DE2635665A1

DE2635665A1 - Antimikrobielle mittel

Info

Publication number: DE2635665A1
Application number: DE19762635665
Authority: DE
Inventors: Karl-Heinz Prof Dr Buechel; Ingo Dr Haller; Wolfgang Dr Kraemer; Manfred Dr Plempel
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1976-08-07
Filing date: 1976-08-07
Publication date: 1978-02-09
Also published as: FR2360309A1; FR2360309B1; BE857521A; US4215131A; GB1545682A; JPS5326329A

Description

Bayer Aktiengesellschaft

Zentralbereich Patente. Marken und Lizenzen

509 Leverkusen. Bayerwerk

Si-Iz Il(Pha)

& Äug. 1976

Antimikrobielle Mittel

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von neuen l-Azolyl-4-hydroxy-butan-Derivaten als antimikrobielle Mittel, insbesondere als Antimykotika.

Es ist bereits bekannt geworden, daß 3,3-Dimethyl-l-(imidazoll-yl)-l-phenoxy-butan-2-one bzw. -öle und 3,3-Dimethyl-l-phenoxyl-(triazol-l-yl)-butan-2-one bzw. -öle gute antimykotische Wirkung aufweisen (vgl. die Deutsche OffenlegungsSchriften 2 105 490 bzw. 2 333 355 und 2 247 186 bzw. 2 324 424). Jedoch ist deren Wirkung, insbesondere gegen Dermatophyten und in-vivo gegen Candida, nicht immer ganz befriedigend.

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Es wurde gefunden, daß die neuen l-Azolyl-4-hydroxy-butan-Derivate der Formel

(I)

- 0 - CH - A - C - CH₂ - 0 - R

in welcher

R für Wasserstoff, den Acylrest -CO-R¹ oder die Gruppierung -SO₂-R² steht, wobei

R¹ für gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Phenoxyalkyl und Phenylalkyl, Cycloalkyl, Alkylamino, Dialkylamino oder gegebenenfalls substituiertes Phenylamino steht, und

R² für Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht,

A für eine Ketogruppe oder eine CH(OH)-Gruppierung steht,

X für Wasserstoff oder die Gruppierung -OR steht,

X^I für Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht,

Y für die CH-Gruppe oder ein Stickstoffatom steht,

Z für Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, Cycloalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl und Phenoxy, gegebenenfalls . substituiertes Phenylalkyl, Amino, Cyano oder Nitro steht, und

η für ganze Zahlen von 0 bis 5 steht,

und deren physiologisch verträglichen Salze gute antimikrobielle, insbesondere antimykotische Eigenschaften aufweisen.

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^r 263b665

Diejenigen Verbindungen der Formel (i), in welchen A für die CH(OH)-Gruppe steht,besitzen zwei asymetrische Kohlenstoffatome; sie können deshalb in den beiden geometrischen Isomeren (erythro- und threo-Form) vorliegen, die in unterschiedlichen Mengenverhältnissen anfallen können. In beiden Fällen liegen sie als optische Isomeren vor. Die Verwendung sämtlicher Isomeren werden erfindungsgemäß beansprucht. Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäß verwendbaren 1-Azolyl-4-hydroxy-butan-Derivate eine bessere antimykotische, therapeutisch nutzbare Wirksamkeit als die aus dem Stand der Technik bekannten 3,3-Dimethyl-1-(imidazol-1-yl)-1-phenoxybutan-2-one bzw. -öle und 3,3-Dimethyl-1-phenoxy-1-(triazol-1-yl)-butan-2-one bzw. -öle, welche chemisch und wirkungsmäßig naheliegendste Verbindungen darstellen. Die erfindungsgemäß verwendbaren Stoffe stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sind durch die Formel(I) allgemein definiert. In dieser Formel steht R vorzugsweise für Wasserstoff, den Acylrest -CO-R¹ und die Gruppierung -SO₂-R². Dabei steht R¹ vorzugsweise für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls substituiert sein kann durch Halogen, Amino, Acetylamino, Alkoxy mit bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil; ferner vorzugsweise für Alkenyl und Alkinyl mit jeweils 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und Cycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen. R¹ steht außerdem vorzugsweise für gegebenenfalls substituiertes Phenyl und gegebenenfalls im Phenylteil substituiertes Phenylalkyl sowie Phenoxyalkyl mit jeweils bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei als Substituenten vorzugsweise infrage kommen: Halogen, Amino, Cyano, Nitro oder Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen. Weiterhin steht R¹ vorzugsweise für Alkylamino und Dialkylamino mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil sowie für gegebenenfalls substituiertes Phenylamino mit vorzugsweise Halogen, Nitro und Cyano als Substituenten. R² steht vorzugsweise für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und für gegebenenfalls substituiertes Phenyl, wobei als Substituenten

