DE19963235A1

DE19963235A1 - Substituierte Piperazinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

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Publication number: DE19963235A1
Application number: DE19963235A
Authority: DE
Inventors: Armin Heckel; Thorsten Lehmann-Lintz; Leo Thomas; Michael Mark
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1999-12-27
Filing date: 1999-12-27
Publication date: 2001-07-05
Also published as: YU49902A; CO5251384A1; EA200200650A1; JP2003519131A; ZA200205012B; CN1414956A; WO2001047899A1; SK9272002A3; AR027112A1; HUP0203855A3; IL150357A0; NO20023001D0; AU2366001A; MXPA02006510A; UY26501A1; BG106847A; PL355394A1; EE200200364A; BR0016780A; KR20020065916A

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Piperazinderivate der allgemeinen Formel DOLLAR F1 in der DOLLAR A R¶a¶ bis R¶c¶, X, m und n wie im Anspruch 1 definiert sind, deren Isomere und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze, welche wertvolle Inhibitoren des mikrosomalen Triglyzerid-Transferproteins (MTP) darstellen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie deren Herstellung.

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind substituierte Pipe razinderivate der allgemeinen Formel

deren Isomere, deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze, welche wertvolle pharmakologische Eigen schaften aufweisen.

Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I stellen wert volle Inhibitoren des mikrosomalen Triglyzerid-Transferprote ins (MTP) dar und eignen sich daher zur Senkung der Plasma spiegel der atherogenen Lipoproteine.

In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet
m die Zahl 2 oder 3,
n die Zahl 2, 3, 4 oder 5,
X eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, ein Sauerstoffatom, eine Methylen-, Ethylen-, Imino- oder N-(C_1-3-Alkyl)-imino gruppe,
Y eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
R_a eine C_1-6-Alkoxy-, Phenyl-C_1-3-alkoxy- oder Aminogruppe, wobei die Aminogruppe durch C_1-3-Alkyl-, Phenyl-C_1-4-alkyl- oder Phen ylgruppen mono- oder disubstitiuiert sein kann und die Substi tuenten gleich oder verschieden sein können,
eine Phenyl-, Naphthyl-, Phenoxy- oder Heteroarylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy, C_1-3-Alkoxy- oder C_1-4-Alkoxy carbonylgruppe substituierte C_1-9-Alkylgruppe, die im Alkylteil durch eine C_1-3-Alkyl-, Phenyl-, Heteroaryl- oder C_3-7-Cycloal kylgruppe substituiert sein kann, oder eine durch eine Phenyl gruppe substituierte C_3-7-Cycloalkylgruppe,
wobei die vorstehend erwähnten Phenyl-, Naphthyl- und Hetero teile jeweils durch die Reste R₁ und R₂ substituiert sein können, wobei
R₁ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C_1-3-Alkyl-, C_2-4-Alkenyl-, Phenyl-, Hydroxy-, C_1-4-Alkoxy-, Phenyl-C_1-3-alkoxy-, Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Amino carbonyl-, C_1-3-Alkylaminocarbonyl-, N,N-Di-(C_1-3-Alkyl)-ami nocarbonyl-, Nitro-, Amino-, C_1-3-Alkylamino-, Di-(C_1-3-Al kyl)-amino-, Phenyl-C_1-3-alkylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)-phenyl- C_1-3-alkyl amino-, C_1-3-Alkylcarbonylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)- C_1-3-alkylcarbonylamino-, C_1-3-Alkylsulfonylamino- oder N-(C_1-3-Alkyl)-C_1-3-alkylsulfonylaminogruppe und
R₂ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C_1-3-Alkyl- oder C_1-4-Alkoxygruppe, wobei in den vorstehend erwähnten Alkyl- und Alkoxyteilen der Reste R₁ und R₂ die Wasserstoffatome jeweils ganz oder teilweise durch Fluor atome ersetzt sein können, oder
R₁ und R₂ zusammem eine Methylendioxygruppe darstellen,
R_b eine Carboxy-, C_1-6-Alkoxycarbonyl-, C_3-7-Cycloalkoxycarbonyl- oder Phenyl-C_1-6-alkoxycarbonylgruppe oder eine R₃NR₄-Gruppe, in der
R₃ und R₄, die gleich oder verschieden sein können, Wasser stoffatome, C_1-6-Alkylgruppen, in denen die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können und der C_1-6-Alkylteil einer C_1-3-Alkylaminogruppe durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe oder in 2- oder 3-Stellung auch durch eine Amino-, C_1-3-Alkylamino- oder Di-(C_1-3-Alkyl)-aminogruppe substituiert sein kann, C_3-7-Cy cloalkyl-, Pyridyl-, Pyridinyl-C_1-3-alkyl-, Phenyl-, Naph thyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppen, wobei die vorstehend erwähnten Phenylgruppen jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C_1-3-Alkylgruppe, in der die Was serstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, durch eine Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy-, Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C_1-3-Alkylaminocarbo nyl-, N,N-Di-(C_1-3-Alkyl)-aminocarbonyl- oder N,N-Di- (C_1-3-Alkyl)-aminogruppe substituiert sein können, oder
R₃ und R₄ zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoff atom eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, wobei die Methylengruppe in Position 4 in einer 6- oder 7-glied rigen Cycloalkyleniminogruppe zusätzlich durch ein Sauer stoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino- oder N-(C_1-3-Alkyl)-iminogruppe ersetzt sein kann, darstellen,
und R_c ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe,
wobei die tricyclische Gruppe in der vorstehend erwähnten all gemeinen Formel zusätzlich durch Fluor- oder Chloratome, durch Methyl- oder Methoxygruppen mono- oder disubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden können.

