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DE1903035A1 - Verfahren zur Herstellung einer neuen heterocyclischen Verbindung - Google Patents

Verfahren zur Herstellung einer neuen heterocyclischen Verbindung

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Publication number
DE1903035A1
DE1903035A1 DE19691903035 DE1903035A DE1903035A1 DE 1903035 A1 DE1903035 A1 DE 1903035A1 DE 19691903035 DE19691903035 DE 19691903035 DE 1903035 A DE1903035 A DE 1903035A DE 1903035 A1 DE1903035 A1 DE 1903035A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
benzodioxole
pyrrolidine
preparation
formula
benzylspiro
Prior art date
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Granted
Application number
DE19691903035
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English (en)
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DE1903035B2 (de
DE1903035C3 (de
Inventor
Dr Richard Berthold
Dr John Gmuender
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sandoz AG
Original Assignee
Sandoz AG
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Publication date
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Application filed by Sandoz AG filed Critical Sandoz AG
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Publication of DE1903035B2 publication Critical patent/DE1903035B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE1903035C3 publication Critical patent/DE1903035C3/de
Expired legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Patent-Anwälte
Dr.W.Schalk
Dipl.-Ing.PetsrWirth- Dtpl.-lng, G. Dannenberfl
Dr. V. Schmied -Xov/arzik
Dr. P. Wo!,V.v..l'J 6 Frankfurt a A/;!n Gr.
Sandoz AG Case 10-2827
Basel
Verfallen zur Herstellung einer neuen heterocyclischen Verbindung
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung der bisher unbekannten Verbindung Spiro[l,3-benzodioxol-2,3'-pyrrolidin] der Formel I (siehe Formelblatt) und ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
Die Verbindung" der Formel I und ihre Säureadditionssalze können erfindungsgemäss hergestellt werden, indem man
a) von l!-Benzylspiro[l,3-benzodioxol-2,5!-pyrrolidin] der Formel II die Benzylgruppe abspaltet.oder
b) Verbindungen der Formel III, worin die beiden Symbole X je für den Säurerest öines reaktionsfähigen Esters stehen, in Gegenwart von 2 Mol eines säurebindenden Mittels mit Ammoniak umsetzt
und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze überführt.
Im folgenden wird die Erfindung näher erläutert» a) Zur Abspaltung der Benzylgruppe wird das als Ausgangsprodukt verwendete 1'-Benzylspiro[l,3-benzodioxol-2,3f-pyrrolidin] der Formel II in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie z.B. Palladium, mit gasförmigem Wasserstoff behandelt. Die Hydrierung erfolgt in einem geeigneten organischen Lösungsmittel (z.B. in Aethanol oder in einem anderen niederen Alkanol
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usw.)» vorzugsweise bei leicht erhöhtem Druck und erhöhter Temperatur, z.B. bei einem Druck von ca. 2-10 atm. und einer Temperatur von oa. 30 - 100°. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme filtriert man zur Aufarbeitung vom Katalysator ab und dampft das Piltrat ein, wobei die Verbindung der Formel I als Rückstand verbleibt.
b) In Formel III stehen die beiden Symbole X je für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters* beispielsweise für die Methan-, Aethan-, Benzol- oder Toluolsulfonyloxygruppe oder für Chlor, Brom usw.? man verwendet als Ausgangsprodukte der Formel III z.B. 2-(2-Methansulfonyloxyäthyl)-2-methansulfonyloxymethyl-l,3-benzodioxol, 2-(2-Bromäthyl)-2-brommethyl-1,3-benzodioxol usw. Die Umsetzung der Verbindungen III mit
dem Ammoniak erfolgt in Gegenwart von mindestens 2 Mol eines säurebindenden Mittels (bezogen auf 1 Mol III), wobei es vorteilhaft ist, hierfür ebenfalls Ammoniak zu verwenden, vorzugsweise in erheblichem (z.B. 10- bis 100-fachem) Ueberschuss.