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vorzugsweise infrage kommen; Halogen, Amino, Cyano , Nitro oder Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen. X¹ steht vorzugsweise für Alkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen oder für. gegebenenfalls durch Halogen, insbesondere Fluor, Chlor oder Brom, oder Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen substituietes Phenyl. Z steht vorzugsweise für Halogen, geradkettiges oder Verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie insbesondere Cyclohexyl; weiterhin vorzugsweise für Halogenalkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoff- und 1 bis 5 Halogenatomen, wie insbesondere Fluor- und Chloratomen, beispielsweise sei die Trifluormethylgruppe genannt; für Alkoxy und Alkylthio mit jeweils 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen; ferner vorzugsweise für Amino, Cyano und Nitro. Z steht außerdem vorzugsweise für gegebenenfalls substituiertes Phenyl und Phenoxy, wobei als Substituenten vorzugsweise infrage kommen: Halogen, Amino, Cyano, Nitro oder Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen; schließlich noch vorzugsweise substituiertes Phenylalkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei als Substituent im Alkylteil vorzugsweise Alkylcarbonyl mit insgesamt bis zu 3 Kohlenstoffatomen und als Substituenten im Phenylteil vorzugsweise Halogen, insbesondere Fluor, Chlor, Brom und Jod, Nitro und Cyano genannt sein sollen. Der Index η steht vorzugsweise für ganze Zahlen von 0 bis ^X und Y. haben die in der Erfindungsdefinition angegebene Bedeutung.

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Als Beispiele für besonders wirksame Vertreter der erfindungsgemäßen Wirkstoffe seien außer den Herstellungsbeispielen und den Beispielen der Tabelle 1 folgende genannt:

4-Acetoxy-l-(2-cyclohexylphenoxy)-3,3-dimethyl-l-(1,2,4-triazol-1-yl)-butan-2-on bzw. -öl

4-Acetoxy-l-(2-cyclohexylphenoxy)-3,3-dimethyl-l-(imidazoll-yl)-butan-2-on bzw. -öl

4-Chloracetoxy-l-(4-chlorphenoxy)-3,3-dimethyl-l-(1,2,4-triazoll-yl)-butan-2-on bzw. -öl

4-Chloracetoxy-l-(4-chlorphenoxy)-3,3-dimethyl-l-(imidazoll-yl)-butan-2-on bzw. -öl

1- (T^- (4 · -Chlorphenyl) -phenoxy]-3,3-dimethyl-4-methylcarbamoyl= oxy-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-butan-2-on bzw. -öl I- [4_(41-Chlorphenyl)-phenoxy]-3,3-dimethyl-l-(imidazol-1-yl)-4-methylcarbamoyloxy-butan-2-on bzw. -öl 1-(4-Chlorphenoxy)-3,3-dimethyl-4-hydroxy-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-butan-2-on bzw. -öl

1-(4-Chlorphenoxy)-3,3-dimethyl-4-hydroxy-1-(imidazol-1-yl)-butan-2-on bzw. -öl

4-Acetoxy-l- (4-chlorphenoxy) -3,3-dimethyl-l- (1,2,4-tr iazol-1-yl) butan-2-ol

4-Acetoxy-l-(4-chlorphenoxy)-3,3-dimethyl-l-(imidazol-1-yl)-butan-2-ol

1-(4-Chlorphenoxy)-3,3-dimethyl-4-phenylcarbamoyloxy-l-(1,2,4-triazol-1-yl)-butan-2-on bzw. -οΓ

1-(4-Chlorphenoxy)-3,3,-dimethyl-1-(imidazol-1-yl)-4-phenyl= carbamoyloxy-butan-2-on bzw. -ol

1-(4-Chlorphenoxy)-3,3-dimethyl-4-(hexa-2,4-dienylcarbonyloxy)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-butan-2-on bzw. -ol 1-(4-Chlorphenoxy)-3,3-dimethyl-4-(hexa-2,4-dienylcarbonyloxy)-l-(imidazol-1-yl)-butan-2-on bzw. -ol.

4-Aethylcarbonyloxy-l-(4-chlorphenoxy)-3,3-dimethyl-l-(1,2,4-triazol-1-yl)-butan-2-on bzw. -ol

4-Aethylcarbonyloxy-l-(4-chlorphenoxy)-3,3-dimethyl-l-(imid= azol-1-yl)-butan-2-on bzw. -ol

4-Aethylcarbonyloxy-l-B-(4'-chlorphenyl)-phenoxy]-3,3-dimethyl-1-(imidazol-1-yl)-butan-2-bn bzw. -ol 1-(4-Chlorphenoxy)-3,3-dimethyl-4-propylcarbonyloxy-l-(1,2,4-triazol-1-yl)-butan-2-on bzw. -ol

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1-(4-Chlorphenoxy)-3,3-dimethyl-4-iso-propylcarbonyloxy-l-(l,2,4-triazol-l-yl)-butan-2-on bzw. -öl 1-(4-Chlorphenoxy)-3,3-dimethyl-4-iso-propylcarbonyloxy-l-(imidazol-1-yl)-butan-2-on bzw. -öl

l-(4-Chlorphenoxy)-3,3-dimethyl-4-pentylcarbonyloxy-l-(1,2,4-triazol-l-yl)-butan-2-on bzw. -öl

