA/azocin', 1- (2-Aminopropy 1 )-8-chlor-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l-benzo/Vazocin, l-(2-Aninopropyl)-8~fluor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l-benzo/Vazocin _f l-(2-Aminopropy 1 )-9-chlor-l ,2,3,4,5, e-hexahydro-l-benzo/b/azocin, 1-(2-1Iethylaminopropyl)-l,2,3,4,5,e-hexahydro-l-benzo/Vazocin, l-(2-Methylaminopropyl)-8-chlor-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l-benzo-/b7azocin,' l-(2-Methylaminopropyl).-9-chlor-l,2,-3^,5,6-1IeXa-' * hydro-l-benzo/b/azocin, l-(2-Äthylaminoprop3^rl )-8-chlor-l ,2,3,4, 5,o-hexahydro-l-benzo/'bj'azocin, l-(2-Äthylaminopropyl)-9-chlor- !#2,3,4,5 ₁ 6-hexahydro-l-benzo/\>7azocin, 1- (2-Pr opylaminopr opyl )-8-chlor-l,2,3,4,5,o-hexahydro-l-benzo/lj/azocin, l-(2-Dimethylaminopropyl )-l, 2,3,4,5,6-hexahydro-l-benzo/b_7azocin, l-(2-Dimethylaminopropyl)-8-chlor-l,2,3,4,5,e-hexahydro-l-benzo/b/azocin, l-(2-Dimethylaminopropyl)-8-fluor-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l-benzo/b/azocin', 1- (2-Dimethylaminopropyl )-9-chlor-l ,2,3,4,5,6-hexahydro-l-benzo/b/azocin, l-(2-Diäthylaminopropyl)-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l-benzo/b7azocin, l-(2-Diathylaminopropyl)-8-chlor-

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ßAD ORIGINAL

1$ 2,3·4,5,6-hexahydro-l-benzo/b/azocin, l-(2-Diäthylaminopropyl)-9-chlor-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l-benzo/b/azocin, l-(2.-II-Iiethyl-::- äthylaminopropyl)-8-chlor-l,2,3,4,5,6-hexanydro-l-benzo/b/azocin, l-(2-Piperidinopropyl)-l,2,3,4,5,S-hexahydro-l-benzo/b/azocin, l-(2-Piperidinopropyl)-8-chlor-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l-benzo/b/-azocin, l-(2-Piperidinopropyl)-8-fluor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-lbenzo/b7azocin,. l-(2-Piperidinopropyl)-9-chlor-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l-benzo/b7azocin, l-(2-Morpholinopropyl)-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l-benzo/b7azocin, l-(2-Iiorpholinopropyl)-8-chlor-l,2,3,4, Sfo-hexahydro-l-benzo/byazocin, l-(2-lIorpholinopropyl)-9-chlor-1,2,3,4,5,G-hexahydro-l-benzo/b/a-zocin, i-(4-Aminobutyl)-l,2,3, 4,5,6-hexahydro-l-benzo/V7a,zocin, ];-.(3-Aminobutyl)-8-chlor-1,2,3,4,5,o-hexahydro-l-benzo/bjazocin, l-(3-Dimethylaminobutyl) -8-chlor-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l-benzo/b/azocin, l-(3-Dimethylaminobutyl)-9-chlor-l,2,3,4,5,ö-hexahydro-l-benzo/b/azocin, l-(4-Dinethylaminobutyl)-8-chlor-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l-benzo-/b_7azocin, l-(3-Hethylaminobutyl)-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l-benzo/b_7asocin und l-(3-Piperidinobutyl)-8-chlor-l,2,3,4,5,6-hexahydro-1-benzo/b/azocin. ' ' -■*··.■

Die einzelnen Formen der Verbindungen der allgemeinen Formel I, d.h. die Verbindungen der allgemeinen Formeünla, Ib und Ic, können in herkömmlicher Weise durch Behandlung mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter- oder Phosphorsäure, oder organischen Säuren, wie Essig-, Bernstein-, Oxal-, V/ein-, Citronen- oder Maleinsäure, leicht in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden*

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*BAD

23 _

Es sei ferner festgestellt, dass die l-Aminoalkanoyltetrahydrobenzo/ij/azocinderivate der allgemeinen Formel Id bzw-. Ie, welche vorstehend als Zwischenprodukte beschrieben wurden, als solche ebenfalls in die Kategorie der erfindungsgemässen l-Arainoalkanoyltetrahydrobenzo/b/azocinderivate der allgemeinen Formel Ia einzureihen sind.