Nach einer besonders vorteilhaften Ausführungsart wird das Ammoniak in flüssiger Form eingesetzt,so dass es gleichzeitig auch als Lösungsmittel dient; man kann aber auch ein geeignetes organisches Lösungsmittel zugeben, beispielsweise ein niederes Alkanol, wie Aethanol. Die Umsetzung erfolgt bei ca. JO - 150°, in einem Druckgefäß und dauert etwa 2-10 Stunden. Nach beendete;? Reaktion kann man zur Aufarbeitung überschüssiges Ammoniak und·ein allfällig vorhandenes Lösungsmittel entweichen bzw. verdampfen lassen, den Rückstand mit Wasser und einem damit nicht mischbaren, organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, schütteln und aus der abgetrennten organischen Phase die Verbindung der Formel I auf übliche Welse isolieren.
Die als Rohprodukt erhaltene Verbindung I kann nach bekannten Methoden gereinigt werden. Sie stellt eine basische Substanz dar und bildet mit anorganischen und organischen Säuren, wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Methan-, Benzol- oder p-Toluol-
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sulfonsäure. Cyclohexylsulfaminsäure, Maleinsäure, Weinsäure usw. stabile, wasserlösliche Salze, deren Herstellung ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist.
Die als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen der Formeln II und III können - ausgehend von Brenzcatechin - wie folgt hergestellt werden:
Das Brenzcatechin wird in alkalischem Milieu mit Verbindungen der Formel IV, worin die beiden Symbole R je niederes Alkyl bedeuten, zur Reaktion gebracht, wobei Benzodioxolderivate der Formel V, worin R obige Bedeutung besitzt, entstehen. Als Verbindung der Formel IV verwendet man z.B. meso-Dibrombernsteinsäurediäthylester. Die Umsetzung erfolgt beispielsweise in einer Lösung bzw. Suspension eines Alkalisalzes eines niederen Alkanols im entsprechenden Alkanol oder in einem anderen geeigneten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in äthanolischer Natriumäthylatlösung, bei Raum- oder erhöhter Temperatur (z.B. unter Rückfluss) und dauert ca. 10 - 20 Stunden*
Zu Verbindungen der Formel V kann man aber auch gelangen, indem man das Brenzcatechin in Gegenwart katalytischer Mengen eines basischen Kondensationsmitteis mit Verbindungen der Formel VI, worin R obige Bedeutimg besitzt; umsetzt, beispielsweise mit AcetylendiearboiisäureGinethy!ester. Als Kondensationsmittel verwendet man beispielsweise ein Alkalimetallhydrid oder ein Alka^- lisalz eines niederen Alkanols. Die Umsetzung erfolgt in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in einem niederen Alkanol, wie Methanol. Die Reaktion gestaltet sich sehr lebhaft und exotherm, so dass in den meisten Fällen Kühlung erforderlich ist} sie verläuft in einem Temperaturbereich von ca. O - 100° und dauert - je nach der Temperatur wenige Minuten bis einige Stunden.
Durch Reduktion der Verbindungen der Formel V mittels Lithium-
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aluminiumhydrid gelangt man zu 2-(2-Hydroxyäthyl)-2-hydroxymethyl-l,3-benzodioxol der Formel VII. Als Ausgangsprodukte der Formel V verwendet man beispielsweise 2-Methoxycarbonyll,3-benzodioxol-2-essigsäuremethylester, 2-Aethoxycarbonyll,3-benzodioxol~2-essigsäureäthylester usw. Die Reduktion erfolgt in einem geeigneten, unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in einem offenkettigen oder zyklischen Aether, wie Tetrahydrofuran, bei erhöhter Temperatur (z.B. unter Rückfluss) und dauert etwa 10 - 20 Stunden.
Verbindungen der Formel III erhält man, indem man das 2-(2-Hydroxyäthyl)-2-hydroxymethyl-l,5-benzodioxol in reaktionsfähige Ester überführt, beispielsweise durch Umsetzung mit Methan-, Aethan-,Benzol- oder Toluolsulfonylchlorid in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie Triäthylamin, in einem geeigneten, unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, Methylenchlorid usw., bzw. durch Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Phosphor- oder Schwefelhalogenid, wie Thionylchlorid, Phosphortribromid usw., in Aether oder einem anderen geeigneten, unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei Raumtemperatur, wobei unter Umständen Kühlung erforderlich ist, und dauert etwa 3-20 Stunden.
