DE1903035B2

DE1903035B2 -

Info

Publication number: DE1903035B2
Application number: DE1903035A
Authority: DE
Inventors: Richard Dr. Reinach Berthold; John Dr. Muttenz Gmuender
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1968-01-24
Filing date: 1969-01-22
Publication date: 1974-05-30
Also published as: GB1241512A; US3560522A; DE1903035A1; BE727330A; NL6818875A; FR2000649A1; SE349586B; ES362794A1; DE1903035C3

Description

und seine Säureadditionssalze.

2. Arzneimittel, bestehend aus Spiro[l,3-benzodioxol-2,3'-pyrrolidin] oder einem seiner physiologisch verträglichen Säureadditionssalze und mindestens einem pharmakologisch indifferenten Hilfsstoff.

3. Verfahren zur Herstellung der bisher unbekannten Verbindung Spiro[l,3-benzodioxoi 2,3'-pyrrolidin] der Formel I und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) von l'-Benzylspiro[l,3-benzodioxol-2,3'-pyrrolidin] der Formel

die Benzylgruppe abspaltet oder
b) Verbindungen der Formel

30

in der die beiden Symbole X je fur den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters stehen, in Gegenwart von 2 Moi eines säurebindenden Mittels mit Ammoniak umsetzt

und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze überführt.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die bisher unbekannte Verbindung Spiro[l,3-benzodioxol-2,3'-pyrrolidin] der Formel

(D

und ihre Säuteadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die aus einer dieser Verbindungen und mindestens einem pharmakologisch indifferenten Hilfsstoff bestehen.

Die Verbindung der Formel I und ihre Säureadditionssalze können hergestellt werden, indem man in an sich bekannter Weise

a) von l'-Benzylspiro[l,3-benzodioxol-2,3'-pyrrolidin] der Formel

(II)

die Benzylgruppe abspaltet oder

in der die beiden Symbole X je für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters stehen, in Gegenwart von 2 Mol eines säurebindenden Mittels ίο mit Ammoniak umsetzt

und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze überführt.
Praktisch geht man z. B. wie folgt vor:

a) Zur Abspaltung der Benzylgruppe wird das als Ausgangsprodukt verwendete Γ - Benzylspiro-(l,3-benzodioxol-2,3'-pyrrolidin) der Formel Il in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie z. B.

Palladium, mit gasförmigem Wasserstoff behandelt. Die Hydrierung erfolgt in einem geeigneten organischen Lösungsmittel (z. B. in Äthanol oder in einem anderen niedermolekularen Alkanol), vorzugsweise bei leicht erhöhtem Druck und erhöhter Temperatur.

z.B. bei einem Druck von etwa 2 bis 10atm und einer Temperatur von etwa 30 bis 100 C. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme filtriert man zur Aufarbeitung vom Katalysator ab und dampft das Filtrat ein. wobei die Verbindung der Formel I als Rückstand verbleibt.

b) In der allgemeinen Formel III stehen die beiden Symbole X je für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters, beispielsweise für die Methan-, Äthan-, Benzol- oder Toluolsulfonyloxygruppe, Chlor oder Bi om; man verwendet als Ausgangsprodukle der allgemeinen Formel III z.B. 2-(2-Methansulfonyloxyäthyl) - 2 - methansulfonyloxymethyl -1 3 - benzodioxo¹ oder 2 - (2 - Bromäthyl) - 2 - brommethyl -1,3 - benzodioxol. Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel III mit Ammoniak erfolgt in Gegenwart von mindestens 2 Mol eines säurebindenden Mittels (bezogen auf 1 Mol III), wobei es vorteilhaft ist, hierfür ebenfalls Ammoniak zu verwenden, vorzugsweise in erheblichem (z.B. 10- bis lOOfachem) Überschuß. Besonders vorteilhaft ist es, das Ammoniak in flüssiger Form einzusetzen, so daß es gleichzeitig auch als Lösungsmittel dient; man kann aber auch ein geeignetes organisches Lösungsmittel zugeben, beispielsweise ein niedermolekulares Alkanol wie Äthanol. Die Umsetzung erfolgt bei etwa 70 bis 150° C in einem Druckgefäß und dauert etwa 2 bis 10 Stunden. Nach beendeter Reaktion kann man zur Aufarbeitung überschüssiges Ammoniak und ein allfällig vorhandenes Lösungsmittel entweichen bzw. verdampfen lassen, den Rückstand mit Wasser und einem damit nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, schütteln und aus der abgetrennten organischen Phase die Verbindung der Formel I auf übliche Weise isolieren.