Die im vorstehend beschriebenen Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen eingesetzten 1-nicht-substituierten Benzo/b/azocin-2,6-dionderivate der allgemeinen Formel II i.ind bekannte Verbindungen oder können beispielsweise durch Umsetzung eines R-^-Phenylhydrazins mit Cyclopentanon in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie Chlorwasserstoff-, Schwefel- oder Phosphorsäure, und weitere Umsetzung des erhaltenen Cyclopent/b/indolderivats «it einem Oxydationsmittel, wie Ozon oder Natriummetaperjodat, geiaäes nachstehendem Reaktionsschema hergestellt werden.

NHNH,

Der Rest R₁ besitzt in obi_Gen .Reaktionsschema die vorstehend angegebene Bedeutung.

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BAD ORIGINAL

Die Erfindung betrifft scliliesslioh Arzneimittel, die dadurch gekennzeichnet sind, dass sie die Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren nicht-toxische Gilureadditionssalse sowie pharmakologisch verträgliche Trägerstoffe enthalten.

Die Verbindungen der Erfindung wirken auf das Zentralnervensystem und eignen sich daher als Wirkstoffe in Arzneimitteln, wie Appetitzüglern, Antidepressiva und Tranquilizern. Die Verabfolgung der erfindungsgeraässen Verbindungen kann oral unter Verwendung einer therapeutisch wirksamen Dosis mindestens einer dieser Verbindungen und Anwendung 'einer herkömmlichen Verabrei-r i chungsform, wie Tabletten, Kapseln oder Suspensionen, vorgenommen werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Reduktion des 1-nicht-substituierten Benzo/*b7azocin-2_t6-dionderivats der allgemeinen Formel II zum l-nicht-substituierten 6-Hydroxyb.enzo/bJ^azocinderivat der allgemeinen Formel III

A) Ein gekühltes Gemisch von 4 g Lithiumaluminiumhydrid und 20 ml Tetrahydrofuran wird mit einer Lösung von 3 g 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-l-benzo/b7azocin-2,6-dion in 50 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 4 Stunden lang unter gelindem Rückfluss gerührt und tropfenweise unter Eiskühlung mit V/asser versetzt. Der sich dabei bildende niederschlag wird abfiltriert, und das Piltrat wird zur Trockene eingedampft. !lach Umkristallisa-tion des Rückstands aus Benzol/n-Hexan erhält man 6-Hydrozy-l,2,3,4,5»6-hexaaydro-l-benf.;o/b7azocin vom Pp. 93 bis 94⁰C

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B) Gemäss A), jedoch unter Verwendung von 8-Chlor-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l-benzo/"b/asocin~2,6-dion anstelle des 1,2,3,4,5, o-IIexahydro-l~benzo/b7a2;ocin-2,6-dions, v;ird' 6-l^dr ;xy-3-chl »r—:.': -»2,3,415,6-hexahydro-l-benzo/b/azocin vom Pp. 117 bis 118⁰C hergestellt.

Beispiel 2

Dehydratisierung des 1-nicht-substituierten 6-Hydroxybenzo/b7-azocinderivats der allgemeinen Formel III zum 1-nicht-substituierten Tetrahydrobenzo/b/azocinderivnt der allgemeiner. Pornel IV

A) Eine Lösung von 5 g 6~Hydroxy-l,2,3,4-,5,6-hexahydro-l-benzo-/b7azocin in 500 ml Toluol wird mit 0,3 g p-Toluolsulfonsäure versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 30 Stünden lang unter Rückfluss gekocht, während welcher Zeit das Wasser in Form eines azeotrop siedenden Gemisches abdestilliert. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wäscht man dieses mit wässriger liatriumcarbonatlösung und anschliessend mit Wasser, trocknet es über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft es ein, wobei man einen ölartigen Rückstand erhält. Der Rückstand wird.an einer Säule aus Kieselgel einer Korngrösse von 0,074 bis 0,147 mm chromatographiert und dann mit Benzol eluiert. Man erhält 3,7 g 1,2,3,4-Tetrahydro-l-benzo/b7azocin.

B) Gemäss A), Jedoch unter Verwendung von 6-Hydroxy-8-ehlor-1,2,3,4, 5,6-hexahydro-l-benzo^"b/a.zocin anstelle von 6-Hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l-benzo/b/azocin, wird 8-Chlor-l,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/b/azocin vom Fp. 69 Ms 71°O hergestellt.