Unter den vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen ist eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe, enthaltend ein, zwei oder drei Stickstoffatome, und eine 5-gliedrige Heteroarylgruppe, ent haltend eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe sub stituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein oder zwei Stickstoffatome zu verstehen.

Desweiteren schließen die bei der Definition der vorstehend erwähnten gesättigten Alkyl- und Alkoxyteile, die mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, auch deren verzweigte Isomere wie beispielsweise die Isopropyl-, tert.-Butyl-, Isobutylgruppe etc. ein.

Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
X, Y und R_a bis R_g wie vorstehend erwähnt definiert sind und n die Zahl 3, 4 oder 5 bedeutet,
deren Isomere und deren Salze.

Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen For mel I sind diejenigen, in denen
n die Zahl 3 oder 4,
X eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder ein Sauerstoff atom,
Y eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
R_a eine Phenylgruppe oder eine in 1-Stellung durch eine Phenyl gruppe substituierte C_3-5-Cycloalkylgruppe,
eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy- oder Acetoxygruppe substituierte geradkettige oder verzweigte C_1-5-Alkylgruppe, die im Alkylteil durch eine C_3-7-Cycloalkyl-, Phenyl-, Naphthyl-, Phenoxy- oder Pyridylgruppe substituiert sein kann,
wobei die bei der Definition des Restes R_a vorstehend er wähnten Phenylteile jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy-, Nitro- oder Tri fluormethylgruppe mono- oder disubstituiert und die Substi tuenten gleich oder verschieden sein können, substituiert ist, oder
eine Phenyl-C_1-4-alkylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)-phenyl-C_1-4-alkyl amino-, Phenylamino- oder Diphenylaminogruppe, in denen je weils der Phenylteil durch eine Methyl- oder C_2-4-Alkenylgruppe substituiert sein kann, und
R_b eine Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C_1-4-Al kylaminocarbonyl-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alkylaminocarbonyl-, Di-(C_1-3-Alkyl)-aminocarbonyl-, Cyclohexylaminocarbonyl-, Ben zylaminocarbonyl- oder Phenylaminocarbonylgruppe, wobei je weils die Wasserstoffatome der vorstehend erwähnten Alkyl- und Alkoxyteile ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und
R_c ein Wasserstoffatom bedeuten,
insbesondere die allgemeinen Formel I, in denen
n die Zahl 3 oder 4,
X eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder ein Sauerstoff atom,
Y eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
R_a eine gegebenenfalls durch ein Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe substituierte Phenyl gruppe,
eine in 1-Stellung durch eine Phenylgruppe substituierte C_3-5-Cycloalkylgruppe,
eine gegebenenfalls durch eine Acetoxy- oder Hydroxygruppe substituierte geradkettige oder verzweigte C_1-5-Alkylgruppe, die zusätzlich durch eine Cyclohexyl-, Naphthyl-, Phenoxy-, Imi dazolyl- oder Pyridylgruppe substituiert sein kann,
eine geradkettige oder verzweigte C_1-4-Alkylgruppe, die durch eine gegebenenfalls durch ein Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Trifluormethyl-, Methoxy- oder Nitrogruppe mono- oder disubstituierte Phenylgruppe substituiert ist, wobei die Sub stituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Phenyl-C_1-4-alkylamino- oder N-(C_1-3-Alkyl)-phenyl-C_1-4-al kylaminogruppe, in der jeweils der Phenylteil durch eine Me thyl- oder Isoprenylgruppe substituiert sein kann, und
R_b eine Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl- oder C_1-3-Alkylaminocar bonylgruppe, wobei die Wasserstoffatome des Alkylteils der C_1-3-Alkylaminocarbonylgruppe ganz oder teilweise durch Fluor atome ersetzt sein können, und
R_c ein Wasserstoffatom bedeuten,
deren Isomere und deren Salze.

Als besonders wertvolle Verbindungen seien beispielsweise fol gende erwähnt:
9-[4-(4-Phenylacetyl-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-fluoren-9-car bonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid und
9-(4-{4-[2-(4-Trifluormethyl-phenyl)-acetyl]-piperazin-1-yl}- butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid
sowie deren Salze.

Erfindungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen nach litera turbekannten Verfahren, beispielsweise nach folgenden Verfah ren:
a. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der
R_b, R_c, X, m und n wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R_a-Y-Z₁, (III)

in der
R_a und Y wie eingangs erwähnt definiert sind und
Z₁ eine Hydroxygruppe, eine nukleofuge Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder auch, wenn Y eine Carbonylgruppe darstellt, zusammen mit dem Wasser stoffatom einer benachbarten NH-Gruppe des Restes R_a eine wie tere Kohlenstoff-Stichstoffbindung bedeutet.

Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahy drofuran oder Dioxan gegebenenfalls in Gegenwart einer anor ganischen oder organischen Base und gegebenenfalls in Gegen wart eines wasserentziehenden Mittels zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -50 und 150°C, vorzugsweise bei Tempe raturen zwischen -20 und 80°C, durchgeführt.

Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, in der Z₁ eine Austrittsgruppe darstellt, wird die Umsetzung gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylen chlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetra hydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan zweckmäßiger weise in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Tri ethylamin, Pyridin oder 2-Dimethylaminopyridin, in Gegenwart von N-Ethyl-diisopropylamin (Hünig-Base), wobei diese orga nischen Basen gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen kön nen, oder in Gegenwart einer anorganischen Base wie Natrium karbonat, Kaliumcarbonat oder Natronlauge zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -50 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -20 und 80°C, durchgeführt.

Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, in der Z₁ eine Hydroxygruppe darstellt, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethyl chlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, Hexamethyl disilazan, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcar bodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol und gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Dimethylamino-py ridin, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetra chlorkohlenstoff zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol, Chlorbenzol, Dimethylsulfoxid, Ethylenglycoldiethylether oder Sulfolan und gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie 4-Dimethylaminopyridin bei Temperaturen zwischen -50 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -20 und 80°C, durchgeführt.
b. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der
R_a, R_c, X, Y, m und n wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

H-Rb, (V)

in der
R_b wie eingangs erwähnt definiert ist, oder mit deren reak tionsfähigen Derivaten.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise mit einem entsprechenden Halogenid oder Anhydrid der allgemeinen Formel IV in einem Lö sungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlen stoff, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Aceto nitril oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anor ganischen oder organischen Base bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 160°C, durchgeführt. Diese kann jedoch auch mit der freien Säure gegebenenfalls in Gegenwart eines die Säure aktivieren den Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Ge genwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Methan sulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phos phorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexyl carbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol, N,N'-Carbonyldiimidazol oder N,N'-Thionyldiimidazol oder Tri phenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, bei Temperaturen zwi schen -20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwi schen -10 und 160°C, durchgeführt werden.

Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenen falls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.

Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, tert.-Butyl-dimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.-Butyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahy dropyranylgruppe,
als Schutzreste für eine Carboxygruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.-Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranyl gruppe und
als Schutzreste für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.- Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätz lich die Phthalylgruppe Betracht.

Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Na triumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z. B. in Ge genwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C. - Die Abspaltung einer Silylgruppe kann jedoch auch mittels Te trabutylammoniumfluorid wie vorstehend beschrieben erfolgen.

Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxy carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Pal ladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls un ter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vor zugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Di methoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluor essigsäure in Gegenwart von Anisol.

Die Abspaltung eines tert.-Butyl- oder tert.-Butyloxycarbonyl restes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Di ethylether.

Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Tempera turen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natron lauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Te trahydrofuran bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.

Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen For mel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiome ren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können bei spielsweise cis-/trans-Gemische in ihre cis- und trans-Iso mere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.

So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Gemi sche durch Chromatographie in ihre cis- und trans-Isomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemi scher Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die En antiomeren getrennt werden können.

Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulen trennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, ins besondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, op tisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Wein säure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Äpfel säure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Aspara ginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)- oder (-)-Menthyloxycar bonyl in Betracht.

Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwe felsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milch säure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.

Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine saure Gruppe wie eine Carboxygruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit an organischen oder organischen Basen, insbesondere für die phar mazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Sal ze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natri umhydroxid, Kaliumhydroxid, Arginin, Cyclohexylamin, Ethanol amin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemei nen Formeln II bis VI sind literaturbekannt oder man erhält diese nach literaturbekannten Verfahren bzw. werden in den Beispielen beschrieben.

Eine Verbindung der allgemeinen Formel II erhält man bei spielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der
R_b, X und n wie eingangs erwähnt definiert sind und
Z₂ eine nukleofuge Austrittsgruppe wie ein Chlor- oder Bromatom darstellt, mit einem entsprechenden Piperazin oder Homopipera zin, in dem eine Iminogruppe zeckmäßigerweise durch einen üb lichen Schutzrest geschützt sein kann, beispielsweise durch eine tert.-Butoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe, in der Schmelze oder in einem Lösungsmittel wie Ethanol, Dioxan, Te trahydrofuran, Acetonitril oder Dimethylformamid in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Kaliumkarbonat und bei Tempe raturen zwischen 0 und 130°C, vorzugsweise jedoch bei Tempera turen zwischen 20 und 80°C. Die anschließende Abspaltung einer verwendeten Schutzgruppe erfolgt nach literaturbekannten Ver fahren.

Eine Verbindung der allgemeinen Formel IV erhält man bei spielsweise analog Verfahren a) durch Umsetzung eines ent sprechend substituierten Carbonsäurederivats mit einer Ver bindung der allgemeinen Formel III und gegebenenfalls an schließende Abspaltung eines zum Schutze der Carboxygruppe verwendeten Schutzrestes.

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die Verbindungen der all gemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. Diese stellen insbesondere wertvolle Inhibitoren des mikrosomalen Triglyze rid-Transferproteins (MTP) dar und eignen sich daher zur Sen kung der Plasmaspiegel der atherogenen Lipoproteine.