1_ [Tf- (41 -Chlorphenyl) -phenoxy] -3,3-dimethyl-l- (imidazol-1-yl) 4-pentacarbonyloxy-butan-2-on bzw. -öl 1-(4-Chlorphenoxy)-3,3-dimethyl-4-heptylcarbonyloxy-l-(1,2,4-triazol-l-yl)-butan-2-on bzw. -öl

1_ [^-(41-Chlorphenyl)-phenoxy]-3,3-dimethyl-4-heptylcarbonyl= oxy-l-(imidazol-1-yl)-butan-2-on bzw. -öl 1-(4-Chlorphenoxy)-3,3-dimethyl-4-nonylcarbonyloxy-l-(1,2,4-triazol-l-yl)-butan-2-on bzw. -öl

1-(4-Chlorphenoxy)-3,3-dimethyl-l-(imidazol-1-yl)-4-nonyl= carbonyloxy-butan-2-on bzw. -öl

1-(4-Chlorphenoxy)-3,3-dimethyl-l-(1,2,4-triazol-1-yl)-4-undecanylcarbonyloxy-butan-2-on bzw. -öl 1-(4-Chlorphenoxy)-3,3-dimethyl-l-(1,2,4-triazol-l-yl)-4-tridecanylcarbonyloxy-butan-2-on bzw. -öl 1- Öl·- (4 · -Chlorphenyl) -phenoxy[]-3,3-dimethyl-l- (imidazol-1-yl) 4-tridecanylcarbonyloxy-butan-2-on bzw. -öl 1-(4-Chlorphenoxy)-3,3-dimethyl-4-heptadecanylcarbonyloxy-l-(l,2,4-triazol-l-yl)-butan-2-on bzw. -öl 1-(4-Chlorphenoxy)-3,3-dimethyl-4-pivaloyloxy-l-(1,2,4-triazoll-yl )-butan-2-on bzw. -öl

1-(4-Chlorphenoxy)-3,3-dimethyl-l-(imidazol-1-yl)-4-pivaloyoxybutan-2-on bzw. -öl

1- &- (4 · -Chlorphenyl) -phenoxy[]-3,3-dimethyl-l- (imidazol-1-yl) 4-pivaloyloxy-butan-2-ol

4-Benzoyloxy-l-(4-chlorphenoxy)-3,3-dimethyl-l-(1,2,4-triazoll-yl )-butan-2-on bzw. -öl

4-(4-Chlorbenzoyloxy)-1-(4-chlorphenoxy)-3,3-dimethyl-l-(1,2,4-triazol-l-yl)-butanr2-on bzw. -öl

4-(4-Chlorbenzoyloxy)-1-(4-chlorphenoxy)-3,3-dimethyl-l-(imid= azol-l-yl)-butan-2-on bzw. -öl

4-(4-Chlorbenzoyloxy)-1-ß-(4'-chlorphenyl)-phenoxy]-3,3-di= methyl-l-(imidazol-1-yl)-butan-2-on bzw. -o-l Le A 17 322 - 6 -

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4-Benzylcarbonyloxy-l-(4-chlorphenoxy)-3,3-dimethyl-l-(1,2,4-triazol-1-yl)-butan-2-on bzw. -ol

1-(4-Chlorphenoxy)^-cyclohexylcarbonyloxy^,3-dimethyl-l-(1,2,4-triazol-l-yl)-butan-2-on bzw. -ol 4-Chloracetoxy-l-(4-chlorphenoxy)-3,3-dimethyl-l-(l,2,4-tri= azol-l-yl)-butan-2-on bzw. -ol

4-Chloracetoxy-l-(4-chlorphenoxy>3,3-dimethyl-l-(imidazol-1-yl)-butan-2-on bzw. -ol

4-Chloracetoxy-l- [4-(4' - chi orphenyl) -phenoxy!]- 3,3-dimethyl-l-(imidazol-1-yl)-butan-2-on bzw. -ol

1-(4-Chlorphenoxy)-4-dichloracetoxy-3,3-dimethyl-l-(1,2,4-triazol-1-yl)-butan-2-on bzw. -ol

1-(4-Chlorphenoxy)-4-dichloracetoxy-3,3-dimethyl-l-(imidazol-1-yl) -butan-2-on bzw. -ol

4-(2-Chloräthylcarbonyloxy)-l-(4-chlorphenoxy)-3,3-dimethyll-(l,2,4-triazol-l-yl)-butan-2-on bzw. -ol 1-(4-Chlorphenoxy)-4-(3-chlorpropylcarbonyloxy)-3,3-dimethyll-(1,2,4-triazol-l-yl)-butan-2-on bzw. -ol 1-(4-Chlorphenoxy)-3,3-dimethyl-4-(l-methylvinylcarbonyloxy)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)-butan-2-on bzw. -ol 1-(4-Chlorphenoxy)-3,3-dimethyl-l-(imidazol-1-yl)-4-(l-methyl= vinylcarbonyloxy)-butan-2-on bzw. -ol 1- [h-(4'-Chiorphenyl)-phenoxy] -3,3-dimethyl-l-(imidazol-1-yl)-4-(l-methylvinylcarbonyloxy)-butan-2-on bzw. -ol 1-(4-Chlorphenoxy)-3,3-dimethyl-4-(penta-1,3-dienylcarbonyloxy)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)-butan-2-on bzw. -ol 1-(4-Chlorphenoxy)-4-cyanoacetoxy-3,3-dimethyl-l-(l,2,4-tri= azol-1-yl)-butan-2-on bzw. -ol