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BAD ORIGINAL

Beispiel 5

.Aminoalkanoylierung des 1-nicht-substituierten Tetrahydrobenzo-/b/azocinderivats der allgemeinen Formel IV zun 1-Aminoalkanoyltetrahydrobenzo/b_7azocinderivat der allgemeinen Formel Ia

Aninoalkanoylierung /XlY) > (Ia-17

A) In eine gerührte Lösung von 1,94 g 8-Chlor~l,2,3,4-tetrahydrol-benzo/b7azociri und 1,2 g Pyridin in 30 ml Benzol werd^e$nnerhalb von 6 Minuten bei Temperaturen von 3 bis 10 G 1,8 g Dimethylaminoacetylchlorid eingetropft. Das erhaltene Gemisch wird 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend mit wässriger Natriumcarbonatlösung und danach alt Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Dabei wird ein ölartiger Rückstand erhalten, den man aus Benzol umkriatallisiert. Dabei erhält man l-Diaetbylaminoacetyl-e-chlor-1»2,3,4—tetrahydro-l-benro/Vazocin vom Fp, -87 Ms 88⁰C.

B) Geraäss A),jedoch unter Verwendung von ß-Foraylaminopropionylchlorid anstelle von Dimethylarainoacetylchlorid» wird l-(ß-Pormylaminopropionyl)-8-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-l-ben2o/Vazocin in Form eines ölartigen Produkts mit einem Siedepunkt von 196 bis 198°C/0,l Torr hergestellt.

C) Gemäss λ), jedoch unter Verwendung von ß-IIethylaminopropionylchlorid anstelle von Dimethylaminoacetylchloridi wird l-(ß-Methylaminopropionyl)-8-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/b7azocin hergestellt, dessen Hydrochlorid einen ip^ _von 12.9 bis .131⁰C aufweist.

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Iialofienalkanoylierung /*(IV) » (V)7

A) Eine gekühlte Lösung von 2,5 g 1,2,3,4--Tetrahydror-l-benzo/b/-azocin in 150 ml Benzol wira innerhalb von 10 L'inuten bei Temperaturen von 8 bis 12⁰C gleichzeitig mit 3,3 g Bromacetylbromid und einer Lösung von 0,65 g Hatriumhydroxid in 6 ml V/äsSer versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die sich dabei bildende Benzolschicht wird abdekantiert, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die dabei erhaltenen Eohkristalle ergeben nach Umkristallisation aus Äther 2,1 g 1-Bromacetyll,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/Vazecin)einein" Pp. v_;on 68 bis 69⁰C.

B) Gemäss A), jedoch unter Verwendung von 8-Chlor-l,2,3,4-tetrahydro-l~benzo/h7azocin anstelle von l,2,3,4~Tetrahydro-l-benzo-/bjfazocin, wird 1-Bromace tyl-8-chlor-l ,2,3,4-tetrahydro-1-benzo /b/azocin vom Pp. 119 bis 120 C hergestellt.

C) In eine gerührte Lösung von 1,94 g el-benzo/Vazocin und 0,85 g Pyridin in 20 ml Benzol werden innerhalb von 18 Minuten bei Temperaturen von 5 bis 7°C 2,1 g Bromacetylbromid eingetropft,.. Das erhaltene Gemisch wird 4 Stun den lang bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und Bchliesslich eingedampft. Die dabei erhaltenen Rohkris'talle ergeben nach Umkristallisation aus Benzol l-Bromacetyl-8-chlorl»²»3i4-tetrahydro-l-benzo/b/azocin vom Pp. 119 bis 120⁰C.

D) Gemäss C), jedoch unter Verwendung von ß-Brompropionylchlorid anstelle von Bromacetylbromid wird l-(ß-Brompropionyl)-8-

; 109846/1925

BAD ORIGINAL

; ■' ϋ'ΊΐιιΐΙΙιίΐΙΊϊΙι IK " ■ ■ ('"!¹Ii;!¹!:¹"' H¹

chlor-l^^^-tetrahydro-l-benzo/b/azocin vom Fp. 110 bis 113°C hergestellt.