Beispielsweise wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen auf ihre biologischen Wirkungen wie folgt untersucht:
Inhibitoren von MTP wurden durch einen zellfreien MTP-Aktivi tätstest identifiziert. Solubilisierte Lebermikrosomen aus verschiedenen Spezies (z. B. Ratte, Schwein) können als MTP-Quelle benutzt werden. Zur Herstellung von Donor- und Akzeptorvesikeln wurden in organischen Lösungsmitteln gelöste Lipide in einem geeigneten Verhältnis gemischt und durch Verblasen des Lösungsmittels im Stickstoffstrom als dünne Schicht auf eine Glasgefäßwand aufgebracht. Die zur Her stellung von Donorvesikeln verwendete Lösung enthielt 400 µM Phosphatidylcholin, 75 µM Cardiolipin und 10 µM [¹⁴C]-Triolein (68,8 µCi/mg). Zur Herstellung von Akzeptorvesikeln wurde eine Lösung aus 1,2 mM Phosphatidylcholin, 5 µM Triolein und 15 µM [³H]-Dipalmitoylphosphatidylcholin (108 mCi/mg) verwendet. Ve sikel entstehen durch Benetzung der getrockneten Lipide mit Testpuffer und anschließende Ultrabeschallung. Vesikelpopula tionen einheitlicher Größe wurden durch Gelfiltration der ul trabeschallten Lipide erhalten. Der MTP-Aktivitätstest enthält Donorvesikel, Akzeptorvesikel sowie die MTP-Quelle in Test puffer. Substanzen wurden aus konzentrierten DMSO-haltigen Stammlösungen zugegeben, die Endkonzentration an DMSO im Test betrug 0,1%. Die Reaktion wurde durch Zugabe von MTP gestar tet. Nach entsprechender Inkubationszeit wurde der Transfer prozeß durch Zugabe von 500 µl einer SOURCE 30Q Anionenaustau scher-Suspension (Pharmacia Biotech) gestoppt. Die Mischung wurde für 5 Minuten geschüttelt und die an das Anionenaus tauschermaterial gebundenen Donorvesikel durch Zentrifugation abgetrennt. Die sich im Überstand befindende Radioaktivität von [³H] und [¹⁴C] wurde durch Flüssigkeits-Szintillations- Messung bestimmt und daraus die Wiederfindung der Akzeptorve sikel und die Triglyzerid-Transfer-Geschwindigkeit berechnet.

Auf Grund der vorstehend erwähnten biologischen Eigenschaften eignen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I und de ren physiologisch verträgliche Salze insbesondere zur Senkung der Plasmakonzentration von atherogenen Apolipoprotein B (apoB)-haltigen Lipoproteinen wie Chylomikronen und/oder Lipo proteinen sehr niedriger Dichte (VLDL) sowie deren Überreste wie Lipoproteine niedriger Dichte (LDL) und/oder Lipoprote in(a) (Lp(a)), zur Behandlung von Hyperlipidämien, zur Vor beugung und Behandlung der Atherosklerose und ihrer klinischen Folgen, und zur Vorbeugung und Behandlung verwandter Erkran kungen wie Diabetes mellitus, Adipositas und Pankreatitis, wo bei die orale Applikation bevorzugt ist.

Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Tagesdosis liegt beim Erwachsenen zwischen 0,5 und 500 mg, zweckmäßigerweise zwischen 1 und 350 mg, vorzugsweise jedoch zwischen 5 und 200 mg.

Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbin dungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen wie anderen Lipidsenker, beispielsweise mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, Cholesterolbiosynthese-Inhibi toren wie Squalensynthase-Inhibitoren und Squalenzyklase-Inhi bitoren, Gallensäure-bindende Harze, Fibrate, Cholesterol-Re sorptions-Inhibitoren, Niacin, Probucol, CETP Inhibitoren und ACAT Inhibitoren zusammen mit einem oder mehreren inerten üb lichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zel lulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/ Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstea rylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Sub stanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in üb liche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragées, Kap seln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung nähers er läutern:

Herstellung der Ausgangsprodukte Beispiel I 9-(4-Brom-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure

Zu einer Lösung von 21 g (0,1 Mol) 9-Fluorencarbonsäure in 700 ml Tetrahydrofuran werden bei 0°C unter Stickstoff 89 ml (0,11 Mol) einer 1,6molaren n-Butyl-lithiumlösung in Hexan zugetropft und eine Stunde gerührt. Im Anschluß werden eben falls bei 0°C 13,13 ml (0,11 Mol) Dibrombutan zugesetzt und die Lösung 30 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit werden 50 ml Wasser zugesetzt und 30 Minuten gerührt. Die Lösung wird eingeengt, mit Wasser versetzt und mit 250 ml Di ethylether extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit 150 ml 1 N Salzsäure angesäuert und dreimal mit je 250 ml Dichlor methan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und das Solvens entfernt.
Ausbeute: 18,5 g (53,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: 123°C.

Analog Beispiel I werden folgende Verbindungen hergestellt:
(1) 9-(4-Brom-butyl)-9H-xanthen-9-carbonsäure
Hergestellt aus Xanthen-9-carbonsäure und Dibrombutan
(2) (3-Brom-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure-methylester
Hergestellt aus Fluoren-9-carbonsäure-methylester und Dibrom butan.

Beispiel II 9-(4-Brom-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäurechlorid

23 g (0,067 Mol) 9-(4-Brom-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure werden in 40 ml Dichlormethan gelöst, mit drei Tropfen Dime thylformamid und 6,96 ml (0,081 Mol) Oxalychlorid, gelöst in 10 ml Dichlormethan, unter Stickstoff bei 0°C versetzt. Es wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Solvens entfernt und das Rohprodukt ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.
Ausbeute: 24 g (99% der Theorie).

Analog Beispiel II werden folgende Verbindungen hergestellt:
(1) 9-(4-Brom-butyl)-9H-xanthen-9-carbonsäurechlorid
(2) 9-[3-(4-Phenylacetyl-piperazino)-propyl-9H-fluoren-9-car bonsäurechlorid.
Hergestellt aus 9-[3-(4-Phenylacetyl-piperazino)-propyl]-9H- fluoren-9-carbonsäure.

