DE3311922A1

DE3311922A1 - Antifibrotische mittel

Info

Publication number: DE3311922A1
Application number: DE19833311922
Authority: DE
Inventors: Isuke Izumi Osaka Imada; Masazumi Kawanishi Hyogo Watanabe
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1982-04-06
Filing date: 1983-03-31
Publication date: 1983-10-13
Anticipated expiration: 2003-04-01
Also published as: DE3311922C2; JPS58174313A; IT1167113B; JPH0139405B2; IT8348031A0; US4514420A

Description

ANTIFIBROTISCHE MITTEL

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Mittel für die Prophylaxe oder Behandlung von Fibröse in Säugern.

Im Zusammenhang mit den außerordentlich hohen Ablagerungen von Collagen in den Geweben von Menschen und Tieren im Verlauf solcher Krankheiten wie Leber- und Lungenfibrosen wurden die Inhibitoren der Collagen-Biosynthese untersucht und auf ihre mögliche Verwendung als Arzneimittel für die Prophylaxe und Behandlung solcher Krankheiten überprüft. Allerdings haben die bisher aufgefundenen Inhibitoren der Collagen-Biosynthese den Nachteil, daß sie aufgrund der ihnen eigenen Toxizität, so z.B. der Toxizität aufgrund ihres Gehaltes an ß-Aminopropionitril, nicht wiederholt verabreicht werden können.

Das Forschungsvorhaben, das zur Entwicklung einer die Collagen-Biosynthese inhibierenden Verbindung durchgeführt wurde, die sich gut für die wiederholte Verabreichung eignet, führte zu dem Befund, daß Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel (I) derartige die Collagen-Biosynthese inhibierende Aktivität und eine niedrige Toxizität haben:

(CH..4-A OR

^{2 n}

In der Formel (I) ist A eine Methylengruppe oder eine Carbonylgruppe, η ist eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich 21 und R bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe.

Im Besonderen betrifft die Erfindung die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bei der Prophylaxe oder Behandlung von Fibröse aufgrund einer übermäßig hohen Collagen-Akkumulation in Säugern, wobei man einem Säuger eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) verabreicht, sowie eine Arzneimittelzubereitung für die Prophylaxe oder Behandlung von Fibröse aufgrund übermäßig hoher Collagen-Akkumulation in Säugern, enthaltend' eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) sowie einen pharmazeutisch akzeptablen Träger, Vermittler oder ein dafür geeignetes Lösungsmittel.

In der oben angegebenen allgemeinen Formel (I) ist die niedere Alkylgruppe R ein Rest mit 1 bis 3 C-Atomen, wie z.B. Methyl, Ethyl usw., η ist bevorzugt eine ganze Zahl von 7 bis einschließlich 11, und A ist bevorzugt eine Methylengruppe. Wenn A eine Methylengruppe ist, kann die endständige Hydroxygruppe, die durch OR symbolisiert wird, durch eine Schutzgruppe wie eine Acetylgruppe geschützt werden. Als Beispiele für Verbindungen der Formel (I), in der A eine Methylengruppe und OR eine geschützte Hydroxygruppe sind, werden genannt : 6-(10-Acetoxydecy1-)2,3-dimethoxy-5-methy1-1,4-benzochinon, 6-(9-Acetoxynonyl-)2,3-dimethoxy-5-methyl-1,4-benzochinon und dergleichen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen Aktivitäten in der Inhibierung von Protocollagen-Prolin-Hydroxylase und Aktivitäten in der Inhibierung der Collagen-Biosynthese. Dies wird im Folgenden beschrieben.

1. Aktivität in der Inhibierung von Protocollagen-Prolin-Hydroxylase:

Die inhibierende Wirkung wurde getestet nach dem Ver-

fahren von R.E. Rhoads et al. (Methods in Enzymology XVII B, 306 (1971)) unter Benutzung einer teilweise gereinigten Enzymzubereitung von Hühnerembryos in Übereinstimmung mit den Methoden von K.I. Kivirriko et al. und J. Halme et al. (J. Biol. Chem. 242, 4007 (1967) und Biochem. Biophys. Acta 198, 460 (1967) mit (Pro-Pro-Gly)₅ . 4H₂O (Protein Research Foundation, Osaka) als Substrat. In diesem Test wurde die teilweise gereinigte Enzymzubereitung als Protein in einer Menge von lOOug verwendet.

Tabelle 1

Verbindung I Konzentration %Inhibierung 15

ArCH₂ nr3

RrH 25 68

^A:CH2 ^n:9

RrH 20 37

ArCO nr3

RrCH₃ 50 47

ArCO nr3

RrH 20 57

A r CO η r 7
RrH 20 35

ArCO nr9

RrH 20 31

ArCO nr9

RrCH- 20 21

2. Aktivität in

Collagen-Biosynthese

der

Inhibierung

Im Grunde in Übereinstimmung mit der Methode von R.A.