Aminierung /XY) ' (la)_7

A) Eine lösung von 2 g l-Bromacetyl-l^^^-tetrahydro-l-benzo-/Tb/azocin in 50 ml Toluol wird bei Raumtemperatur mit 1,25 g Morpholin versetzt. D.as erhaltene Gemisch wird 2 Stunden lang unter gelindem Rückfluss gerührt. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen wurde, wird es mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der dabei erhaltene ölartige Rückstand wird aus ' i Benzol umkristallisiert. Dabei erhält man 1-Morpholinoacetyl-1,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/Vazocin vom Pp.· 114 bis 115°C

B.) Eine lösung von 1,5 g l~Bromacetyl-8-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-1-benzo/b/azocin in 40 ml Toluol wird bei Raumtemperatur mit 0,83 g Morpholin versetzt. Das erhaltene Gemisch v/ird 3 Stunden lang unter gelindem Rückfluss gerührt. !lach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wäscht man dieses mit Wasser, trocknet es über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft es ein. Der dabei erhaltene ölartige Rückstand wird in Äther aufgelöst, und in die Lösung ä wird zur Kristallisation Chlorwasserstoff eingeleitet. Nach Umkristallisation aus Isopropanol erhält man l-(Morpholinoäcetyl)-e-chlor-l^^^-tetrahydro-l-benzo/i^/azocin-hydrochlor.id vom Pp. 221 bis 222⁰C.

C) Gemäss A), jedoch unter Verwendung von l-Bromacetyl-8-chlorl,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/U7azocin bzw. Dirnethylamin anstelle von l.-Bromacetyl-l^^^-tetrahydro-l-benzo/b./asocin bzw. Morpholin, wird l-Dimethylaminoacetyl-e-chlor-l^^^-tetrahy-

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_BAO OBIG1NAL

dro-l-benzo/Vazocin vom ?p. 87 bio 89°C hergestellt.

D) Gemäss A)₁ jedoch unter Verwendung von l-(ß-Br:>mpropionyl)-

e-chlor-l^^^-tetrahydro-l-benzo/b/azocin bzw. Diraethylamin

,benzo anateile von l-Bromacetyl-8-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-l-/b/azocin bzw. Morpholin, wird l-(ß-Dimethylaminopropionyl)-8-ehlor-l,2,3,4-tetrahydro-1-benzo/b/azocin hergestellt, dessen Hydrochlorid einen Pp. von 183 bis 165°C aufweist.

E) Gemäss A), jedoch unter Verwendung von l-Bromacetyl-8-ehlor-1,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/b/azocin bzw. Piperidin anstelle von

fc l-Bromacetyl-l^^^-tetrahydro-l-benzo/lj/azocln bzw. Morpholin, wird l-Piperidinoacetyl-8-ehlor-l ,2,3,4-tetrahydro-1-benzo/b/-azocin hergestellt.

P) Gemäss A), jedoch unter Verwendung von Propylamin anstelle von Morpholin wird 1-Propylaminoacetyl-8-0*110^1,2,3,4-tetrahydro-1-benzo/b/azocin hergestellt, dessen Hydrochlorid einen Pp. von 117 bis 119⁰C aufweist.

Aminierung /(V) >' (Id)7' · ..···'

A) Eine Lösung von 6,5 g l-(ß-Bronpropionyl)-8-chlor-l,2,3,4-™ tetrahydro-l-benzo/bjazocin 'in 50 ml Benzol wird bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 12 g Methylamin in 250 ml Benzol versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 7 Stunden lang unter gelindem Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemischee wäscht man dieses mit Wasser, und extrahiert es mit Chlorwasserstoff säure. Die wässrige Schicht wird dann mit wässriger Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht und mit.Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man einen ölartigen Rückstand erhält. Diesen

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■■"■ .BAD Q81GISIAV-

Rückstand löst man in Äther und leitet in die Lösung zur Kristallisation Chlorwasserstoff ein. Durch ^kristallisation aus Isopropanol/Äther erhält man l-(ß-IIethylaniino-propionyl)-8-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-l-benzp/b/azocin-hydrochlorid vom Pp. 126 bis 128⁰C.