Beispiel III 9-(4-Brom-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor ethyl)-amid

Zu einer Lösung von 9,35 g (0,069 Mol) 2,2,2-Trifluorethyl amin-hydrochlorid und 26 ml (0,188 Mol) Triethylamin in 550 ml Dichlormethan werden bei 0°C unter Stickstoff 23 g (0,063 Mol) 9-(4-Brom-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäurechlorid zugetropft und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird je zweimal mit Wasser, 1 N Salzsäure und Natriumhydrogen carbonatlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Na triumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Cyclohexan/Essigsäuerethylester = 8 : 1).
Ausbeute: 15,8 g (58,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: 172°C.

Analog Beispiel III wird folgende Verbindung hergestellt:
(1) 9-(4-Brom-butyl)-9H-xanthen-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor ethyl)-amid.

Beispiel IV 9-(4-Piperazino-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-tri fluor-ethyl)-amid

Eine Lösung von 4,6 g (8,65 mMol) 9-[4-(1-tert.-Butyloxycarbo nyl-piperazino)-butyl]-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-tri fluor-ethyl)-amid und 20 ml Trifluoressigsäure in 200 ml Di chlormethan wird zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. An schließend wird die Reaktionslösung am Rotationsverdampfer eingeengt, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und mit einer Ammoniumhydroxidlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abde stilliert. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1).
Ausbeute: 3,6 g (96,4% der Theorie),
C₂₄H₂₈F₃N₃O (M = 431,50)
Berechnet:
Molpeak (M+H)⁺: 432
Gefunden:
Molpeak (M+H)⁺: 432.

Analog Beispiel IV wird folgende Verbindung hergestellt:
(1) 9-(4-Piperazino-butyl)-9H-xanthen-9-carbonsäure-(2,2,2- trifluor-ethyl)-amid.

Beispiel V 9-(3-Piperazino-propyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure-methylester

14 g 9-[3-(4-tert.-Butoxycarbonyl-piperazino)-propyl]-9H-fluo ren-9-carbonsäure-methylester werden in 300 ml Methylenchlorid gelöst und mit 60 ml Trifluoressigsäure 2 Stunden bei Raumtem peratur gerührt. Anschließend wird zur Trockene einrotiert.
Ausbeute: 11,2 g (98% der Theorie),
C₂₂H₂₆N₂O₂ (M = 350,46)
Berechnet:
Molpeak (M+H)⁺: 351
Gefunden:
Molpeak (M+H)⁺: 351.

Beispiel VI 9-[3-(4-Phenylacetyl-piperazino)-propyl]-9H-fluoren-9-carbon säure

3,5 g 9-[3-(4-Phenylacetyl-piperazino)-propyl]-9H-fluoren- 9-carbonsäure-methylester werden in 80 ml Methanol/Dioxan (1 : 1) aufgenommen und mit 38 ml 1 N Natronlauge bei 50°C 2 Stunden gerührt. Anschließend wird sauer gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird einro tiert.
Ausbeute: 2,7 g.

Herstellung der Endprodukte Beispiel 1 9-[4-(4-Phenylacetyl-piperazino)-butyl]-9H-fluoren-9-carbon säure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid

Zu einer Lösung von 0,3 g (0,695 mMol) 9-(4-Piperazino-butyl)- 9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid in 20 ml Dichlormethan werden nacheinander 0,15 g (1,5 mMol) Triethyl amin und 0,11 g (0,712 mMol) Phenylessigsäuerchlorid, gelöst in 5 ml Dichlormethan, zugetropft und eine Stunde bei Raum temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit einer Am moniumhydroxidlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestil liert. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Dichlormethan und anschließend Dichlor methan/Ethanol = 19 : 1).
Ausbeute: 0,25 g (65,4% der Theorie),
C₃₂H₃₄F₃N₃O₂ (M = 549,64)
Berechnet:
Molpeak (M+H)⁺: 550
Gefunden:
Molpeak (M+H)⁺: 550.

Beispiel 2 9-[4-(4-Cyclohexylacetyl-piperazino)-butyl]-9H-fluoren-9-car bonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9-(4-Piperazino-butyl)-9H- fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid und Cyclo hexylacetylchlorid.
Ausbeute: 0,35 g (90,6% der Theorie),
C₃₂H₄₀F₃N₃O₂ (M = 555,69)
Berechnet:
Molpeak (M+H)⁺: 556
Gefunden:
Molpeak (M+H)⁺: 556.

Beispiel 3 9-(4-(4-Propionyl-piperazino)-butyl]-9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2,2-trifluor-ethyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9-(4-Piperazino-butyl)-9H- fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid und Pro pionsäurechlorid.
Ausbeute: 0,3 g (88,5% der Theorie),
C₂₇H₃₂F₃N₃O₂ (M = 487,57)
Berechnet:
Molpeak (M+H)⁺: 488
Gefunden:
Molpeak (M+H)⁺: 488.

Beispiel 4 9-[4-(4-Benzoyl-piperazino)-butyl]-9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2,2-trifluor-ethyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9-(4-Piperazino-butyl)-9H- fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid und Benzoyl chlorid.
Ausbeute: 0,23 g (92,7% der Theorie),
C₃₁H₃₂F₃N₃O₂ (M = 535,61)
Berechnet:
Molpeak (M+H)⁺: 536
Gefunden:
Molpeak (M+H)⁺: 536.