1- Pf- (4 · -Chlorphenyl)-phenox3TJ-4-cyanoacetoxy-3,3-dimethyll-(imidazol-1-yl)-butan-2-on bzw. -ol 4-Aethoxycarbonylmethylcarbonyloxy-l-(4-chlorphenoxy)-3,3-dimethyl-l-(1,2,4-triazol-l-yl)-butan-2-on bzw. -ol 4-Aethoxymethylcarbonyloxy-l-(4-chlorphenoxy)-3,3-dimethyl-1-(1,2,4-triazol-l-yl)-butan-2-on bzw. -ol 4-Aethoxymethylcarbonyloxy-l- \h- (4' -chlorphenyl) -phenoxy] 3,3-dimethyl-l-(imidazol-1-yl)-butan-2-on bzw. -ol 1-(4-Chlorphenoxy)-4-(2,4-dichlorphenoxymethylcarbonyloxy)-3,3-dimethyl-l-(1,2,4-triazol-l-yl)-butan-2-on bzw. -ol 1-(4-Chlorphenoxy)-4-(2,4-dichlorphenoxymethylcarbonyloxy)-3,3-dimethyl-l-(imidazol-1-yl)-butan-2-on bzw. -ol

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1_[4_(4«-Chlorphenyl)-phenoxy]-4-(2,4-dichlorphenoxymethyl= carbonyloxy)-3,3-<iimethyl-l-(imidazol-l-yl)-butan-2-on bzw. -ol 4-Acetylaminomethylcarbonyloxy-l-(4-chlorphenoxy)-3,3-di= methyl-l-(l_f2,4-triazol-l-yl).-butan*-2-on bzw. -ol 4-Acetylaminomethylcarbonyloxy-l- Q4-(4'-chlorphenyl)-phenoxyj-3,3-dimethyl-l-(imidazol-l-yl)-butan-2-on bzw. -ol 1-(4-Chlorphenoxy)-3,3-dimethyl-4-methylsulfony1carbonyloxyl-(l,2,4-triazol-l-yl)-butan-2-on bzw. -ol 1-(4-Chlorphenoxy)-3,3-dimethyl-i-(imidazol-1-yl)-4-methyl= sulfonylcarbonyloxy-butan-2-on bzw. -ol 1_ [4_(41-chlorphenyl)-phenoxy]-3,3-dimethyl-l-(imidazol-1-yl)-4-methylsulfonylcarbonyloxy-butan-2-on bzw. -ol 1-(4-Chlorphenoxy)-3,3-dimethyl-4-hexadecanylcarbonyloxy-1-(ΐ,2,4-ΐΓΐειζο1-1^Γ)-οι^η-2-οη bzw. -ol 4-Butylcarbonyloxy-l-(4-chiorphenoxy)-3,3-dimethyl-l-(l,2,4-triazol-l-yl)-butan-2-on bzw. -ol

4-(Aethyl-methyl-acetoxy)-1-(4-chiorphenoxy)-3_f 3-dimethyl-l-(l,2,4-triazol-l-yl)-butan-2-on bzw. -ol l-(4-Chlorphenoxy)-4-iso-butylcarbonyloxy-3,3-dimethyl-l-(l,2,4-triazol-l-yl)-butan-2-on bzw. -ol 1-(4-Chlorphenoxy)-3,3-dimethyl-4-methylcarbamoyloxy-l-(1,2,4-triazol-l-yl)-butan-2-on bzw. -ol

1-(4-Chlorphenoxy)-3,3-dimethyl-l-(imidazol-1-yl)-4-methyl= carbamoyloxy-butan-2-on bzw. -ol

1-(4-Chlorphenoxy)-3,3-dimethyl-4-phenylcarbamoyloxy-l-(l,2,4-triazol-l-yl)-butan-2-on bzw. -ol

1- C4-(4'-Chlorphenyl)-phenoxyl-3 ₁ 3-dimethyl-l-(imidazol-1-yl)-4-phenylcarbamoyloxy-butan-2-on bzw. -ol 4-Aethylcarbamoyloxy-l-(4-chlorphenoxy)-3,3-dimethyl-l-(1,2,4-triazol-1-yl)-butan-2-on bzw. -ol

4-Acetoxy-3-aethyl-l-(4-chlorphenoxy)-3-methyl-l-(1,2,4-triazol-l-yl)-butan-2-on bzw. -ol