B) Gemäss A, jedoch unter Verwendung von l-Bromacetyl-8-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/b7azocin anstelle von l-(ß-Brompropionyl)-8-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/b.7azocin,wird l-Methylaminoacetyl-e-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/*b7azocinhydrochlorid vom Pp. 119 bis 121⁰C hergestellt. \

Acylierung /X Id) (Ia)/ ^

A) Eine Lösung von 2 g l-(ß-Aminopropionyl)-8-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/b7azocin und 1 g 85prozentiger Ameisensäure in 50 ml Toluol wird 3 Stunden lang unter Rückfluss gekocht, während welcher Zeit das u'asser in Porm eines azeotrop siedenden Geraisches abdestilliert. Ansehliessend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man 2,5 g eines Öls erhält. Dieses öl'"wird in 200 ml Benzol gelöst, und die Benzolschicht wird mit 1 η Chlorwasserstoffsäure und Wasser ge- | waschen, über Natriumsulfat"getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der erhaltene Rückstand wird unter vermindertem-Druck destilliert, wobei 1,5 g l-Cß-PormylaminopropionylJ-e-chlorl,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/b7azoein in Form eines viskosen Öls eines Siedepunkts von 196 bis 198°C/0,l Torr erhalten wird.

PfathaliPidoalkanoyllerung /(IY) » (Vl)7

A) Eine Lösung von 9 £ e-Chlor-l^i^^-tetrr^'dro-l-teriZi/byazocin und 4 g Pyridin in 150 ml Benzol wird bei 25°C mit 12 g

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-■-- - BAD - ORlGINAW . .^_-

ß-Phthalimidopropionylchlorid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird eine v/eitere Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und danach mit wässrigem natriumcarbonat und Vasser gewaschen, über wasserfreiem natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die dabei erhaltenen Rohkristalle ergeben nach Umkristallisation aus Äthanol 18,5 g l-(ß-Phthalimidopropionyl)-8-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/byazocin vom Pp. 145 bis 147°ⁿ

B) Gemäse A), jedoch unter Verwendung von Phthalimidoacetylchlo rid anstelle von ß-Phthalimidopropionylchlorid> wird 1-Phthalimi doacetyl-e-chlor-l^^^-tetrahydro-l-benzo/b/azocin vom Fp. 184 bis 185°C hergestellt.

C) Gemäss A), jedoch unter Verwendung von of-Pkthalimidopropianyl chlorid anstelle von ß-Phthalimidopropionylchlorid, wird 1-((X-Phthalimidopropionyl )-8-ChIOr-I ,2,3,4-tetrahydr o-l-benzo/'b/-azocin vom Pp. 170 bis 171°C hergestellt.

Dephthaloylierung /"(VI) (le)7

A) -Eine Lösung von 18,.5 gl-(ß-Phthalimid.opropionyl)-8-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/b/azocin in 100 ml Oiloroform und 70 ml Äthanol wird mit 6,6 g -eoproaentigem Hydrazinhydrat versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und danach unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit verdünntem wässrigen Ammoniak versetzt, und das erhaltene Gemisch wird mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit V/asser gewaschen und mit lOprozentiger Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die wässrige Schicht wird dann mit wässriger Amraonialclb'suns neutralisiert und neuerlich mit Äther extrahiert. Die zweite Äther-. ■ 109846/1925

ORIGINAL

schicht wird über wasserfreiem natriumsulfat getrocknet und dann vom Äther befreit, wobei man l-(i3-Aniinopropionyl)-8-chlor-1,2,3, 4-tetrahydro-l-benzo/b/azocin in Form eine« Öls erhält. Dieses Öl wird in Benzol gelöst, und die erhaltene lösung wird mit einer geringen Menge Essigsäure versetzt. Anschliessend lässt man das Gemisch bei Raumtemperatur über Nacht stehen, wonach man 1-(ß-Aminopropionyl)-8-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/b/azocin -aeetat vom Pp. 168 bis 169°C erhält.

B) Gemäss A), jedoch unter Verwendung von 1-Phthalimidoacetyl-8-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/b/azocin anstelle von ' l-(ß-Phthalimidopropionyl)-8-chlor-l,2,3»4-tetrahydro-l-benzo/b/ azocin, wird l-Aminoacetyl-8-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/b/-azocin in Form eines Öls hergestellt. Dieses Öl wird in Äther gelöst, und in die erhaltene Lösung wird Chlorwasserstoff eingeleitet. Ilan erhält l-ilminoacetyl-S-chlor-l^^^-tetrahydro-lbenzo/b7azocin-hydroehlorid vom Fp. 216 bis 217°C.