Beispiel 5 9-{4-[4-(2-Phenyl-butyryl)-piperazino]-butyl}-9H-fluoren- 9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9-(4-Piperazino-butyl)-9H- fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid und 2-Phe nylbuttersäurechlorid.
Ausbeute: 0,26 g (97,2% der Theorie),
C₃₄H₃₈F₃N₃O₂ (M = 577,69)
Berechnet:
Molpeak (M+H)⁺: 578
Gefunden:
Molpeak (M+H)⁺: 578.

Beispiel 6 9-{4-[4-(2,5-Dimethoxy-phenylacetyl)-piperazin-1-yl]-butyl}- 9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9-(4-Piperazino-butyl)-9H- fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid und 2,4-Di methoxy-phenylessigsäurechlorid.
Ausbeute: 0,26 g (92,1% der Theorie),
C₃₄H₃₈F₃N₃O₄ (M = 609,69)
Berechnet:
Molpeak (M+H)⁺: 610
Gefunden:
Molpeak (M+H)⁺: 610.

Beispiel 7 9-{4-[4-(3,4-Dimethoxy-phenylacetyl)-piperazin-1-yl]-butyl}- 9H-fluoren-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9-(4-Piperazino-butyl)-9H- fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid und 3,4-Di methoxy-phenylessigsäurechlorid.
Ausbeute: 0,22 g (77,9% der Theorie),
C₃₄H₃₈F₃N₃O₄ (M = 609,69)
Berechnet:
Molpeak (M+H)⁺: 610
Gefunden:
Molpeak (M+H)⁺: 610.

Beispiel 8 9-[4-(4-Benzylsulfonyl-piperazino-butyl)-9H-fluoren-9-car bonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9-(4-Piperazino-butyl)-9H- fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid und Benzyl sulfonsäurechlorid.
Ausbeute: (49% der Theorie),
C₃₁H₂₄F₃N₃O₃S (M = 585,69)
Berechnet:
Molpeak (M+H)⁺: 586
Gefunden:
Molpeak (M+H)⁺: 586.

Beispiel 9 9-[4-(4-Toluolsulfonyl-piperazino)-butyl]-9H-fluoren-9-car bonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9-(4-Piperazino-butyl)-9H- fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid und Toluol sulfonsäurechlorid.
Ausbeute: (81% der Theorie),
C₃₁H₂₄F₃N₃S(M = 585,69)
Berechnet:
Molpeak (M+H)⁺: 586
Gefunden:
Molpeak (M+H)⁺: 586.

Beispiel 10 9-[4-(4-Phenylacetyl-piperazino)-butyl]-9H-xanthen-9-carbon säure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9-(4-Piperazino-butyl)-9H- xanthen-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid und Phenyl essigsäurechlorid.
Ausbeute: 0,4 g (91% der Theorie),
C₃₂H₃₄F₃N₃O₃ (M = 565,64)
Berechnet:
Molpeak (M-H)⁺: 564
Gefunden:
Molpeak (M-H)⁺: 564.

Beispiel 11 9-[4-(4-Chlorphenylacetyl-piperazino)-butyl]-9H-fluoren-9-car bonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9-(4-Piperazino-butyl)-9H- fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid und 4-Chlor phenylessigsäurechlorid.
Ausbeute: 0,3 g (69% der Theorie),
C₃₂H₃₃ClF₃N₃O₂ (M = 584,09)
Berechnet:
Molpeak (M-H)⁺: 582/584
Gefunden:
Molpeak (M-H)⁺: 582/584.

Beispiel 12 9-[3-(4-Phenylacetyl-piperazino)-propyl]-9H-fluoren-9-carbon säuremethylester

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9-(3-Piperazino)-propyl]- 9H-fluoren-9-carbonsäuremethylester und Phenylessigsäure chlorid.
Ausbeute: 3,6 g (53% der Theorie),
C₃₀H₃₂N₂O₃ (M = 468,60)
Berechnet:
Molpeak (M-H)⁺: 469
Gefunden:
Molpeak (M-H)⁺: 469.

Beispiel 13 9-[4-(4-Phenoxyacetyl-piperazino)-butyl]-9H-fluoren-9-carbon säure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9-(4-Piperazino-butyl)-9H- fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid und Phenoxy essigsäurechlorid.
Ausbeute; 0,3 g (89% der Theorie),
C₃₂H₃₄F₃N₃O₃ (M = 565,64)
Berechnet:
Molpeak (M+H)⁺: 566
Gefunden:
Molpeak (M+H)⁺: 566.

Beispiel 14 9-{4-[4-(4-Trifluormethyl-phenylacetyl)-piperazino]-butyl}-9H- fluoren-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid

Eine Lösung von 0,3 g (0,695 mMol) 9-(4-Piperazino-butyl)-9H- fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid, 0,14 g (0,686 mMol) 4-(Trifluormethyl)-phenylessigsäure, 1,27 g (9,845 mMol) N-Ethyl-diisopropylamin und 0,45 g (1,402 mMol) O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluoro borat in 10 ml Dimethylformamid wird 20 Stunden bei Raumtempe ratur gerührt. Anschließend wird die Reaktionslösung am Rota tionsverdampfer eingeengt, der Rückstand in Dichlormethan auf genommen und mit einer Ammoniumhydroxidlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Die Reinigung erfolgt durch Säu lenchromatographie über Kieselgel (Dichlormethan, dann Di chlormethan/Ethanol = 19 : 1).
Ausbeute: 0,3 g (69,9% der Theorie),
C₃₃H₃₃F₆N₃O₂ (M = 617,64)
Berechnet:
Molpeak (M+H)⁺: 618
Gefunden:
Molpeak (M+H)⁺: 618.