4-Acetoxy-l-(4-chlorphenoxy)-3-(4-chlorphenyl)-3-methyl-l-(l,2,4-triazol-l-yl)-butan-2-on bzw. -ol 4-Acetoxy-3-acetoxymethyl-l-(4-chlorphenoxy)-3-(4-chlorphenyl)- l-(l,2,4-triazol-l-yl)-butan-2-on bzw. -ol

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Die erfindungsgemäß zu verwendenden Wirkstoffe und deren Salze sind noch nicht bekannt. Sie können gemäß einem eigenen Vorschlag (Le A 17 324) hergestellt werden, indem man 1-Brom-4-(R-oxy)-butan-2-one der Formel

X¹ I - 0 - CH - CO - C - CH₂ - 0 - R (II)

I I ^n Br CH₂X

in welcher

R, X, X¹ , Z und η die oben angegebene Bedeutung

haben,

mit bekannten Azolen der Formel

~\nh (iii)

—Y

in welcher

Y die oben angegebene Bedeutung hat,

nach bekannten Methoden in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise Aceton, und in Gegenwart eines Säurebindemittels, beispielsweise Kaliumcarbonat, bei Temperaturen zwischen 20 und 150⁰C, vorzugsweise zwischen 60 und 120⁰C, umsetzt, und gegebenenfalls die dabei erhaltenen Azolyl-ketone in an sich bekannter Weise in Gegenwart eines polaren organischen Lösungsmittels, beispielsweise Aethanol, bei Temperaturen zwischen 0 und 30⁰C, selektiv mit komplexen Borhydriden, beispielsweise Natriumborhydrid, reduziert. Die Isolierung der Verbindungen der Formel (i) erfolgt in allgemein üblicher Weise.

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In manchen Fällen erweist es sich als vorteilhaft, einzelne Verbindungen, ausgehend von den erfindungsgemäß erhältlichen 4-Acetoxy-l-azolyl-l-phenoxy-butan-2-onen, über die entsprechenden l-Azolyl-4-hydroxy-l-phenoxy-butan-2-one "umzuestern". Dazu werden die 4-Acetoxy-l-azolyl-l-phenoxy-butan-2-one zunächst mit konzentrierter Salzsäure in Gegenwart eines Verdünnungsmittels hydrolytisch gespalten. Die dabei entstehenden l-Azolyl-4-hydroxy-l-phenoxybutan-2-bne werden dann anschließend gegebenenfalls mit Säurechloriden, Isocyanaten oder SuIfonylchloriden in allgemein bekannter Weise umgesetzt.

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Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden l-Brom-4-(R-oxy)-butan-2-one der Formel (II) sind noch nicht bekannt, können aber nach bekannten Verfahren hergestellt werden, indem man z.B. bekannte Phenole der Formel

^Zn

- OH (IV)

in welcher

Z und η die oben angegebene Bedeutung haben,

mit einem Bromketon der Formel

X¹
I
Br-CH₂ - CO - C - CH₂ - 0 - R (V)

CH₂X

in welcher

R, X und X¹ die oben angegebene Bedeutung haben,

umsetzt. Das noch verbliebene aktive Wasserstoffatom wird anschließend in üblicher Weise gegen Brom ausgetauscht (vergleiche auch die Herstellungsbeispiele).

Die Bromketone der FormBl (V) sind allgemein bekannte Verbindungen der organischen Chemie. Man erhält sie, indem man bekannte Ketone der Formel

X¹

CH₃ - CO - C - CH₂OH (VI)

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in welcher

X¹ die oben angegebene Bedeutung hat,

und
X² für Wasserstoff oder Hydroxy steht,

gegebenenfalls mit Säurechloriden, Säureanhydriden, Isocyanaten oder Sulfonylchloriden in allgemein bekannter Weise umsetzt. Das noch verbliebene aktive Wasserstoffatom wird anschließend in üblicher Weise gegen Brom ausgetauscht.

Als Salze für die Verbindungen der Formel (I) kommen Salze mit physiologisch verträglichen Säuren infrage. Hierzu gehören vorzugsweise die Halogenwasserstoffsäuren, wie z.B. die Chlorwasserstoff säure und die Bromwasserstoffsäure, insbesondere die Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, mono- und bifunktionelle Carbonsäuren und Hydroxycarbonsäuren, wie z.B. Essigsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Salizylsäure, Zitronensäure, Sorbinsäure, Milchsäure, 1,5-Naphthalindisulfonsäure.

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Die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze weisen antimikrobiell, insbesondere starke antimykotische Wirkungen auf. Sie besitzen ein sehr breites antimykotisches WirkungsSpektrum, insbesondere gegen Dermatophyten und Sproßpilze sowie biphasische Pilze, z.B. gegen Candida-Arten, wie Candida albicans, Epidermophyton-Arten, wie Epidermophyton floccosum, Aspergillus-Arten, wie Aspergillus niger und Aspergillus fumlgatus, wie Trichophyton-Arten, wie Trichophyton mentagrophytes, Microsporon-Arten, wie Microsporon felineum sowie Penicillium-Arten, wie Penicillium commune. Die Aufzählung dieser Mikroorganismen stellt keinesfalls eine Beschränkung der bekämpfbaren Keime dar, sondern hat nur erläuternden Charakter.