Die als Rohprodukt erhaltene Verbindung I kann nach bekannten Methoden gereinigt werden. Sie stellt eine basische Substanz dar und bildet mit anorganischen und organischen Säuren, wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Methan-, Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure, Cyclohexylsulfaminsäure, Maleinsäure oder Weinsäure stabile, wasserlösliche Saize. Die als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen der Formel II bzw. der allgemeinen Formel 111

können — ausgehend von Brenzcatechin — wie folgt hergestellt weiden:

Das Brenzcatechin wird in alkalischem Milieu mit Verbindungen der allgemeinen Formel

R — OOC —CHBr-CHBr- COO-R (IV)

in der die beiden Symbole R je einen niedermolekularen Alkylrest bedeutet, zur Reaktion gebracht, wobei Benzodioxolderivate der allgemeinen Formel

OO — R

COO —R

(V)

in der R die obige Bedeutung besitzt, entstehen. AJs Verbindung der allgemeinen Formel IV verwendet man z. B.meso-Dibrombernsteinsäurediäthylester. Die Umsetzung erfolgt beispielsweise in einer Lösung bzw. Suspension eines Alkalisalzes eines niedermolekularen Alkanols im entsprechenden Alkanol oder in einem anderen geeigneten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in äthanolischer Natriumäthvlatlösung, bei Raum- oder erhöhter Temperatur (z. B. unter Rückfluß) und dauert etwa 10 bis 20 Stunden.

Zu Verbindungen der allgemeinen Formel V kann man aber auch gelangen, indem man das Brenzcatechin in Gegenwart katalytischer Mengen eines basischen Kondensationsmittels mit Verbindungen der allgemeinen Formel tu

R-OOC-C = C-COO-R

(VI)

in der R obige Bedeutung besitzt, umsetzt, beispielsweise mit Acetylendicarbonsäuredimethylester. Als Kondensationsmittel verwendet man beispielsweise ein Alkalimetallhydrid oder ein Alkalisalz eines niedermolekularen Alkanols. Die Umsetzung erfolgt in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. in einem niedermolekularen Alkanol wie Methanol. Die Reaktion gestaltet sich sehr lebhaft und exotherm, so daß in den meisten Fällen Kühlung erforderlich ist; sie verläuft in einem Temperaturbereich von etwa O bis 100" C und dauert — je nach der Temperatur — wenige Minuten o-:s einige Stunden.

Durch Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel V mittels Lithiumaluminiumhydrid gelangt man zu 2 - (2 - Hydroxyäthyl) - 2 - hydroxymethyl-1,3-benzodioxol der Formel

v/CH₂ — OH

(VlI)

OH

Als Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel V verwendet man beispielsweise 2-Methoxycarbonyl-1,3 - benzodioxol - 2 - essigsäuremethylester oder 2 - Äthoxycarbonyl -1,3 - benzodioxol - 2 - essigsäureäthylester. Die Reduktion erfolgt in einem geeigneten, unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. in einem offenkettigen oder cyclischen Äther, wie Tetrahydrofuran, bei erhöhter Temperatur (z. B. unter Rückfluß) und dauert etwa 10 bis 20 Stunden.

Verbindungen der allgemeinen Formel III erhält man, indem man das 2-(2-Hydroxyäthyl)-2-hydroxymethyl-1,3-benzodioxol in reaktionsfähige Ester überführt, beispielsweise durch Umsetzung mit Methan-, Äthan-, Benzol- oder Toluolsulfonylchlorid in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie Triäthylamin, in einem geeigneten, unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, Methylenchlorid usw., bzw. durch Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Phosphor- oder Schwefelhalogenid, wie Thionylchlorid, Phosphortribromid usw., in Äther oder in einem anderen geeigneten, unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei Raumtemperatur, wobei unter Umständen Kühlung erforderlich ist, und dauert etwa 3 bis 20 Stunden.