Beispiel 15 9-{4-[4-(4-Brom-phenylacetyl)-piperazino]-butyl})-9H-fluoren- 9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 14 aus 9-(4-Piperazino-butyl)-9H- fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid und 4-Brom phenylessigsäure.
Ausbeute: 0,15 g (34,3% der Theorie),
C₃₂H₃₃BrF₃N₃O₂ (M = 628,53)
Berechnet:
Molpeak (M+H)⁺: 628/630
Gefunden:
Molpeak (M+H)⁺: 628/630.

Beispiel 16 9-{4-[4-(3-Cyclohexyl-propionyl)-piperazino]-butyl}-9H-fluo ren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 14 aus 9-(4-Piperazino-butyl)-9H- fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid und 3-Cyclo hexyl-propionsäure.
Ausbeute: 0,2 g (50,5% der Theorie),
C₃₃H₄₂F₃N₃O₂ (M = 569,71)
Berechnet:
Molpeak (M+H)⁺: 570
Gefunden:
Molpeak (M+H)⁺: 570.

Beispiel 17 9-{4-[4-(Naphthalin-2-yl-acetyl)-piperazino]-butyl}-9H-fluo ren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 14 aus 9-(4-Piperazino-butyl)-9H- fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid und Naphtha lin-2-yl-essigsäure.
Ausbeute: 0,35 g (84% der Theorie),
C₃₆H₃₆F₃N₃O₂ (M = 599,70)
Berechnet:
Molpeak (M+H)⁺: 600
Gefunden:
Molpeak (M+H)⁺: 600.

Beispiel 18 9-{4-[4-(Biphenyl-4-yl-acetyl)-piperazino]-butyl}-9H-fluoren- 9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 14 aus 9-(4-Piperazino-butyl)-9H- fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid und Biphe nyl-4-yl-essigsäure.
Ausbeute: 0,35 g (80,5% der Theorie),
C₃₈H₃₈F₃N₃O₂ (M = 625,74)
Berechnet:
Molpeak (M+H)⁺: 626
Gefunden:
Molpeak (M+H)⁺: 626.

Beispiel 19 9-{4-[4-(1-Phenyl-cyclopropancarbonyl)-piperazino]-butyl}-9H- fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 14 aus 9-(4-Piperazino-butyl)-9H- fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid und 1-Phe nyl-cyclopropancarbonsäure.
Ausbeute: 0,2 g (50% der Theorie),
C₃₄H₃₆F₃N₃O₂ (M = 575,68)
Berechnet:
Molpeak (M+H)⁺: 576
Gefunden:
Molpeak (M+H)⁺: 576.

Beispiel 20 9-{4-[4-(1-Phenyl-cyclopentancarbonyl)-piperazino]-butyl}-9H- fluoren-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 14 aus 9-(4-Piperazino-butyl)-9H- fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid und 1-Phe nyl-cyclopentancarbonsäure.
Ausbeute: 0,2 g (43% der Theorie),
C₃₆H₄₀F₃N₃O₂ (M = 603,73)
Berechnet:
Molpeak (M+H)⁺: 604
Gefunden:
Molpeak (M+H)⁺: 604.

Beispiel 21 9-{4-[4-(4-Pyridyl-acetyl)-piperazino]-butyl}-9H-fluoren- 9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 14 aus 9-(4-Piperazino-butyl)-9H- fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid und 4-Pyri dylessigsäure.
Ausbeute: 0,15 g (52% der Theorie),
C₃₁H₃₃F₃N₄O₂ (M = 550,62)
Berechnet:
Molpeak M⁺: 550
Gefunden:
Molpeak M⁺: 550.

Beispiel 22 9-{4-[4-(Benzylcarbamoyl)-piperazino]-butyl}-9H-fluoren-9-car bonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid

Eine Lösung von 0,2 g 9-(4-Piperazin-1-yl-butyl)-9H-fluoren- 9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid in 20 ml Methylen chlorid werden mit 0,062 g Benzylisocyanat in 5 ml Methylen chlorid 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel einrotiert und der Rückstand mit Pe trolether verrieben und getrocknet.
Ausbeute: 0,23 g (88% der Theorie),
C₃₂H₃₅F₃N₄O₂ (M = 564,65)
Berechnet:
Molpeak (M+H)⁺: 565
Gefunden:
Molpeak (M+H)⁺: 565.

Beispiel 23 9-{4-[4-(α,α-Dimethyl-3-isopropenyl-benzylcarbamoyl)-pipera zino]-butyl}-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)- amid

Hergestellt analog Beispiel 21 aus 9-(4-Piperazino-butyl)-9H- fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid und α,α-Di methyl-3-isopropenyl-benzylisocyanat.
Ausbeute: 0,2 g (82% der Theorie),
C₃₇H₄₃F₃N₄O₂ (M = 632,78)
Berechnet:
Molpeak (M+H)⁺: 633
Gefunden:
Molpeak (M+H)⁺: 633.

