DE2050314A1

DE2050314A1 - Vermehrungsverhutungsmittel

Info

Publication number: DE2050314A1
Application number: DE19702050314
Authority: DE
Inventors: Milton David New City Copolla John Anthony Suffern Bern stein Seymour New City NY Heller (V St A )
Original assignee: American Cyanamid Co
Current assignee: Wyeth Holdings LLC
Priority date: 1969-10-13
Filing date: 1970-10-13
Publication date: 1971-04-22
Also published as: BE757385A; IL35318A0; AU2015070A; ZA706377B; FR2070123A1; US3608076A; NL7014980A; GB1280386A; IL35318A; FR2070123B1

Description

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20503H

MO."ο

American Cyanaraid Company, Wayne, New Jersey, V.St.A. Vermehrung verhii tungsmi ttel

Die Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von Derivaten von Chlorpregnanacetoniden als Vermehrungsverhütungsmittel.

Die als Vormehrungsverhütungsmittel verwendeten Verbindungen können durch die folgende allgemeine Formel veranschaulicht werden

CH₂X

C=O

—" — 0

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In dieser Formel bedeuten X Wasaeratoff oder Chlor, -A-B"*"" den dreiwertigen Rest

H ·

-C=C'"''" oder -C-C-

Cl Cl

R eine niedere Alkylgruppe; und R^ eine niedere Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe und "" eine einfache oder eine Doppelbindung. Unter niederen Alkylgruppen sind Allry !gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen zu verstehen. Die vorstehend bezeichneten wirksamen Verbindungen bilden einen Teil von neuen Zubereitungen, die einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten.

Zu den Wirkstoffen, die für die erfindungsgemäßen Zwecke besonders gut geeignet sind, gehören u.a. 9oc,113,21 — Trichlor-16a,T7a-iaopropylidendioxypregn-4-en-3,20-dion; 9a,11ß-Dichlor-16a,17a-isopropylidendioxypregna-1,4-dien-3,20-dion; 9«,11 ß,21-Trichlor-1 6a, 17<x-isopropylidendioxypregna-1 ,4-dien-3,20-dion;9a,11ß,21-Trichlor-16a,17(x-iaopropylidendio>'ypregna-1,4,6-trien-3,20-dion; 21-Chlor-16a,17a-iaopropylidendioxypregna-1,4,6,9(11)-tetraen-3,20-dion; 16a,17a-(2^l-Butylidendioxy)-9a_l11ß_l21-trichlorpregna-1,4,ß-trien-3,20-dion und das Acetophenid-Derivat von 9a, 11 ß, 21 -Trichlor-16a, 17a-dihydroxy-1 ,4,6-trien-3,20-dion.

Die erfindungsgeraUßen Mittel ermöglichen eine einfache Art der Verhütung der Vermehrung, da sie oral verabreicht werden können und nicht zu einer bleibenden Sterilität führen. Es hat sich gezeigt, daß bei oraler Verabreichung

8AO

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der oben angegebenen Hit toi in ausre Lohenden Dosen, die weiter unten noch näher angegeben werden, während 10 Tagen an ausgewachsene weibliche Ratten, die von zeugungsfähigen männlichen Ratten belegt wurden, Trächtigkeit in allen Fällen vermieden wurde. Darüberhinaus war bei den weiblichen Tieren keine Letalität zu beobachten.

Die Erfindung erstreckt sich daher auch auf die neuen Zubereitungen zur Steuerung der geschlechtlichen Vermehrung von weiblichen Säugetieren sowie auf Methoden zu ihrer Verabreichung. Die mit diesen Zubereitungen bei Ratten erzielten vorteilhaften Ergebnisse werden in gleicher Weise | auch bei anderen Säugetieren erhalten. Die neuen Zubereitungen eignen sich daher zur Verhütung der geschlechtlichen Vermehrung von weiblichen Warmblütern, z.B. von Haustieren wie Rindern, Schafen und Schweinen, und von schädlichen Tieren wie Ratten, Wieseln und Füchsen.