C) Gemäss A), jedoch unter Verwendung von l-( Oi-PhthaliinidopropionylO-8-chlor-l,2,3,4-tetraliydro-l-benzo/b/azocin anstelle von !-(ß-PhthalimidopropionylJ-S-chlor-l^^^-tetrahydro-l- ' benzo/b7azocin, wird 1-(C. -Aminopropionyl)-8-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/b/azocin hergestellt, dessen Hydrochlorid einen Pp. von 158 bis 160⁰C aufweist.

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Beispiel 4

Reduktion des l-AminoaliianoyltetrahydroDenzo/b/p.zozinderivats der allgemeinen Formel Ia zum l-Anim&lI:yltetrahydr3bengo/b7" azocinderivat der allgemeinen Formel Ib

A) Ein Gemisch von 1 g Lithiumaluminiumhydrid und 50 ril Äther wird mit einer Lösung von 2,8 g l-(ß-Dimethylaminopropionyl)-8-chlor-l^^^-tetrahydro-l-benzo/b/azocin in 100 ml Äther versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 3 Stunden lang unter Rückfluss gerührt und anschliessend zur Zersetzung des Aluminiumkomplexes mit V/asser versetzt. Die Ätherschicht wird dann abdekantiert und das Lösungsmittel abdestilliert. Man erhält 2,1 g l-(3-DimethylaminopropylJ-e-chlor-l^ 2,3,4-tetrahydro-l-benzo/b/-azocin in Form eines Öls. 1,2 g dieses Öls werd^it einer Lösung von 0,9 g Citronensäure-monohydrat in 10 ml Isopropanol versetzt, und das erhaltene Gemisch wird zur Kristallisation bei Raumtemperatur stehengelassen. Durch Umkristallisation aus Isopropanol erhält man l-(3-Diinethylamimpropyl)-8-chlor-l,2,3,4-

tetrahydro-l-benzo/b/azocin-monocitrat vom Fp. 113 bis 115 C

B) Gemäss A), jedoch unter Verwendung von 1-Diraethylaminoacetyle-chlor-l^^^-tetrahydro-l-benzo/Vazocin anstelle von l-(ß-Dimethylaminopropionyl)-8-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-1-benzoyVazocin, wird l-(2-Dimethylaminoäthyl)-8-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-1-benzo/b/azocin-monocitrat vom Pp* 121 bis 123 C hergestellt.

C) Ein Gemisch von 2,5 g Lithiumaluminiumhydrid und 40 ml Äther wird mit ein'er Lösung von 2,3 g l-(fl-Formylpjninopriipionyl)-8-chlor-l^jS^-tetrahydro-l-benzo/Vazocin in 60 ml Äther ver-

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setzt· Das erhaltene Gemisch wird 4 Stunden lang bei Temperaturen .von 25 bis 3O⁰C gerührt und anschliessend zur Zersetzung des AIuminiumkoraplexes mit \/asser versetzt. Die Ätherschicht wird dann abdekantiert, und in die Lösung wird zur Kristallisation Chlorwasserstoff eingeleitet. Die Umkristallisation aus Isopropanol/ Äther ergibt 1,4 g l-(3-Methylaminopropyl)-3-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/b/azocin-monohydrochlorid von Fp. 129 .bis 131⁰C

D) Gemäss C), jedoch unter Verwendung von l-(ß-IIethylaminopropionyl)~8-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/b./azocin anstelle von " l-(ß-Formylaminopropionyl)-8-ehlor-l,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/b/ azocin, wird l-(3-Methylaminopropyl)-8-chlor~l,2,3,4-tetrahydro-1-benzo/b/azocin-monohydrochlorid vom Pp. 129 bis 131⁰C hergestellt.

E) Gemäss C), jedoch unter Verwendung von l-Aininoacetyl-8-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/b/asoein anstelle von l-(ß-?ormylaminopropionyl)-8-chlpr-l,2_t3»4-tetrahydro-l-benzo/b7az3cin_J wird l-(2-Aminoäthyl)-8-chlor-i,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/b7azocindihydrochlorid vom Pp. 187 bis 189°C hergestellt. "

P) Gemäss C), jedoch unter Verwendung von 1~( Of-Aminopropionyl)-8-chlor~l,2,3,4-tetrahydro-l-benzo/b7azocin anstelle von l-( ß-Pormylaminopropionyl )-8-chlor-l, 2,3 ₁ 4-te trahydro-1-benzo/bji. azocin, wird l-(2-Aminopropyl)-8-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-l~ benzo/Vazocin-dihydrochlorid vom Pp. 203 bis 205⁰C hergestellt.