Als Indikationsgebiete in der Humanmedizin können beispielsweise genannt werden:

Dermatomykosen und Systemmykosen durch Trichophyton mentagrophytes und andere Trichophytonarten, Mikrosporon-Arten, Epidermophyton floccosum, Sproßpilze und biphasische Pilze sowie Schimmelpilze hervorgerufen.

Als Indikationsgebiete in der Tiermedizin können beispielsweise aufgeführt werden:

Alle Dermatomykosen und Systemmykosen, insbesondere solche, die durch die oben genannten Erreger hervorgerufen werden.

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Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.

Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelner Teile, 2.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseiiiheiten können z.B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.

Unter nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.

Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.

Tabletten, Dragees," Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, z.B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z.B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger, z.B. quarternäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z.B. Cetylalkohol, Glycerihmonostearat, (h) Adsorp-Le A 17 322 - 14 - ■

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tionsmittel, z.B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, ζ. B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyäthylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.

Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Ueberzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes, gegebenenfalls verzögert abgeben, wo\|ei als Einbettungsmassen z.B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.

Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen ,Trägerstoffen auch in mikroverkapselter Form vorliegen.

Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Polyäthylenglykole,«Fette, z.B. Kakaofett und höhere Ester (z.B. C_{1 4}-Alkohol» mit C_{1 6}-Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe.

Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyäthylenglykole, Silicone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.

Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel z.B. Chlorfluorkohlenwasserstoffeenthalten.

Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel,Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B. V/asser, Aethylalkohol, Isopropylalkohol, Le A 17 322 - 15 -

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Aethylcarbonat, Aethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, OeIe, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl,' Ricinusöl und 3esamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyäthylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.

Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.

Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Aethyla3.kohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, a.B. äthoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyäthylensorbit- und Sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluiainiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.

Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbessernde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süßmittel, z.B. Sacharin enthalten.

Die therapeutisch v/irksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein.

Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungsgemäßen Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.

Die Herstellung der oben aufgeführten·pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.

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Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, die einen oder mehrere erfindungsgeraäße Wirkstoffe enthalten, in'der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung und/oder Heilung der oben angeführten Erkrankungen.

Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal, vorzugsweise parenteral, insbesondere intravenös appliziert werden. "

Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa .10 bis etwa 300., vorzugsweise .P9 bis ?PP. mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzolgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen.

Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten v/erden Muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.

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Beispiel A

Antlmykotische in-vitro-Wirkaamkeit

Versuchsbeschreibung:

Die in-vitro-Prüfungen wurden im Reihenverdünnungstest mit Keiminokula von durchschnittlich 5 x 10* Keimen/ml Substrat durchgeführt. Als Nährmedium dienten

a) für Dermatophyten und Schimmelpilze: Sabouraud's milieu d'epreuve

b) für Hefen:
Fleischextrakt-Traubenzucker-Bouillon.

Die Bebrütungstemperatur betrug 28°C, die Bebrütungsdauer lag bei 24 bis 96 Stunden.

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ΖΛ

Tabelle A; Antimykotische in-vitro-Wirksamkeit

MHK - Werte in γ/ml Nährmedium bei

t«h nir a+n-F-F Tricho- Candida Penicil- Asper- MikrowirKsxoii phyton albicans lium gillus sporon mentagr. commune species felineum

C₂H₉

(CH₅ )₃ Q)-O-CH-CO-C

On

(bekannt)

^-100

•100

Ί00

.Cl

(CH₃ ).

HY)-O-CH-CO-C	40	64	-»100	100	100
An
(bekannt)
Verbindungen aus Beispiel Nr.:	<1	64	64	>64	32
2	0,25	64	-64	64	8
3	<1	64	-64	64	64
4	8	32	-64	-	-
8	<L	64	^-64	-64	32
13	4	64	-64	^64	32
. 14	8	32	-64	-	-
15	<1	64	- 64	-64	64
16

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Beispiel B

Antimykotische in-vivo-Wirksamkeit (oral) bei Mäuse-Candidose

Versuchsbeschreibung:

Mäuse vom Typ SPF-CF₁ wurden intravenös mit 1-2 χ 10* logaritmisch wachsenden Candida-Zellen, die in physiologischer Kochsalzlösung suspendiert waren, infiziert. Eine Stunde vor und sieben Stunden nach der Infektion wurden die Tiere mit jeweils 100 mg/kg Körpergewicht der Präparate oral behandelt.

Unbehandelte Tiere starben 3 bis 6 Tage post infektionem an der Infektion. Die Ueberlebensrate am 6. Tag post infektionem betrug bei unbehandelten Kontrolltieren etwa 5 %.

Zeichenerklärung:

+++++ = sehr gute Wirkung =*90 % Ueberlebende am 6.Tag p.i.

++++ = gute Wirkung =^J80 % Ueberlebende am 6.Tag p.i.

+++ = Wirkung =>"60 % Ueberlebende am 6.Tag p.i.