Im normalen Ablauf der Vermehrungsvorgänge bei weiblichen Säugetieren gibt es mehrere Angriffsstellen für die Verhütung. Zu diesen Stellen gehören die Ovulationshemmung, die Störung der Befruchtung des Eies durch Sperma, die Störung des normalen Transports von Eiern und/oder

Zygoten in den Fortpflanzungsorganen, die Verhütung der _Λ

Nidation des Embryos, die Unterbrechung zwischen der ™

Embryonidation und der darauffolgenden Reaktion des mütterlichen Organismus sowie das Versagen des mütterlichen Organismus, die Embryoentwicklung zu unterstützen. Der genaue Mechanismus oder die genauen Mechanismen, durch welche die Wirkstoffe eine Fortpflanzung verhindern, sind noch nicht aufgeklärt, doch kann davon ausgegangen werden, daß die erfindungsgemäß verwendeten Zubereitungen die Vermehrung durch Eingreifen in einen oder mehrere der oben genannten Vorgänge verhindern.

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Die erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoffe der neuen Zubereitungen können nicht nur oral verabreicht werden, obgleich ein bedeutender Vorteil der Erfindung für die ,Praxis darin liegt, daß die Wirkstoffe in beliebiger, gerade zweckmäßig erscheinender Weise oral verabreicht werden können» Vielmehr können die neuen Zubereitungen auch intraperitoneal oder auf anderen Wegen als dem oralen verabreicht werden. Vorzugsweise werden die Verbindungen zusammen mit einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem assimilierbaren Träger oder als Tabletten, zu denen sie zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger verpreßt werden, oder als Füllung von harten oder weichen G&atinekapseln oral verabreicht. Weiter in Betracht kommende Zubereitungsformen sind beispielsweise Suspensionen, Sirupe, Elixiere, Emulsionen, Waffeln und Kaugummi. Ausser dem wirksamen Bestandteil können somit Trägerstoffe, Bindemittel, Füllstoffe und andere inerte Bestandteile eingesetzt werden, wie sie für die Herstellung der jeweils gewünschten Zubereitungen erforderlich oder zweckmäßig sind. Im Rahmen der Erfindung bevorzugte Zubereitungen werden in der Weise hergestellt, · daß eine Dosierungseinheit etwa 0,005 bis 200 mg des wirksamen Bestandteils enthält. Diese Dosierungseinheiten können dann ein oder mehrmals pro Tag während der Zeit verabreicht werden, in der Unfruchtbarkeit bewirkt werden soll.

Die Menge einer Einzeldoeis oder einer täglichen Dosis wird so eingestellt, daß eich eine entsprechende Dosierung von etwa 0,0009 bis 10 mg/kg/Tag des wirksamen Bestandteils ergibt. Angegeben als Gesamtgewicht des wirksamen Bestandteile, liegt die Tagesdosis für Warmblüter von beispielsweise 60 kg zwischen etwa 0,05 bis 60 mg«

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Sie Dosierung läßt sich so einstellen, daß optimale Ergebnisse mit möglichst geringen Mengen der Wirkstoffe erzielt werden.

Sie folgenden Beispiele veranschaulichen die Verabreichung der neuen erfindungsgemifi yerwendeten Zubereituagen, ihre V§rmehrungsverhütungswirkung bei wei»liehen latten, die Herstellung einiger der erfindungsg··*·" τerwendeten wirsamen Verbindungen und verschiedene iubereituagen fur oralen Verabreichung.

Beispiel 1 ι

Als Versuohtiere weren ausgewachsene lütten tob Wistarstamm verwendet, die eine standardisierte fahrung aus Pellets für Laboratoriumsratten und Yasser ad libitum erhalten. Abgestufte Sosen τοη 9a,11fl_t21-Trichlor-16a,-17a-ieopropylidendioxypregna-1,4,6-trien-3,20-dion werden 10 Tage lang einmal täglich oral an weibliohe Hatten verabreicht. Sie verabreichte Zubereitung besteht aus Propylenglycol und einer entsprechenden Menge des Wirkstoffs, so dafl die gewünschte Sosis in einen Volumen von 0,25 ml verabreicht wird. Kontrollratten erhalten Propylenglyool ohne Wirkstoff. Vom ersten Tag der Behandlung an werden die |

weiblichen Tiere mit zeugungsfähigen männlichen Tieren . in einem Verhältnis von 4 weiblichen Tieren ssu 3 männlichen Tieren zusammengebracht, Vier Tage nach der letzten Sosis werden die weiblichen Tiere getötet und einer Autopsie unterworfen. Sie uterinen Fötusnidationastellen werden gezählt. Sie Ergebnisse dieser Untersuchung werden in der folgenden Tabelle 1 mitgeteilt!

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- 6 -Tabelle I

Doβie, ng/kg/T^g Aniahl dtr trächtigen Ratten/

' Aniahl der behandelten Ratten

0,005 3/7

0,01 3/6

0,02 0/15

0,10 .. . ■ 0/15

0,25 0/?