Zu lf-Benzylspiro[l,3-benzodioxol-2,3'-pyrrolidin] der Formel II gelangt man, indem man eine Verbindung der Formel III, wie z.B. 2-(2-Methansulfonyloxyäthyl)-2-methansulfonyloxymethyl- · 1,3-benzodioxol oder 2-(2-Bromäthyl)-2-brommethyl-l,>-benzodioxol, mit Benzylamin umsetzt. Die Reaktion erfordert die Anwesenheit von 2 Mol eines säurebindenden Mittels (bezogen auf die eingesetzte Verbindung der Formel III), wofür man vorzugsweise ebenfalls Benzylamin verwendet? nach einer besonders bevorzugten Ausführungsart erhitzt man die Verbindung III mit einem erheblichen (ca. 4- bis 10-fachen) Ueberschuss von Benzylamin während etwa 1-10 Stunden auf ca. 100 - l80°.
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Zu der Verbindung der Formel II kann man indessen auch folgendermassen gelangen: Man erhitzt eine Verbindung der Formel V, wie 2-Methoxycarbony.l-l,>-benzodioxol-2-essigsäuremethylester, 2-Aethoxycarbonyl-l,;3-benzodioxol-2-essigsäureäthylester usw., während 1-10 Stunden mit Benzylamin, vorzugsweise auf 200 - 250° in einem Druckgefäss, wobei man 1'-Benzylspiro[l,3-benzodioxol-2,3'-pyrrolidin]-^,5'-dion der Formel VIII erhält; letzteres wird bei erhöhter Temperatur (z.B. unter Rückfluss) in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Medium, wie Benzol/Aether, während ca. 15 - 30 Stunden mittels Lithiumaluminiumhydrid reduziert.
Die vorstehend beschriebene Herstellung der Ausgangsprodukte der Formeln II, III, V, VII und VIII wird ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfasst.
Die Verbindung der Formel I ist in der Literatur bisher nicht beschrieben worden, wird aber von der allgemeinen Definition einer Gruppewn Spiroketalen, welche als Zwischenprodukte zur Herstellung basisch substituierter Butyrophenone verwendet werden können, umfasst. Sie zeichnet sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und kann daher als Heilmittel verwendet werden. So zeigt sie ausgeprägte antidepressive Wirkungen und einen stimulierenden Effekt auf das zentrale Nervensystem, wie dies aus Tierversuchen, insbesondere an Ratten und Mäusen, hervorgeht: Sie entfaltet einen starken Antagonismus gegenüber der durch Tetrabenazin hervorgerufenen Ptosis und Katalepsie sowie einen ausgeprägten Antagonismus gegenüber der Reserpin-Hypothermie, potenziert die durch D0PA(3,4-Dihydroxyphenylalanin) hervorgerufene Erregung und zeigt auch in anderen Versuohsanordnungen, welche zum Nachweis antidepressiver Wirkungen geeignet sind, günstige Resultate.
Ein besonderer Vorteil der neuen Verbindung liegt darin, dass sie bei peroraler Verabreichung etwa gleich intensiv wirksam
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ist, wie bei parenteraler Verabreichung . Die Verbindung entfaltet nur eine schwache anticholinergische Aktivität und zeigt lediglich eine vorübergehende Wirkung auf das cardiovasculäre System} sie dürfte daher von unerwünschten peripheren Nebenwirkungen, wie sie bei Antidepressiva gewöhnlich auftreten, weitgehend frei sein.
Die neue Spiroverbindung der Formel I soll in der Psychiatrie Verwendung· finden, insbesondere zur medikamentösen Therapie von endogenen, exogenen und reaktiven Depressionen sowie von verschiedenen Angstzuständen und psychosomatischen W Erscheinungen, welche eine antidepressive Behandlung wünschbar erscheinen lassen. Die mittlere Tagesdosis kann 10 500 mg betragen.
Als Heilmittel kann die neue Verbindung der Formel I bzw. ihre wasserlöslichen, physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneten Arzneiformen, wie z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirup, Injektionslösungen usw., enteral bzw. parenteral verabreicht werden. Ausser den üblichen anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen, wie Polyvinylpyrrolidon, Methylcellulose, Talk, Maisstärke, Magnesiumstearat, Stearinsäure, ψ Sorbinsäure usw., können diese Zubereitungen auch geeignete Konservierungsmittel, Süss- und Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern» ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden, ohne Korrekturen.