Salvador et al. (Arch. Biochem. Biophys. 174, 382 (1976)), wurden 0,2 mg/kg jeder Testverbindung intraperitoneal an Ratten eines SD Stammes (weiblich, 3 Wochen alt) einmal täglich an 6 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht und der Co'llägengehalt des Uterus mit dem Kontrollwert verglichen. Das Ergebnis zeigt Tabelle 2.

Tabelle 2

Testver- Körpergewicht Collagen- Grad der

bindung der Ratten* gehalt des Inhibie-

(g) Uterus rung

(A)

73 + 6

1.64 + 0.3

(B) 17ß-Oestra-

diol 73+3 3.45 + 0.11

(C) 17ß Oestradiol + Verbindung der Formel (I) (n:9,ArCH₀

R:H)

69 + 6

2.94 + 0.28

28

*: Die Ratten wurden verwendet in Dreiergruppen.
Anfängliches Körpergewicht: 41 + 2 bis 42 +_ 4g.
**: Grad der Inhibierung ,„. _ (B) - (C) -„_

t % J — χ IUU

« β * β μ au ·#*· * * ο * m ι

* η * ma a am ί

Λ η « ρ * $tt Q

Die Verbindung (I) zeigt eine sehr niedrige Toxizität. Beispielsweise verursachte die Verabreichung einer Verbindung (I) (n=9, A=CH₃, R=H) durch Wasserverabreichung mit der Magensonde an Ratten mit einer Aufnahme von 2500 mg/kg und Tag innerhalb von 5 Wochen, keine Abweichungen in Körpergewicht, Nahrungsaufnahme, Harnanalyse und Bluttests.

Die Verbindungen (I) gemäß dieser Erfindung können verwendet werden als antifibrotische Mittel für die Prophylaxe und Behandlung von Fibröse der Organe bei Tieren und insbesondere Säugetieren und Säugern, z.B.

Laboratoriumstieren wie Kaninchen, Ratten, Mäusen usw., Haustieren wie Hunden, Katzen usw. und bei Mensehen. Fibröse ist der allgemeine Name der Krankeit und bezeichnet alle Erkrankungen, die aufgrund einer übermäßig hohen Akkumulation von Collagen in Geweben auftreten. Es schließt solche Krankheiten wie Lungenfibrose, Hepatozirrhose, Nephrosklerose, Arteriosklerose, Skleroderma, Myelofibrose, chronische Arthritis, rheumatoide Arthritis usw. ein, ist jedoch nicht auf diese beschränkt.

Für die Verwendung als prophylaktisches Mittel oder Heilmittel bei Fibröse können die Verbindungen (I) gemäß dieser Erfindung oral oder auch in anderer Form verabreicht werden, entweder in Substanz oder in Formulation mit geeigneten physiologisch verträglichen Trägern oder Verdünnungsmitteln in solchen Dosier-Formen wie Pudern, Körnchen, Tabletten, Kapseln, Injektionslösungen usw. Die Dosierung ist abhängig von Faktoren wie Art der Krankheit, den Symptomen, Versuchsperson, Art der Verabreichung oder Formen der Dosierung. Im Falle der parenteralen Verabreichung wie z.B. der Injektion ist die tägliche Dosis der Verbindung (I) ca. 25 bis 500 mg (0,5 bis 10 mg/kg), bevorzugt 50 bis 250 mg (1,0 bis 5 mg/kg) für einen erwachsenen

Menschen. Im Falle der oralen Verabreichung ist die tägliche Dosis ca. 500 bis 5000 mg (10 bis 100 mg/kg), bevorzugt 1000 bis 2500 mg (20 bis 50 mg/kg) für einen

erwachsenen Menschen.
05

Die Arzneimittelzubereitung gemäß dieser Erfindung enthält das Arzneimittel in Form einer Dosiereinheit. Unter einer Dosiereinheit ist das Medikament zu verstehen, das eine Tagesdosis der Verbindung (I) ent-

* hält, wie sie oben beschrieben ist, oder ein Vielfaches davon (bis vierfaches) oder ein Bruchteil davon (bis zu 1/40), das in Form physikalisch voneinander getrennter einzelner Einheiten vorliegt und für die Verabreichung als Medizin geeignet ist. Jede Dosierungseinheit enthält generell 0,3 bis 250 mg der Verbindung (I). Dabei enthält eine Injektionsampulle bevorzugt 0,3 bis 30 mg und jede andere Form enthält bevorzugt 10 bis 250 mg der Verbindung (I).

²^ Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen η eine ganze Zahl von 2 bis 9 ist, wurden beschrieben in der US-PS 4 139 545. Die Verbindungen (I), in denen η eine ganze Zahl von 10 bis 21 ist, wurden beschrieben in der EP-Patentveröffentlichung 21 841.