G) Genäss C), jedoch unter Verwendung von l-I-:ethylaminoaeetyle-chlor-l^^^-tetrahydro-l-benzo/b/azocin anstelle von

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ORIGINAL

l-(ß-Formylaminopropionyl)-8-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-l-behzo/b/-azocin, wird l-( 2-Methylaminoäthyl)-8-chlor-l,2,3,4-"ketrahydro-1-benzo/b/azocin-dihydrochlorid von ?p. 179 bis 181⁰C hergestellt.

Beispiel 5

Hydrierung des l-Aninoalkyltetrahydrobenzo/b/azocinderivats der allgemeinen Formel Ib zum l-Aminoallcylhexahydrobenzo/b/azocinderivat der allgemeinen Formel Ic

Ein Gemisch von 3,5 g l-(2-Aminopropyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l-

und 2 g Raney-llickel in 100 ml Äthanol wird

3 Stunden lang in einer Wasserstoffatmosphäre bei 40⁰C gerührt. Der Katalysator wird anschliessend abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 60 ml Äther gelöst, und in die Lösung wird zur Kristallisation Chlorwasserstoff eingeleitet. Die Umkristallisation aus Isopropanol ergibt 2,9 g l-(2-Aminopropyl)-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l-benzo/ⁿb/azocinhydrochlorid vom Fp. 170 bis 172⁰C.

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Claims (15)

1. Patentansprüche

   1-Substituierte 3enzo/b/azoGinderivate der allgemeinen Formel I

   Y.

   (D

   X=C-C H₀ -A η 2η

   in der R-^ ein Viasserstoff- oder Halogenatom bedeutet, X ein Sauerstoffatom oder zwei Wasserst iffatome darstellt, Y eine Äthylen- oder Vinylengruppe bedeutet, A eine Pipäridino- oder Morpholinogruppe oder einen Rest deV allgemeinen Formel Ix

   - H^ (Ix)

   ^E3

   bedeutet, wobei R£ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und R, ein V/asserstoffatom, eine Pormylgruppe oder einen C-^₁J c~Alkyl- oder C-£_c-Alfcanoylrest .darstellt-, --und η 1, 2 oder 3 ist, sowie ihre nicht-toxischen Säureadditionssalze.
2. 2. 1-Dimethylaminoacetyl-8-chlor-l,2,3,^-tetrahydro-ly azocin (Iä).
3. 3. l-(3-Dimethylaminopropyl)-8-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-lbenzo/b/azocin-monocitrat (Ib).
4. 4. l-(2-Aminopropyl)-l,2,3,4,5,G-hexahydro-l-benzo/b/azocin

   hydrochlorid (Ic).

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5. 5. l~(ß-Methylaminopropionyl)-8-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-lben*o/b/azocin-hydrochlorid (Id).
6. 6. !
   azocin-acetat (Ie).
7. 7- Verfahren zur Herstellung der l-subatitjiierten Benzo/b/-azocinderivate der allgemeinen Formel I und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 3enzo/b/azocin-2,6-dionderivat der allgemeinen Formel II

   (II)

   in der Bj die vorstehend angegebene 3edeutung hat, reduziert, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel III

   CH

   (III)

   dehydratlBiert und die dabei erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV

   (IV)

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   durch Aminoalkanoylierung in eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia

   (Ia)

   überführt, in der A, R^ und η die vorstehend angegebene Bedeutung haben, sowie gegebenenfalls die Verbindung der allgemeinen Formel Ia zu einer Verbindung der allgemeinen formel Ils

   (Ib)

   reduziert, in der Ap eine Piperidino- oder Ilorpholinogruppe oder einen Rest der allgemeinen Farnel Iy

   ' ' Uj)

   darstellt, wobei Rg die vorstehend angegebene Bedeutung hat und R^ ein Wasserstoffatom oder einen C-, c-Alkylrest darstellt, und die Verbindung der allgemeinen Formel Ib gegebenenfalls zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Ic

   (Ic).