. i
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Beispiel 1; Spiro[l,3-benzodioxol-2,5|_-pyrrolidin]
71 g 1' -Benzylspiro[l,3-benzodioxol~2, 3' -pyrrolidin, gelöst in 150 ml Aethanol, werden in Gegenwart von 7 g eines Palladiumkatalysators (10 % auf Kohle) unter 5 atm. bei 50° hydriert, Nach beendeter Wasserstoffaufnahme filtriert man vom Katalysator ab, dampft das Piltrat am Vakuum ein und destilliert den Rückstand im Vakuum, wobei die im Titel genannte Verbindung bei 89 - 91°/O,25 mm Hg übergeht; ihr Hydrochlorid schmilzt bei 245 - 246° (nach Kristallisation aus Aethanol/Aether)·
Beispiel 2; Spiro[l,5-benzodioxol-2,^pyrrolidin]
10 g 2-(2-Methansulfonyloxyäthyl)-2-methansulfonyloxymethyl-1,3-benzodioxol werden zusammen mit 50 ml flüssigem Ammoniak in einem Druckgefäss während 5 Stunden auf 110° erhitzt. Nach Abkühlen und Verdampfen des überschüssigen Ammoniaks wird der Rückstand mit Wasser und Chloroform geschüttelt; der Chloroformextrakt wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert, wobei die im Titel genannte Verbindung bei 89 - 9lo/0>25 mm Hg übergeht; ihr Hydrochlorid schmilzt bei 245 - 246° (nach Kristallisation aus Aethanol/Aether).
An Stelle von 2-(2-Methansulfonyloxyäthyl)-2-methansulfonyloxymethyl-l,3-benzodioxol kann man als Ausgangsprodukt auch 2-(2-Bromäthyl)-2-brommethyl-l,3-benzodioxol verwenden.
Herstellung der Ausgangsprodukte
a) 2-Aethoxycarbonyl-l,3-benzodioxol-2-essigsäureäthylester
Man löst 124,3 g Natrium in 3 It abs.Aethanol und gibt innerhalb von 10 Minuten unter Rühren eine Lösung von 595 g Brenzcatechin in 800 ml abs.Aethanol zu,wobei eine graue Suspension entsteht; diese wird tropfenweise mit
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einer Lösung von 896 g meso-Dibrombernsteinsäurediäthylester in 2,2 It abs.Aethanol versetzt.
Man rührt während l6 Stunden bei 100° (Badtemperatur), lässt abkühlen, filtriert vom ausgefallenen Natriumbromid ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Man nimmt den dunkelbraunen Rückstand in 1,5 It Aether auf und schüttelt 4 mal mit je 1 It Wasser und 4 mal mit je 1 It 2 N Natronlauge ausj die Aetherschicht wird über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Abdampfen des Aethers bleibt die im Titel genannte Verbindung in Form eines gelben OeIs zurück und wird durch Destillation bei I30 - 137°/0,15 mm Hg gereinigt.
b) 2-Methoxycarbonyl-l,3-benzodioxol-2-essigsäuremethylester
Eine Lösung von 14,2 g Acetylendicarbonsäuredimethylester und 11,0 g Brenzcatechin in 30 ml Methanol wird mit einer Spatelspitze Natriumhydrid versetzt, wobei eine heftige Reaktion einsetzt. Durch Kühlung im Eisbad wird die Temperatur des Gemisches unterhalb 20° gehalten. Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch destilliert, wobei die im Titel genannte Verbindung bei einem Druck von 0,5 mm Hg zwischen ΐβθ und 1700 als leicht gelbliches OeI übergeht.
°) 2-(2-Hydroxyäthyl)-2-hydroxymethyl-l,3-benzodioxol
Man suspendiert 71 g Lithiumaluminiumhydrid in 2 It Tetrahydrofuran und tropft unter Kühlung eine Lösung von I50 g 2-Aethoxycarbonyl-l,3-benzodioxol-2-essigsäureäthylester in I50 ml Tetrahydrofuran zu.Das Gemisch wird 18 Stunden auf 80° (Badtemperatur) erhitzt und hierauf tropfenweise mit V/asser versetzt? man filtriert vom Niederschlag ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein, wobei man als Rückstand ein rotes OeI erhält. Durch Verteilung zwischen Chloroform und Wasser erhält man einen Chloroformextrakt, welcher über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum eingedampft wird, wobei die im Titel genannte Verbindung in Form eines gelben OeIs zurückbleibt) durch Hochvakuumdestillation
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erhält man die im Titel genannte Verbindung als farbloses OeI vom Sdp. I63 - l67°/0,2 mm Hg.