0,50 0/1

IfO 0/?

3,0 0/4

Biiipiil 2

Naoh dtr in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise wird 9α,11 β,21-Trichior-16α,17a-ieopropylid»tt4ioxypregna-1,4-di*n-3,20-diott alt VtrMhrunfiT*rhütunge»itttl geprüft. Is werden folgend· lTftb»i··· erhalten»

Tabelle It

Dosis, mg/)cg/Tg*	' Anzahl der träohtigen Ratten/	109817/2 276
	Anzahl der behandelten Ratten
0,001	7/7 *
0,005	5/5
0,01	5/7 .
0,02	5/7
0,05	0/4
1,0	0/4
2,0	0/4
4,0	0/4
5,0	0/4

Beispiel 3

Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise wird 9a,11ß-Dichlor-16a, 17a-isopropylidendioxypregna-1,4-dien-3,20-dion eis Vermehrungsverhütungsmittel geprüft. Es werden folgende Ergebnisse erhalten:

Tabelle III

Dosis, mg/kg/Tag Anzahl 4er trächtigen Ratten/

-_—-_--—--____->_——. Anzahl der behandelten Ratten

0,02 _f 6/8

0,10 8/8

0,25 4/6 '*·

0,50 . 4/6

1,00 4/8

Beispiel 4

Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeiteweise wird 21-Chlor-16a,17a-isopropylidendioxypregna-1,4,6,9(11)-tetraen-3_t20-dton als Vermehrungsverhütungsmittel geprüft, dabei werden folgende Ergebnisse erhalten:

T a.b e 1 1 e IY *

Dosis, mgAg/Tag Anzahl der trächtigen Ratten/ --——————— Anzahl der behandelten Ratten

0,02 6/7

0,10 4/4

0,25 7/8

0,50 8/8

1,0 6/8

3,0 0/4

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Beispiel 5

Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise wird 9a, 11 ß, 21 -Trichlor-16a, 1 Toc-isopropylidendioxypregn-^-en-3,20-dion als Vermehrungsverhütungsmittel geprüft, dabei werden folgende Ergebnisse erhalten:

T a bei IeV

Dosis, mg/kg/Tag Anzahl der trächtigen Ratten/ Anzahl der behandelten Ratten

0,10 2/3

0,30 1/3

1,0 2/4

3,0 0/4

Beispiel 6

Herstellung von 9a«11ß, 21-Trichlor-16oc.17a-dihydroxypregna-1,4*6-trien-3i20-dion

Eine Lösung von 145 mg· 9a,11ß,21-Trichlor-16a,17a-isopropylidendioxypregna-1,4,6-trien-3,20-dion in 5,5 al 70 #-iger Ameisensäure wird 2 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Nach Eingießen der erhaltenen Lösung in Eiswasser wird das Gemisch filtriert φ Der Rückstand wird aus Aceton/Hexan umkristallisiert. Man erhält 9a,11ß,21-Trichlor-16a,17a-Dihydroxypregna-1,4,6-trien-3,20-dion.

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Beispiel?

Herstellung des Acetophenidderiyats von 9at11ß»21-(Triohlor-16a ₁17a-dihydroxypregna-1.4.6-trien-3.20-dion

Eine Suspension von 100 mg 9a»11ß»21-Trichlor-16a,17adihydroxypregna-1,4»6-trien-3»20-dion, den Produkt von Beispiel 6, in 20 al frisch destillierten Acetophenon wird mit 0,1 ml 72 #-iger Perchlorsäure versetzt und das Gemisch wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt» während welcher Zeit vollständige Lösung erfolgt. Die Lösung wird mit Natriumbicarbonatlöeung neutralisiert und mit Waseer und Methylenchlorid versetzt. Die organische Schicht wird im Hochvakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Aceton/Hexan umkrietallieiert und man erhält das Acetophenidderivat von 9a,11ß,21-Trichlor-16a,17adihydroxypregna-1,4,6-trien-3,20-dion.