++ = schwache Wirkung =^40 % Ueberlebende am 6.Tag p.i.

+ = Spur Wirkung
k.W. = keine Wirkung

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Tabelle B; Antimykotische in-vivo-Wirksamkeit (oral) bei Mäuse-Candidose

Wirkstoff Wirkung

^C₂H₅
-0-CH-CO-C(CH₃)_{3 keWe}

(bekannt)

Cl^Q>-0-CH-C0-C(CH₃ )

N-(bekannt)

ßl OH

k.W.

(bekannt)

OH (CH₃)₃C-(f J)-O-CH-CH-C(CH₃),

k.W. (bekannt)

Verbindungen aus Beispiel Nr.

2 3 4 13 14 Le A 17 322 - 21 -

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Beispiel C

Antimykotische in-vivo-Wirksankeit (lokal) am Modell der experimentellen Meerschweinchen - Trichophytie

Versuchsbeschreibung::

Weiße Meerschweinchen der Rasse Pirbright-white wurden auf dem geschorenen, nicht skarifizierten Rücken mit einer Mikro- und Makrokonidien-Suspension von Trichophyton mentagrophytes infiziert. Bei unbehandelten Tieren entwickelt sich innerhalb 12 Tagen p.i. das typische Bild einer Dermatophytose mit Rötung, Schuppung und Haarausfall bis zum totalen Integument-Defekt an der Infektionsstelle. Die infizierten Tiere wurden - beginnend mit dem 3. Tag p.i. -1 mal täglich mit 1 %igen Polyäthylenglykol-Lösungen der erfindungsgemäßen Präparate 2,3 und 4 lokal behandelt.

Am 14. Tag p.i. zeigten die unbehandelten Kontrolltiere das typische Bild einer Dermatophytose, während die Prüfpräparate den Ablauf der Infektion völlig gehemmt hatten.

Le A 17 322 - 22 -

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Herstellungsbeispiele

Beispiel 1	- CH - j	co	CH₃ I	CH₂ -	■ P -	co -	CH₃
			-σ ι	χ	1/2 I		JO₃H \
Cl-fj- O			CH₃			SO₃H
ι

Zu einer Suspension von 21 g (0_r3 Mol) Triazol und 30 g (0,2 Mol) Kaliumcarbonat in 200 ml Aceton tropft man in der Siedehitze eine Lösung von 36,3 g (0,2 Mol) rohes 4-Acetoxy-l-brom-l-(4-chlorphenoxy)-3»3-dimethyl-butan-2-on in 50 ml Aceton. Nach 15-stündigem Erhitzen unter Rückfluß wird filtriert und das Filtrat durch Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 200 ml Methylenchlorid aufgenommen, dreimal mit Je 50 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird in 100 ml Aceton gelöst und mit 36 g (0,1 Mol) 1,5-Naphthalindisulfonsäure-octa-hydrat in 100 ml Aceton versetzt. Der entstehende kristalline Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet. Man erhält 45 g (45 % der Theorie) 4-Acetoxy-l-(4-chlor-phenoxy)-3,3-dimethyl-l-(1,2,4-triazol-l-yl)-butan-2-on-naphthalindisulfonat-(l,5) vom Schmelzpunkt 155 - 160 ⁰C.

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2-6356 6^;®

Herstellung des Ausgangsproduktes

CH₃

^C1 \Γ^~ 0 - CH - CO - C - CH₂ - 0 - CO - CH₃ Br CH₃

170 g (0,72 MoI) 4-Acetoxy-l-brom-3,3-dimethyl-butan-2-on in 200 ml Aceton werden während 100 Minuten zu einer Suspension von 92,1 g (0,72 Mol) 4-Chlorphenol und 108g (0,72 Mol) Kaliumcarbonat in 1000 ml Aceton getropft. Nach 15-stündigem Erhitzen unter Rühren und Rückfluß wird abfiltriert und das Filtrat durch Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 200 ml Methylenchlorid aufgenommen, dreimal mit 3e 50 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der ölige Rückstand wird destilliert. Man erhält 153 g (72 % der Theorie) 4-Acetoxy-l-(4-chlorphenoxy)-3,3-dimethyl-butan-2-on vom Schmelzpunkt 140 - 145°C/O,2 mm.

56,9 g (0,2 Mol) 4-Acetoxy-l-(4-chlorphenoxy)-3,3-dimethylbutan-2-on werden in 350 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst. Bei Raumtemperatur werden 10,3 g (0,2 Mol) Brom so zugetropft, daß stetiger Verbrauch eintritt. Anschließend läßt man 30 Minuten bei Raumtemperatur rühren. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum erhält man quantitativ 4-Acetoxy-l-brom -l-(4-chlorphenoxy)-3,3-dimethyl-butan-2-on, das direkt weiter umgesetzt werden kann.