Zu 1' - Benzylspiro - [1,3 - benzodioxol - 2,3' - pyrrolidin] der Formel II gelangt man, indem man eine Verbindung der Formel III, wie z. B. 2-(2-Methansulfonyloxyüthyl) - 2 - methansulfonyloxymethyl-1,3 - benzodioxol oder 2 - (2 - Bromätzyl) - 2 - brommethyl-1,3-benzodioxol, mit Benzylamin umsetzt. Die Reaktion erfordert die Anwesenheit von 2 Mol eines säurebindenden Mittels (bezogen auf die eingesetzte Verbindung der allgemeinen Formel III), wofür man vorzugsweise ebenfalls Benzylamin verwendet; am besten erhitzt man die Verbindung III mii einem erheblichen (etwa 4- bis lOfachen) Überschuß von Benzylamin während etwa 1 bis IO Stunden auf etwa 100 bis 180⁰C.

Zu der Verbindung der Formel II kann man indessen auch folgendermaßen gelangen: Man erhitzt eine Verbindung der allgemeinen Formel V, wie 2 - Methoxycarbonyl -1,3 - benzodioxol - 2 - essigsäuremethylester oder 2 - Äthoxycarbonyl - 1,3 - benzodioxol - 2 - essigsäureäthylester, während 1 bis 10 Stunden mit Benzylamin, vorzugsweise auf 200 bis 250^cC in einem Druckgefäß, wobei man l'-Benzylspiro - [1,3 - benzodioxol - 2,3' - pyrrolidin] - 2,5' - dion der Formel

(VIII)

erhält; letzteres wird bei erhöhter Temperatur (z. B. unter Rückfluß) in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Medium, wie Benzol/ Äther, während etwa 15 bis 30 Stunden mittels Lithiumaluminiumhydrid reduziert.

Die Verbindung der Formel I ist in der Literatur bisher nicht beschrieben worden, wird aber von der allgemeinen Definition einer Gruppe von Spiroketalen, welche als Zwischenprodukte zur Herstellung basisch substituierter Butyrophenone verwendet werden können, umfaßt. Sie zeichnet sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und kann daher als Arzneimittel verwendet werden. So zeigt sie ausgeprägte antidepressive Wirkungen und einen stimulierenden Effekt auf das zentrale Nervensystem, wie dies aus Tierversuchen, insbesondere an Ratten und Mäusen, hervorgeht: Sie entfaltet einen starken Antagonismus gegenüber der durch Tetrabenazin hervorgerufenen Ptosis und Katalepsie sowie einen ausgeprägten Antagonismus gegenüber der Reserpin-Hypothermie, potenziert die durch DOPA-(3,4-Dihydroxyphenylalanin) hervorgerufene Erregung und zeigt auch in anderen Versuchsanordnungen, welche zum Nachweis antidepressiver Wirkungen geeignet sind, günstige Resultate.

Die erfindungsgemäße Verbindung ist daher in der Psychiatrie zur medikamentösen Therapie von endogenen, exogenen und reaktiven Depressionen, Angstzuständen und psychosomatischen Erscheinungen anwendbar.

Die erfindungsgemäße Verbindung ist in den genannten Eigenschaften den bekannten Verbindungen Imipramin. Desipramin-Hydiochlorid und Dibenzepin-Hydrochlorid überlegen, wie die folgende tabellarische Zusammenfassung zeigt:

Vergleichsversuche Tabelle

Test

Tetrabenazinantagonismus⁴) (Ratte)

ED₅₀ mg/kg p.o. Ptosis

ED₅₀ mg/kg p.o. Katalepsie

Reserpin-Hypothermie⁵) Antagonismus
LD₂ s mg/kg p.o

DOPA-Potenzierung⁶) (Maus)
ED₅₀ mg/kg s.c

Verbindung der Formel I

6,6 14,0

3,8 Imipramin¹1

30,—
>30,—

13,5
23,0

Desipramin-Hydrochlorid-)

>30,—
>30,—

3,9

6,5

Dibenzepin-Hydrochlorid')

>30,—
24,0

14,5

i-li-DimcthylaminopropjD-lO.ll-dihydro-SH-dibenzib, (]azepin.