An Stelle von 2-Aethoxycarbonyl~l,3-benzodiqxol-2-essigsäureäthylester kann man als Ausgangsprodukt auch 2-Methoxycarbonyl-1,3-benzodioxol-2-essigsäuremethylester verwenden.
d) 2-(2-MethansulfQn.vloxyäthyl)-»2~methansulfonyloxymethyl-lf 3-benzodloxol
Man löst 126 g 2-(2-Hydroxyäthyl)-2-hydroxymethyl-l,3-benzodioxol in 350 ml Chloroform, versetzt mit einer Lösung von 130 g Triäthylamin in 100 ml Chloroform und gibt unter Kühlung tropfenweise eine Lösung von 142 g Methansulfonylchlorid in 150 ml Chloroform zu. Die Lösung wird mit weitern 400 ml Chloroform versetzt, über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und hierauf. 3 mal mit je 500 ml Wasser gewaschen. Man trocknet die Chlorofprmphase über Natriumsulfat, filtriert und dampft das'Piltrat zur Trockne ein. Die im Titel genannte Verbindung verbleibt als kristalliner Rückstand, welcher aus Aether-Petroläther umkristallisiert wird) Smp. 101-102°.
e) 2-(2-Bromäthyl)-2-brommethyl-l,3-benzodioxol
9 g 2-(2-Hydroxyäthyl)-2-hydroxymethyl-l,3-benzodioxol werden in 50 ml abs.Aether gelöst. Man lässt langsam eine Lösung von 9,7 g Phosphortribromid in 50 ml abs.Aether zutropfen, rührt hierauf das Gemisch während 4 1/2 Stunden bei Raumtemperatur und gibt dann vorsichtig 50 ml Wasser zu.Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampftj die im Titel genannte Verbindung verbleibt in Form eines gelben OeIs und wird ohne vorangehende Reinigung als Rohprodukt direkt weiterverarbeitet.
f) 1' -Benzylspiro[l,3-benzodioxol-2,3>-pyrrolidin]
159 g 2-(2-MethansulfonylOxyäthyl)-2-methansulfonyloxymethyl-1,3-benzodioxol werden zusammen mit 245 g Benzylamin 2 1/2
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Stunden auf 150° (Badtemperatur) erhitzt. Man giesst die noch heisse Lösung auf 500 ml Wasser und extrahiert erschöpfend mit Chloroform. Man trocknet den Chloroformextrakt über Natriumsulfat, filtriert, dampft das Filtrat am Vakuum ein und destilliert den öligen Rückstand am Vakuum, wobei die im Titel genannte Verbindung bei 159 - l63°/0,25 mm Hg übergeht.
g) I1-Benzylspiro[l,3-benzodioxol-2>3' -pyrrolidin]-2*,5*-dion
50 g 2-Aethoxycarbonyl-l,3-benzodioxol-2-ess^gsäureäthylester werden zusammen mit 19*1 g Benzylamin in einem Druokgefäss 4 Stunden auf 220° erhitzt. Nach dem Abkühlen gibt man Methanol zu und versetzt die entstandene Lösung bis zur beginnenden Kristallisation mit Aetherj man erhält 1' -Benzylspiro[l,3 -benzodioxol-2,31-pyrrolidin]-2',5'-dlon in Form von Kristallen vom Smp. 136 - I380.