Beispiel 2

CH₃

^C1"(C 1"! ))~° - CH - CO - C - CH₁ - 0 - CO - CH₃

CH₃

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22 g (0,05 Mol) 4-Acetoxy-l-brom-l-[Ä-(4'-chlorphenyl)-phenoxy]-3,3-dimethyl-butan-2-on werden in 20 ml Aceton gelöst und in dor Siedehitze zu 5,5 g (0,08 Mol) Imidazol und 7,5 g (0,05 Mol) Kaliumcarbonat in 80 ml Aceton getropft. Nach 15-stündigem Erhitzen untor Rückfluß wird filtriert und das Filtrat durch Abdestlllieren des Lösungsmittels im Vakuum eingeengt. Das zurückbleibende OeI wird mit 50 ml Wasser gewaschen und in Aether aus- bzw. umkristallisiert. Man erhält 9g (42,2 % der Theorie) 4-Acetoxy-l- [4-(4'-chlorphenyl)-phenoxy]-3,3-dimethyl-l-(imidazol-l-yl)-butan-2-on vom Schmelzpunkt 110 - 112°C.

Beispiel 3

CH₃
^C1 -(( ))"(( ))- 0 - CH - CO - C - CH₂ - OH

D,

CH₃

Zu 42,8 g (0,1 Mol) 4-Acetoxy-l-[4-(4'-chlorphenyl)-phenoxy]-3,3-dimethyl-l-(imidazol-l-yl)-butan-2-on (Beispiel 2) in 200 ml Methanol werden 12 ml konzentrierte Salzsäure gegeben und 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit 50 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und 50 ml Pentan versetzt. Nach 2 Stunden wird das kristalline Produkt abgesaugt. Man erhält 38,9 g (100 % der Theorie) 1-[4-(4'-Chlorphenyl)-phenoxy]-3,3-dimethyl-4-hydroxy-l-(imidazol-1-yl)-butan-2-on vom Schmelzpunkt 133 - 135°C.

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JUO

Beispiel 4

CH₃

. ι

Cl -(( ))4 TV-O-CH-CO-C-CH₂ - 0 - CO - C(CH₃ )₃

CH,

7,72 g(0,02 Mol) 1-[4-(4'-Chlorphenyl)-phenoxy!]-3,3-dimethyl-4-hydroxy-l-(imidazol-l-yl)-butan-2-on (Beispiel 3) werden in 50 ml Methylenchlorid gelöst, mit 5 ml Pivalinsäurechlorid versetzt und 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird anschließend im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, zweimal mit je 50 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und eingeengt. Der Rückstand wird in 50 ml Pentan aufgenommen, wobei er kristallisiert. Man erhält 5,3 g (60 % der Theorie) 1-[4-(4'-Chlorphenyl )-phenoxy] -3,3-dimethyl-l-(imidazol-1-yl)-4-pivaloyloxybutan -2-on vom Schmelzpunkt 98 - 103⁰C

Analog den oben genannten Beispielen werden die nachfolgenden Beispiele der allgemeinen Formel

X¹
I
-0-CH-A-C-CH₂ -0-R

I I
-N\ CH₂X Y

N-erhalten.

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.7 09886/0493

Bsp. Nr.

Schinelzpunkt

Cc)

4-NO₂

4-Q-Cl

2,4-Cl₂ 2,4-Cl₂

11 4-Cl

4-NO₂ 2,4-Cl₂ 4-Cl

-Cl

N N N N N

CO CO CO CO CO

H H H H H CHj
CHj
CHj

N	CO	H	CH₃
N	CO	-0-CO CH₃	CH₃
CH	CO	H	CHj
CH	CO	H	CH₃
CH	CO	H	CH₃
CH	CO	H	CHj
CH	CO	H	CH₃

-CO-CH₃ -CO-CH₃ -CO-CH₃

CH₃ -CO-CH₃ CH₃ -CO-CH₃

110-111 113-114 114-115 zähfl.OeI

173-174 SO₃H

(xl/2

-CO-CHj -CO-CH₃

-CO-CH₃ 148-151

-CO-CH₃ 69-70

-CO-CH₃ 72-74

-CO-CH₃ zähfl.OeI

-CO-(CH₂ )₁₆ 58-68 CH₃

Le A 17

- 27 -

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Claims

Patentansprüche 2 ~ ? 'l C C

1) Arzneimittel/ bestehend aus einer Verbindung der Formel

X¹

- 0 - CH - A - C - CH₂ - 0 - R (I) ■N\_v CH₂X

in welcher

R für Wasserstoff, den AcyIrest -CO-R¹ oder die Gruppierung -SO₂-R² steht, wobei

R² für Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht,

A für eine Ketogruppe oder eine CH(OH)-Gruppierung steht,

X für Wasserstoff oder die Gruppierung -OR steht,

X^I für Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht,

Y für die CH-Gruppe oder ein Stickstoffatom • steht,

η für ganze Zahlen von 0 bis 5 steht, Le A 17 322 - 28 -

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NACHGEREICHT I

und/oder dert,n physiologisch verträglichen Salzen und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.

2) Verfahren zur Herstellung eines antimykotischen Mittels, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen gemäß der Formel in Anspruch 1 mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.

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