10.1 l-Dihydro-5-(3-melnylaminopiOpyI)-5H-dibenz[b, FJazepin.

10-(2-Dimethy!aminoäthyl)-5,IO-dihydro-5-methyl-11 H-dibenzo[b. e][l,4]diazepin-l 1-on.

Taeschler, M., und Cerletti, A.: Münch. Med. Wschr.. S. 1000 bis 1004 (1960).

Garattini. S. et al: J. Pharmac. Pharmacol. 14, S. 509 bis 514 (1962).

Everitt. J. M.: Antidepressant Drugs, S. 164 (Publ.: Excerpte Medica Found. — Amsterdam 1967).

Tabelle II Akute Toxizität⁷) — LD₅₀ in mg/kg

Species
Route

Verbindung der Formel I
Imipramin

Maus

65 ± 3,6
35

p.o.

460 ± 400 Ratte

68 ± 5,3

22

⁷) Miller and Tainter: Proc. Soc. exper. biol. a. Med. 57, S. 261 (1944).

p.o.

1200 ± 119
625

Kaninchen

42 ± 30
18

p.o.

>1000

Ein besonderer Vorteil der neuen Verbindung liegt darin, daß sie bei peroraler Verabreichung etwa gleich intensiv wirksam ist wie bei parenteraler Verabreichung. Die Verbindung entfaltet nur eine schwache anticholinergische Aktivität und zeigt lediglich eine vorübergehende Wirkung auf das cardiovascular System; sie dürfte daher von unerwünschten peripheren Nebenwirkungen, wie sie bei Antidepressiva gewöhnlich auftreten, weitgehend frei sein.

Als Arzneimittel kann die neue Verbindung der Formel I bzw. ihre wasserlöslichen, physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneten Arzneiformen, wie z. B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Injektionslösungen usw., enteral bzw. parenteral verabreicht werden. Außer den üblichen anorganischen oder organischen, pharmakilogisch indifferenten Hilfsstoffen wie Polyvinylpyrrolidon, Methylcellulose, Talk, Maisstärke, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Sorbinsäure usw., können diese Zubereitungen auch geeignete Konservierungsmittel, Süß- und Färbstoffe, Aromantien usw. enthalten.

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung:

Beispiel 1
Spiro[ 1,3-benzodioxol-2,3'-pyrroIidin]

71 g Γ-Benzylspiro[l,3-benzodioxol-2,3'-pyrrolidin, gelöst in 150 ml Äthanol, werden in Gegenwart von 7 g eines Palladiumkatalysators (10% auf Kohle) unter 5 atm bei 50° C hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme filtriert man vom Katalysator ab, dampft das Filtrat im Vakuum ein und destilliert den Rückstand im Vakuum, wobei die im Titel genannte Verbindung bei 89 bis 91°C/0,25mmHg übergeht; ihr Hydrochlorid schmilzt bei 245 bis 246° C (nach Kristallisation aus Äthanol/Äther).

Beispiel 2
Spiro[l,3-benzodioxol-2,3'-pyrrolidin]

10 g 2 - (2 - Methansulfonyloxyäthyl) - 2 - methansulfonyloxymethyl-l,3-benzodioxol werden zusammen mit 50 ml flüssigem Ammoniak in einem Druckgefäß während 5 Stunden auf 11O⁰C erhitzt. Nach Abkühlen und Verdampfen des überschüssigen Ammoniaks wird der Rückstand mit Wasser und Chloroform geschüt-

telt; der Chloroformextrakt wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rück stand wird im Vakuum destilliert, wobei die im Titel genannte Verbindung bei 89 bis 9 Γ C/0,25 mm Hg übergeht; ihr Hydrochlorid schmilzt bei 245 bis 246° C {nach Kristallisation aus Äthanol/Äther).

An Stelle von 2 - (2 - Methansulfonyloxyäthyl)-2 - methansulfonyloxymethyl -1,3 - benzodioxol kann man als Ausgangsprodukt auch 2-(2-Bromäthyi)-2-brommethyll,3-benzodioxol verwenden.