An Stelle von 2-Aethoxycarbonyl-l,3-benzodioxol-2-essigsäureäthylester kann man als Ausgangsprodukt auch 2-Methoxycarbonyl-l,3-benzodioxol-2-essigsäuremethylester verwenden.
h) 1'-BenzylspiroCl,3-benzodioxol-2,3'-pyrrolidin]
Eine Suspension von 8 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Benzol wird mit 100 ml Aether und hierauf tropfenweise und unter Kühlung mit einer Lösung von 15 g I1-Benzylspiro[l,3-benzodioxol-2,31-pyrrolidin]-2! ,5'-dion in 150 ml Benzol versetzt. Das Gemisch wird 24 Stunden bei 40° (Badtemperatur) gerührt, hierauf tropfenweise mit wenig Wasser versetzt und filtriert» das Piltrat wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man nimmt das als Rückstand verbleibende OeI in Methanol auf und gibt eine Lösung von 5*2 g Maleinsäure in wenig Methanol zu. Die erhaltene Lösung versetzt man bis zur beginnenden Kristallisation mit Aether, worauf das Hydrogenra&leinat der im Titel genannten Verbindung ausfällt und abfiltriert wirdi Smp. 152 - 153°. .«
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i) V -Benzylspiro[l,3"-benzodioxol-2,3' -pyrrolidin]
8,6 g 2-(2-Bromäthyl)-2-brommethyl-l,3-benzodioxol und 30 ml Benzylamin werden zusammen 6 Stunden auf 120° erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser und Chloroform geschüttelt. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Das zurückbleihende OeI wird am Vakuum destilliert, wobei die im Titel genannte Verbindung bei 159 ~ l63°/0,25 mm Hg übergeht} ihr Hydrogenmaleinat schmilzt nach Kristallisation aus Aethanol bei 152 - 153°.
Beispiel einer galenischen Zubereitung: Kapseln
Spiro[1,3-benzodioxol-2,3' -pyrrolidin]-
hydrochlorid 0,01206 g *
Weinsäure 0,024 g
Milchzucker 0,25394 g
Kapselinhalt 0,290 g
Hülle ca. 0,080 g
Für eine Kapsel von ca. 0,370 g *) entspricht 0,010 g Base
Spiro[lt3-benzodioxol-2,3'-pyrrolidin]-hydrochlorid, Weinsäure und Milchzucker werden miteinander vermischt; die Mischung wird maschinell in Hartgelatine-Steckkapseln abgefüllt.
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II
H2-CH2-X III
R-OOC-CHBr-CHBr-COa-R IV
00-R
{/ ^CH2-COO-R
R-OOC-C^C-COO-R VI
CH2-OH
CH2-CH2-OH VII
N-CH2-Q VIII
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Claims (1)

  1. - I? - 10-2827
    Patentansprüche;
    1. Verfahren zur Herstellung der bisher unbekannten Verbindung Spiro[l,3-benzodioxol-2,3'-pyrrolidin] der Formel I und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man
    a) von 1' -Benzylspiro[^,3-benzodioxol-2,5'-pyrrolidin]der Formel II die Benzylgruppe abspaltet oder
    b) Verbindungen der Formel III, worin die beiden Symbole X je für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters stehen, in Gegenwart von 2 Mol eines säurebindenden Mittels mit Ammoniak umsetzt
    und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze überführt.
    2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Spiro[l,>- benzodioxol-2.,y -pyrrolidin], dadurch gekennzeichnet, dass man 1' -Benzylspiro[l,3-benzodioxol-2,y -pyrrolidin] i"n Gegenwart eines Palladiumkatalysators hydriert.
    3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Spiro[l,jJ-benzodioxol-2,3'-pyrrolidin], dadurch gekennzeichnet,dass man 2-(2-Methansulfonyloxyäthyl)-2-methansulfonyloxymethyl-l,>benzodioxol mit einem 10- bis 100-fachen Ueberschuss von Ammoniak erwärmt.
    4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von-Spiro[l,>- benzodioxol-2,y -pyrrolidin], dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(2-Bromäthyl)-2-brommethyl-l,>-benzodioxol mit einem 10- bis 100-fachen Ueberschuss von Ammoniak erwärmt.
    5. Verfahren zur Herstellung der bisher unbekannten Verbindung 1' -Benzylspiro[l,j5-benzodioxol-2, j?' -pyrrolidin] der Formel II, dadurch gekennzeichnet, dass man
    a) Verbindungen der Formel III, worin die beiden Symbole X je für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters stehen, in Gegenwart von 2 Mol eines säurebindenden Mittels mit Benzylamin umsetzt oder
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    b) 1'-Benzylspiro[l,3-benzodioxol-2,35-pyrrolidin]-2i5'-dion der Formel VIII mittels Lithiumaluminiumhydrid reduziert.