Beispiel 1
Kapseln

Verbindung (I) (n=9, A=CH₂, R=H) 30 mg

Mikrokristalline Zellulose 30 mg

Lactose 57 mg

Magnesiumstearat 3 mg

Gesamt 120 mg

or. η ft ■* .

- 11 -

Nach einem gängigen pharmazeutischen Verfahren wurden die obigen Komponenten gemischt und in Gelatinekapsen gefüllt. Man erhielt eine Arzneimittelzubereitung in Kapseln.
05

Beispiel 2
Tabletten

Verbindung I (n=9, A=CH₃, R=H) 30 mg

Lactose ■ 44 mg

Stärke 10,6 mg

Stärke (als Bindemittel) 5 mg

Magnesiumstearat 0,4 mg

Calcium-Salz der Carboxy-

zellulose 20 mg

Gesamt 110 mg

Die oben angegebenen Komponenten wurden gemischt und zu Tabletten verarbeitet.

Beispiel 3
Weichkapseln

Verbindung I (n=9, A=CH₃, R=H) 30 mg Maisöl 110 mg

Gesamt 140 mg

Die oben angegebenen Komponenten wurden gemischt und die Lösung wurde nach einem gängigen pharmazeutischen Verfahren in Weichkapseln eingefüllt.

Claims

Patentansprüche

1. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

(D

in der A eine Methylen- oder Carbonylgruppe, η eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich 21 und R Wasserstoff oder ein niederer Alkylrest sind, bei der Prophylaxe oder Behandlung von Fibröse aufgrund übermäßig hoher Akkumulation von Collagen in Säugern.

2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei A eine Methylengruppe ist.

3, Verwendung nach Ansprüchen 1 und 2, wobei η eine ganze Zahl von 7 bis einschließlich 11 ist.

4. Verwendung nach Ansprüchen 1 bis 3, wobei A eine Methylengruppe und η 9 ist.

5. Verwendung nach Ansprüchen 1 bis 4, wobei die Verbindung der Formel (I) 2,S-Dimethoxy-S-methyl-ö-(10'-hydroxydecyl-)1,4-benzochinon ist.

6. Verwendung nach Ansprüchen 1 bis 5, wobei die Fibröse Lungenfibrose, Hepatozirrhose, Nephrosklerose, Arteriosklerose, Skleroderma oder rheumatoide Arthritis ist.

7. Verwendung nach Ansprüchen 1 bis 5, wobei die Fibröse Lungenfibrose ist.

8. Verwendung nach Ansprüchen 1 bis 5, wobei die Fibröse Hepatozirrhose ist.

9. Verwendung nach Ansprüchen 1 bis 8, wobei die Verbindungen parenteral in einer Dosis von 0,5 bis 10 mg/kg Körpergewicht und Tag verabreicht werden.

10. Verwendung nach Ansprüchen 1 bis 8, wobei die Verbindungen oral in einer Dosis von 10 bis 100 mg/kg Körpergewicht und Tag verabreicht werden.

11. Arzneimittelsubereitungen, enthaltend wenigstens eine der Verbindungen der allgemeinen Formel (I).

(D

CH₃O J (CH₂^A OR
O

in der A eine Methylen- oder Carbonylgruppe, η eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich 21 und R Wasser-

stoff oder ein niederer Alkylrest ist, sowie übliche Träger und Hilfsstoffe.

12. Arzneimittelzubereitungen nach Anspruch 11, wobei η eine ganze Zahl von 7 bis einschließlich 11 ist.

13. Arzneimittelzubereitungen nach Ansprüchen 11 und

12, wobei A eine Methylengruppe ist.

14. Arzneimittelzubereitungen nach Ansprüchen 11 bis

13, worin A eine Methylengruppe und η 9 ist.

15. Arzneimittelzubereitungen nach Ansprüchen 11 bis

14, wobei die Verbindung der Formel (I) 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-(10'-hydroxydecyl-)1,4-benzochinon ist.

16. Arzneimittelzubereitungen nach Ansprüchen 11 bis

15, wobei die Fibröse Lungenfibrose, Hepatozirrhose, Nephrosklerose, Arteriosklerose, Skleroderma

oder rheumatoide Arthritis ist.

17. Arzneimittelzubereitungen nach Ansprüchen 11 bis

16, wobei die Fibröse Lungenfibrose ist.

18. Arzneimittelzubereitungen nach Ansprüchen 11 bis 16, wobei die Fibröse Hepatozirrhose ist.

19. Arzneimittelzubereitungen nach Ansprüchen 11 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitungen in Form von Puder, Granulat, Tabletten, Kapseln oder Injektionslösungen vorliegen.

-* " 33Π922

20. Arzneimittelzubereitungen nach Ansprüchen 11 bis 19, wobei die Zusammensetzungen aktiven Wirkstoff in einer Menge von 0,3 bis 250 mg pro Dosierungseinheit enthalten.