Herstellung der Ausgangsprodukte

a) 2-Äthoxycarbonyl- 1,3-benzodioxoi-

2-essigsäureäthylester

Man löst !24,3 g Natrium in 3 1 absolutem Äthaiiol und gibt innerhalb von 10 Minuten unter Rühren eine Lösung von 595 g Brenzcatechin in 800 ml absolutem Äthanol zu, wobei eine graue Suspension entsteht: diese wird tropfenweise mit einer Lösung von 896 g meso-Dibrombernsteinsäurediäthylester in 2,21 absolutem Äthanol versetzt.

Man rührt während 16 Stunden bei 100 C (Badtemperatur), läßt abkühlen, filtriert vom ausgefallenen Natriumbromid ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Man nimmt den dunkelbraunen Rückstand in 1,5 1 Äther auf und schüttelt 4mal mit je 1 1 Wasser und 4ma! mit je 11 2η-Natronlauge aus: die Äiherschicht wird über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Abdampfen des Äthers bleibt die im Titel genannte Verbindung in Form eines gelben Öls zurück und wird durch Destillation bei LV" bis 137 C/0,15 mm Hg gereinigt.

35

b) 2-iviethoxycarbonyl-1.3-ben/odio\ol-

2-essigsäuremethylestcr

Eine Lösung von 14.2 g Acelylendicarbonsauredimethylester und 110g Brenzcatechin in 30 ml Methanol wird mit einer Spatelspil/e Natnumhydrid versetzt, wobei eine heftige Reaktion einsetzt. Durch Kühlurg im Eisbad wird die Temperatur des Gemisches unterhp'b 20 C gehallen. Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wird das Reaklionsgemisch destilliert, wobei die im Titel genannte Verbindung bei einem Druck von 0.5 mm Hg zwischen 160 und 170 C als bicht gelbliches öl übergeht.

c) 2-(2-Hydroxyäthyll-2-h\dro\vrnethyl-

1.3-ben7odio\ol

Man suspendiert 71 g Lithiumaluminiumhydnd in 2 1 Tetrahydrofuran und tropft unter Kühlung eine Lösung von 150g 2-Äthoxycdibonyl-U-benzodio\ol-2-essigsäureäthylester in 150 ml Tetrahydrofuran zu. Das Gemisch wird 18 Stunden auf 80 C (Badtemperalur) erhitzt und hierauf tropfenweise mit Wasser versetzt; man filtriert vom Niederschlag ab unci dampft das Filtrat im Vakuum ein. wobei man als Rückstand ein rotes öl erhält. Durch Verteilung /wischen Chloroform und Wasser erhält man einen Chloroformextrakt, welcher über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft wird, wobei die im Titel genannte Verbindung in Form eines geben Öls zurückbleibt: durch Hochvakuumdestillation erhält man die im Titel cenannte Verbindung als iarbloses öl vom Sdp. 163 bis 167 C. 0,2 mm Hg.

An Stelle von 2-Äthoxycarbonyl-l,3-benzodioxol-2-essigsäureäthylester kann man als Ausgangsprodukt auch 2-Methoxycarbonyl-1,3-benzodioxol-2-essigsäuremethylester verwenden.

d) 2-(2-Methansulfonyloxyäthyl)-2-methansullbnyloxymethyl-l,3-benzodioxol

Man löst 126 g 2-(2-Hydroxyäthyl)-2-hydroxymethyl-[,3-benzodioxol in 350ml Chloroform, versetzt mit einer Lösung von 130 g Triäthylamin in 100 ml Chlcroform und gibt unter Kühlung tropfenweise eine Lösung von 142 g Methansulfonylchlorid in 150 ml Chloroform zu. Die Lösung wird mit weiteren 400 ml Chloroform versetzt, über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und hierauf 3mal mit je 500 ml Wasser gewaschen. Man trocknet die Chloroformphase über Natriumsulfat, filtriert und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Die im Titel genannte Verbindung verbleibt als kristalliner Rückstand, welcher aus Äther-Petroläther unikristallisiert wird; Schmp. 101 bis 102 C.

e) 2-(2-Bromäthyl)-2-brommethyl-l,3-benzodioxol

9 g 2-(2-Hydroxyäthyl)-2-hydroxymethyl-l,3-benzodioxol werden in 50 ml absolutem Äther gelöst. Man läßt langsam eine Lösung von 9,7 g Phosphortribromid in 50 ml absolutem Äther zutropfen, rührt hierauf das Gemisch während Ql₁ Stunden bei Raumtemperatur und gibt dann vorsichtig 50 m! Wasser zu. Die organische Phase wird abgetrennt, 'iber Natriumsulfat getrocknet und eingedampft; die im Titel genannte Verbindung verbleib! in Form eines gelben Öls und wird ohne vorangehende Reinigung als Rohprodukt direkt weiterverarbeitet.