    6. Verfahren nach Anspruch 5 zur Herstellung von 1' -Benzylspiro[l,j5-benzodioxol-2,J5! -pyrrolidin], dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(2-Methansulfonyloxyäthyl)-2-methansulfonyloxymethyl-1,3-benzodioxol mit einem Uebersohuss von Benzylamin erhitzt.
    7. Verfahren nach·Anspruch 5 zur Herstellung von 1'-Benzylspiro[l, j5-benzodioxol-2,3' -pyrrolidin], dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(2-Bromäthyl)-2-brcmmethyl-l, j5-benzodioxol mit einem Ueberschuss von Benzylamin erhitzt.
    8. Verfahren nach Anspruch 5 zur Herstellung von 1' -Benzylspiro [1, j5-benzodioxol-2,y -pyrrolidin], dadurch gekennzeichnet, dass man 1'-Benzylspiro[l,3-benzodioxol-2,^' -pyrrolidin]-2', 51-dion mittels Lithiumaluminiumhydrid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Medium reduziert.
    9. Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel III, worin die beiden Symbole X je für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(2-Hydroxyäthyl)-2-hydroxymethyl-l,3-benzodioxol der Formel VII in reaktionsfähige Ester überführt.
    10. Verfahren nach Anspruch 9 zur Herstellung von 2-(Methansulf onyloxyäthyl)-2-methansulfonyloxymethyl-1,3-benzodioxol, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(2-Hydroxyäthyl)-2-hydroxymethyl" 1,3-benzodioxol in Gegenwart eines säurebindenden Mittels mit Methansulfonylchlorid umsetzt.
    11. Verfahren nach Anspruch 9 zur Herstellung von 2-(2-Bromäthyl)-2-brommethyl-l,^-benzodioxol, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(2-Hydroxyäthyl)-2-hydroxymethyl-l,3-benzodioxol mit Phosphortribromid umsetzt.
    12. Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel V, worin die beiden Symbole R je niederes Alkyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Brenzcatechin
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    - 15 - 10-2827
    a) in alkalischem Milieu mit Verbindungen der Formel IV, worin R obige Bedeutung besitzt, umsetzt oder
    b) in Gegenwart katalytischer Mengen eines alkalischen Kondensationsmittels mit Verbindungen der Formel VI, worin R obige Bedeutung besitzt, umsetzt.
    13. Verfahren nach Anspruch 12 zur Herstellung von 2-Aethoxycarbonyl-l,3-benzodioxol-2-essigsäureäthylester, dadurch gekennzeichnet, dass man Brenzcatechin in alkalischem Milieu mit meso-Dibrombernsteinsäurediäthylester umsetzt.
    14. Verfahren nach Anspruch 12 zur Herstellung von 2-Methoxycarbonyl-1,j5-benzodioxol-2-essigsäuremethylester, dadurch gekennzeichnet, dass man Brenzcatechin in Gegenwart katalytischer Mengen eines alkalischen Kondensationsmittels mit Acetylen-dicarbonsäuredimethylester umsetzt.
    15· Verfahren zur Herstellung des bisher unbekannten 2-(2-Hydroxyäthyl)-2-hydroxymethyl-l,3-benzodioxols der Formel VII, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel V, worin die beiden Symbole R je niederes Alkyl bedeuten, mittels Lithiumaluminiumhydrid reduziert.
    16. Verfahren nach Anspruch 15 zur Herstellung von 2-(2-Hydroxyäthyl)-2-hydroxymethyl-l,3-benzodioxol, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Aethoxycarbonyl-l,3-benzodioxol-2-essig- : säureäthylester mittels Lithiumaluminiumhydrid reduziert.
    17. Verfahren nach Anspruch 15 zur Herstellung von 2-(2-Hydroxyäthyl)^-hydroxymethyl-lj^-benzodioxol, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Methoxycarbonyl-l, >-benzodioxol-2-essigsäuremethylester mittels Lithiumaluminiumhydrid reduziert.
    18. Verfahren zur Herstellung des bisher unbekannten 1'-Benzylspiro[l,3-benzodioxol-2,3f-pyrrolidin]-2',5'-dions der Formel VIII, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel V, worin die beiden Symbole R je niederes Alkyl bedeuten, mit Benzylamin erhitzt.