Beispiel 8

Herstellung von 16a_t17a-(2'-Butylidendioxy)-9tt.116.21-trichlorpregna-1.4.6-trien-3.20-dion

Eine Suspension von 100 mg 9at11ß»21-Trichlor-16a_t17adihydroxypregna-1,4»6-trien-3»20-dion, dem Produkt von Beispiel 6, in 15 ml Methylathylketon wird mit 0,05 ml 72 #-iger Perchlorsäure versetzt und 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die erhalt ene Lösung wird mit Natriumbicarbonatlöaung neutralisiert und naoh Zugabe von Waseer wird das Methylathylketon unter vermindertem Druck verdampft. Die naoh dem Filtrieren erhaltenen Kristalle bestehen aus 16a,17a-(2'-Butylidendioxy)-9a 113,21-trichlorpregna-1,4,6-trien-3,20-dion.

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20503H - ίο -

Beispiele Harte Gelatinekapaeln st

9a,110,21-Trichlor-16α,17α-

ieopropylidendioxypregna-1, 4-

dien-3,20-dion 3

Maisstärke 1977 Magneeiumetearat, Pulver 10

Talkua 10

Die in feiner Verteilung vorliegenden Bestandteile werden gründlioh miteinander Termisoht und dann in 10 000 au* 2 Teilen bestehenden harten Ctalatinekapaeln verkapselt, ao daß jede Kapseln 0,3 Mg 9a,11f^21-Triohlor-16a,17a-iaopropylidendioxypregna-1,4-dien-3»20-dion enthält.

Beispiel 10

20 000 Tabletten mit einest Gehalt von jeweils 0,05 ng 9a,11 β,21-Trichlor-16a,17<x-i*opropylidendioxypregna-1,4,6-trien-3»20-dion werden aus folgenden Bestandteilen hergestellt»

9a,11ß,21-Trichlor-16a,17aisopropylidendioxypregna- . 1,4,6-trien-3,20-dion 1

Lactose 3719

Stärke 200

Caloiumstearat 40

Talkum 40

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Beispiel 11 Weiche Gelatinekapaeln

500 einstückige weiche Gelatinekapaeln zur oralen Verabreichung mit einem Gehalt von jeweils 90 mg 9a»11ß-Dichlor-16a,1Ta-isopropylidendioxypregna-i,4-dien-3 »20-dion werden hergestellt, indem zunächst 4-5 £ der Verbindung in soviel Maisöl dispergiert werden, daß die Mischung verkapselbar ist, und dann die Verkapselung in üblicher Weise durchgeführt wird.

Beispiel 12

3 g Acetophenidderivat . von gajHß^i dihydroxypregna-1,4,6-trien-3»20-dion werden mit den übrigen der in Beispiel 9 angegebenen Bestandteile wie dort beschrieben vermischt und in Hartgelatinekapseln eingefüllt, wodurch Kapseln mit;einem Wirkstoffgehalt von jeweils 0,3 ng erhalten werden.

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Claims

Patentansprüche

1. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel

CH₂X

C=O

worin X Wasserstoff oder Chlor; Rest H H -C=C oder -C -τ

-A-B'

den dreiwertigen

Cl Cl

R eine niedere Alkylgruppe, R.. eine niedere Alkylgruppe oder einen Phenylrest und =■=· eine einfache oder eine Doppelbindung bedeuten, als Wirkstoff in Zubereitungen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger zur Regelung bzw. Verhütung der Vermehrung von weiblichen Warmblütern.

2. Ausführungsform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Wirkstoff 9a,1113,21-Trichlor-16a, 17aisopropylidendioxypregna-4-en-3,20-dion verwendet wird.

1 0 9 8 1 7 / ? 2 7 G

3. Ausführungsform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Wirkstoff 9a,11ß-Dichlor-16a,17aisopropylidendioxypregna-1,4-dien-3,20-dion verwendet ,wird.

4. Ausführungsform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichne t, daß als Wirkstoff 9a,11ß,21-Trichlor-16a,17aisopropylidendioxypregna-1 ,4-dien-3,20-dion verwendet wird.

5. Ausführungsform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Wirkstoff 9a,11ßy21-Trichlor -16α,17α-isopropylidendioxypregna-1,4,6-trien-3|20-dion verwendet wird.

6. Ausführungsfora nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Wirkstoff 21-Chlor-16a,17a-isopropylidendioxypregna-1»4,6,9(11)-tetraen-3_f20-dion verwendet wird.

7. Ausführungsform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Wirkstoff das Acetophenid-Derivat von 9a,11ß,21-Trichlor-16a,17a-dihydroxypregna-1,4,6-trien-3,20-dion verwendet wird.

8. Ausführungsform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Wirkstoff 16a,17a-(2'-Butylidendioxy)-9a,11ß_f21-trichlorpregna-1,4,6-trien-3_f20-dion. verwendet wird.

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