0 1 -Benzylspiro[l,3-benzodioxol-2,3'-pyrrolidin]

159 g 2 - (2 - Methansulfonyloxyäthyl) - 2 - melhansulfonyloxymethyl-1.3-benzodioxol werden zusammen mit 245 g Benzylamin 2V, Stunden auf 150 C (Badtemperatur) erhitzt. Man gießt die noch heiße Lösung auf 500 ml Wasser und extrahiert erschöpfend mit Chloroform. Man trockne; den Chloroformextrakt über Natriumsulfat, filtriert, dampft das Filtrat am Vakuum ein und destilliert den öligen Rückstand am Vakuum, wobei die im Titel genannte Verbindung bei 159 bis 163 C 0.25 mm Hg übergeht.

g) l'-Benzylspirof 1.3-benzt'dioxol-2.3-pyrrolidin ]-2'.5'-dion

M) g 2-Äthoxycarbonyl-1.3-benzodioxol-2-essigsäureäthylester werden zusammen mit 19.1 g Benz\lamin in einem Druckgefäß 4 Stunden auf 220 C erhitzt. Nach dem Abkühlen gibt man Methanol zu und versetzt die entstandene Lösung bis zur beginnenden Kristallisation mit Äther: man erhält 1 -Benzy ispiro[l.3-benzodioxol-2.3'-pyriOlidin]-2',5'-dion in Form von Kristallen vom Schmp. 136 bis 138 C.

An Stelle von 2-Äthoxycarbonyl- 1.3-benzodioxol-2-essigsäureälhylester kann man als Ausgangsprodukt auch 2 - Methoxycarbonyl -1,3 - benzodioxol - 2 -essigsäuremethylester verwenden.

hl 1 -Benzy!spiro[ 1.3-benzodioxol-2.3'-pyrrolidmJ

Eine Suspension von 8 g Lithiumakiminiumhydrid in 100 ml Benzol wird mit 100 ml Äther und hierauf tropfenweise und unter Kühlung mit einer Lösung

409 522/445

4^87

von 15 g ]l'-Benzylspiro[l,3-benzodioxol-2,3'-pyrrolidin]-2',5'-dion in 150 ml Benzol versetzt. Das Gemisch wird 24 Stunden bei 40⁰C (Badtemperatur) gerührt, hierauf tropfenweise mit wenig Wasser versetzt und filtriert; das Filtrat wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man nimmt das als Rückstand verbleibende öl in Methanol auf und gibt eine Lösung von 5,2 g Maleinsäure in wenig Methanol zu. Die erhaltene Lösung versetzt man bis zur beginnenden Kristallisation mit Äther, worauf das Hydrogenmaleinat der im Titel genannten Verbindung ausfällt und abfiltriert wird; Schmp. 152 bis 153° C.

i) r-Benzylspiro[l,3-benzodioxol-2,3'-pyriOlidin]

8,6 g 2-(2- Bromäthyi)- 2- brommethyl -1,3 - benzo dioxol und 30 ml Benzylamin werden zusammer 6 Stunden auf 12O⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wire das Reaktionsgemisch mit Wasser und Chloroform geschüttelt. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende öl wird im Vakuum destilliert, wobei die im Titel genannte Verbindung bei 159 bis 163°C/0.25mmHg übergeht; ihr Hydrogenmaleinat schmilzt nach Kristallisation aus Äthanol bei 152 bis 153°C.

ά 0 8

Claims

Patentansprüche:

1. Spiro[l,3-benzodioxol-2,3'-pyrrolidin] der Formel

b) Verbindungen der allgemeinen Formel

&On /CH₂-X
O⁷NZH₂-CH₂-X

(IH)