    ORIGINAL INSPECTED 909834/1568
    1 t
    1 1
    1 I
    - 16 - 10-2827
    19» Verfahren nach Anspruch 18 zur Herstellung von I1 -Benzylspiroil,3-benzodloxol-2,3 -pyrrolidin]-2 ,5 -dion, dadurch . |1Jj gekennzeichnet, dass man^-Aethoxycarbonyl-l^-benzodioxol-2-esslgsäureäthylester mit Benzylamin erhitzt.
    20. Verfahren nach Anspruch 18 zur Herstellung von l'-Benzylspirotl,5-benzbdloxol-2,5t-pyrrolidin]-2' -51-dion, dadurch gekennzeichnet* dass man 2-Methoxycarbonyl-l,5-benzodloxol-2-essigsäuremethylester mit Benzylamln erhitzt.
    21. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man da* I1 -Ben2!ylspirotl#3-benzodioxol-2,3' -pyrrolidin] in Gegenwart eines Palladlumkafcalysators bei leicht erhöhtem Druck und erhöhter Temperatur hydriert.
    22. Verfahren nach Anspruch El, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrierung bei einem Druck von 2-10 atm. und einer Temperatur von ca« J>0- 100° erfolgt.
    2J. Verfahren flach Anspruch l»3 oder 4, dadurch gekennzeiehntt, dass man das Ammoniak in oa. 10- bis 100-fachem UebersohUBS in flüssiger Form, einsetzt, so dass es auch als Lösungsmittel dient, und die Reaktion in einem DruokgefEss durchführt*
    24. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man das E-(2-Hydroxyäthyl)-2-hydroxymethyl-l,5-benzodioxol durch Umsetzung mit Methan-, Aethan-,ΒβηζοΙ- oder Toluol- «ulfonylchlorid in Gegenwart eines säurebindenden Mittels bzw. durch Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Phosphor- oder Schwefelhalogenid in die entsprechenden reaktionsfähigen Ester Überführt.
    Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass nan als alkalisches Milieu eine Lösung bzw. Suspension eines Alfcai|äilfces eines niederen Alkanols Im entsprechenden Alkanol oder lh einem anderen geeigneten organischen Lösungsmittel
    809834/15*8
    - 17 - 10-2827
    26, Verfahren nach Anspruch 12 oder 12 und 25, dadurch gekennzeichnet, dass man als alkalisches Milieu äthanolische Natriumäthylatlösung verwendet.
    27· Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man als Kondensationsmittel ein Alkalimetallhydrid oder ein Alkalisalz eines niederen Alkanols verwendet.
    28. Verfahren nach Anspruch 12 oder 14 und 27, dadurch gekennzeichnet, dass man als Kondensationsmittel Natriumhydrid verwendet.
    29. Spiro[l,3-benzodioxol-2,3' -pyrrolidin] der Formel I und seine Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
    30. Spiro[l,3-benzodioxol-2,3'-pyrrolidin]-hydrochlorid.
    31. 1' -Benzylspiro[l,3-benzodioxol-2,3' -pyrrolidin] der Formel II.
    52. Verbindungen der Formel III, worin die beiden Symbole X je für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters stehen.
    33. 2-(2-Methansulfonyloxyäthyl)-2-methansulfonyloxymethyl-1,3-benzodioxol.
    y\. 2-(2-Bromäthyl)-2-brommethyl-l, j5-benzodioxol.
    35. Verbindungen der Formel V, worin die beiden Symbole R je niederes Alkyl bedeuten.
    36. 2-Aethoxycarbonyl-l,3-benzodioxol-2-essigsäureäthylester. 37· 2-Methoxycarbonyl-l,3-benzodioxol-2-essigsäuremethylester.
    38. 2-(2-Hydroxyäthyl)-2-hydroxymethyl-l,3-benzodioxol der Formel VII.
    39. lf-Benzylspiro[l,3-benzodioxol-2,3f-pyrrolidin]-2' ,5' -dlon der Formel VIII.
    kO. Heilmittel, bestehend aus Spiro[l,3-benzodioxol-2,3'-pyrrolidin] oder einem seiner physiologisch verträglichen Säureadditionssalze und gegebenenfalls mindestens einem pharmakologisch indifferenten Hilfsstoff.
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