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   ßAO

   hydriert, sowie gegebenenfalls die Verbindung der allgemeinen Formel Ia, Ib oder Ic in ein entsprechendes Säureadd-itionssalz überführt.
8. 8. Verfahren nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, dass man

   .. . . ,, ,. Uueetzeu einer Ycrbiuauiift u-.r.»ll_tofei.ei-i die Aminoftlkanoylierung in einer Stufe, vorzugsweise aurch / nen Formel IV oder ihj^Slkalisalz^filit einer Aminoalkancarbonsäure der allgemeinen Formel VII

   A-C_nH_2nGOOH (VII)

   in der A und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder ihren reaktionsfähigen Derivat» durchführt.
9. 9. Verfahren nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der allgemeinen Formel IV zur Durchführung der Aminoalkanojrlierung

   A) einer IIalogena.l]:anoylierung und Aminierung,

   B) einer Halogenalkanoylierung, Aminierung und Acylierung oder

   C) einer Phthalimidoalkanöylierung, Dephthaloylierung und Acy-. lierung, ....

   unterwirft.
10. 10. Verfahren nach Anspruch' 9, dadurch gekennzeichnet, dass man

    oder ihr Alkaliaalz die Verbindung der allgemeinen Formel IV/gemäss A) zunäcnst mit einer Halogenalfcancarboneäure der allgemeinen Formel VIII

    Z-C_nH_2n-COOH (VIII)

    in der η die in Ansprudi 1 angegebene Bedeutung hat und Z ein Haiogenatom bedeutet, oder ihrem reaktionsfähigen Derivat zur Umsetzung bringt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel V

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    .«·■«· - BAD ORIGINAL-

    COO_nHo^-Z

    in der R-, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit einem Amin.der allgemeinen Formel IX

    H-A (IX)

    in der A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, weiter umsetzt.
11. 11. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man

    ,.„,., , .. . oder i_hr Alkalisalz · ...

    die Verbindung der allgemeinen Formel Iv^geraass ß) mit einer Halogenalkancarbonsäure der allgemeinen Formel VIII oder ihrem reaktionsfähigen Derivat zur Umsetzung bringt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel V mit einem Amin der allgemeinen Formel X

    (X)

    in 4er Rg die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, weiter umsetzt, die dabei erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel Id

    (14)

    mit einer Alkancarbonsäure der allgemeinen Formel XI

    R₅-COOH . (XI)

    ,ein V/asiöerötoffato;;: vii-¹', , , ._ ·, -^.

    in der lia/einen C-jc-Aikylrest bedeutet, oder ihrem reaktionsfähigen Derivat zur Umsetzung bringt· und die erhaltene Verbin-

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    BAD

    dung der allgemeinen Formel If

    ¹ — ■■ ■ —^_-

    (If)

    n"2n

    gegebenenfalls zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Ib.1

    (Ib.1)

    in der R. die in Anspruch 7 angegebene Bedeutung hat, reduziert, und die Verbindung der allgemeinen Formel Ib.1 gegebenenfalls durch Hydrierung in eine Verbindung der allgemeinen Formel IcI

    (IcI)

    überführt. -- ⁴
12. 12. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man gemäss C) die Verbindung der allgemeinen Formel IV oder ihr Alkalisalζ mit einer Phthalimidoalkancarbonsäure der allgemeinen Formel XII

    109846/1925

    BAD ORIGINAL

    co.

    N-C H₀ -COOH η 2η

    in der η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, oder ihrem reaktionsfähigen Derivat zu einer Verbindung der allgemeinen Formel VI

    umsetzt, die Verbindung der allgemeinen Formel VI mit Hydrazin zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Ie

    veiter umsetzt und die Verbindung der Allgemeinen Formel I· mit einer Alkancarbonsäure der allgemeinen Formel XI zur Umsetzung bringt, sowie gegebenenfalls die dabei erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel Id.1

    ^COR,

    (ia.i)

    COC_nH_2n-H: 109846/1925

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    zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Ib.2

    reduziert und die Verbindung der allgemeinen Formel I1j_#"2 gegebe nenfalls durch Hydrierung in eine Verbindung der allgemeinen
    Formel Ic.2

    ^C¥nV<„^E

    überführt.
13. 13. Verfahren nach Anspruch 7 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrierung der Verbindung der allgemeinen Formel
    Ib, Ib.1 oder Ib.2 mittels Wasserstoff in Gegenwart eines Kata-

    P lysators durchführt.
14. 14. Verfahren nach Anspruch 7 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass man eine oder mehrere Verfahrens stufen in Gegenwart eines, inerten Lösungsmittels durchführt.
15. 15. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, dass sie die Verbindungen nach. Anspruch 1 bis 6 als Wirkstoffe sowie «inen pharma^ kologisch verträglichen Trägerstoff enthalten.

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