Beispiel 24 9-[4-(4-tert.-Butoxycarbonyl-piperazino)-butyl]-9H-fluoren- 9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel IV aus 9-(3-Brom-propyl)-9H-fluo ren-9-carbonsäure-methylester und 1-tert.-Butoxycarbonyl-pipe razin.
Ausbeute: 14 g (93% der Theorie),
C₂₇H₃₄N₂O₄ (M = 450,58)
Berechnet:
Molpeak (M+H)⁺: 451
Gefunden:
Molpeak (M+H)⁺: 451.

Beispiel 25 9-[3-(4-Phenylacetyl-piperazino)-propyl]-9H-fluoren-9-carbon säure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid

1,3 g 9-[3-(4-Phenylacetyl-piperazino)-propyl]-9H-fluoren- 9-carbonsäurechlorid werden in 20 ml Methylenchlorid gelöst und bei 0°C zu einer Lösung von 0,4 g 2,2,2-Trifluorethylamin hydrochlofid mit 0,9 g Triethylamin in 30 ml Methylenchlorid getropft. Nach einer Stunde wird mit Wasser gewaschen und die organische Phase einrotiert. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1).
Ausbeute: 0,8 g (57% der Theorie),
C₃₁H₃₂F₃N₃O₂ (M = 535,62)
Berechnet:
Molpeak (M+H)⁺: 536
Gefunden:
Molpeak (M+H)⁺: 536.

Beispiel 26 9-[4-(4-tert.-Butyloxycarbonyl-piperazino)-butyl]-9H-fluoren- 9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid

Eine Lösung von 1,6 g (8,59 mMol) 1-tert.-Butoxycarbonyl-pipe razin, 3,7 g (8,68 mMol) 9-(4-Brom-butyl)-9H-fluoren-9-carbon säure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid und 2,6 g (20,15 mMol) N-Ethyl-diisopropylamin in 80 ml Dimethylformamid wird 40 Stunden bei 40°C gerührt. Das Dimethylformamid wird am Rotationsverdampfer abdestilliert. Der Rückstand wird in Di chlormethan aufgenommen und mit einer Ammoniumhydroxidlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat ge trocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Di chlormethan/Ethanol = 19 : 1).
Ausbeute: 4,6 g (99,7% der Theorie),
C₂₉H₃₆F₃N₃O₃ (M = 531,62)
Berechnet:
Molpeak (M+H)⁺: 532
Gefunden:
Molpeak (M+H)⁺: 532.

Analog Beispiel 26 wird folgende Verbindung hergestellt:
(1) 9-[4-(4-tert.-Butyloxycarbonyl-piperazino)-butyl]-9H-xan then-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid.

Analog den vorstehenden Beispielen können folgende Verbindun gen hergestellt werden:
(1) 9-(4-{4-[1-Benzyloxycarbonyl-piperazino}-butyl)-9H-fluo ren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid
(2) 9-(4-{4-[3-Phenyl-propionyl]-piperazin-1-yl}-butyl)-9H- fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid
(3) 9-(4-{4-Hexanoyl-piperazin-1-yl}-butyl)-9H-fluoren-9-car bonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid
(4) 9-[4-(4-Phenylacetyl-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-fluoren- 9-carbonsäure-ethylamid
(5) 9-[4-(4-Phenylacetyl-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-fluoren- 9-carbonsäure-n-butylamid
(6) 9-[4-(4-Phenylacetyl-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-fluoren- 9-carbonsäure-methylamid
(7) 9-[4-(4-Phenylacetyl-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-fluoren- 9-carbonsäure-dimethylamid
(8) 9-[4-(4-Phenylacetyl-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-fluoren- 9-carbonsäure-N-ethyl-methylamid
(9) 9-[4-(4-Phenylacetyl-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-fluoren- 9-carbonsäure-benzylamid
(10) 9-[4-(4-Phenylacetyl-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-fluoren- 9-carbonsäure-phenylamid
(11) 9-[4-(4-Phenylacetyl-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-fluoren- 9-carbonsäure-cyclohexylamid
(12) 9-[4-(4-Phenylacetyl-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-fluoren- 9-carbonsäure-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-amid
(13) 9-[4-(4-Phenylacetyl-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-fluoren- 9-carbonsäure-N-methoxycarbonyl-methylamid
(14) 9-(4-{4-[2-(4-Nitrophenyl)-acetyl]-piperazin-1-yl}-bu tyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid
(15) 9-(4-{4-[2-Phenyl-2-acetoxy-acetyl]-piperazin-1-yl}-bu tyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid
(16) 9-(4-{4-[2-Phenyl-2-hydroxy-acetyl]-piperazin-1-yl}-bu tyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid
(17) 9-(4-{4-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-acetyl]-piperazin-1-yl}- butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid
(18) 9-(4-{4-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-acetyl]-piperazin-1-yl}- butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid
(19) 9-(4-{4-[2-(4-Imidazolyl)-acetyl]-piperazin-1-yl}-butyl)- 9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid
(20) 9-(4-{4-[2-(3-Pyridyl)-acetyl]-piperazin-1-yl}-butyl)-9H- fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid
(21) 9-(4-{4-[2-(2-Pyridyl)-acetyl]-piperazin-1-yl}-butyl)-9H- fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid
(22) 9-(4-{4-[3-Phenyl-butyryl]-piperazin-1-yl}-butyl)-9H- fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid
(23) 9-(4-{4-[(4-Trifluormethyl-benzoyl)-piperazin-1-yl}-bu tyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid
(24) 9-(4-{4-[(3-Brom-benzoyl)-piperazin-1-yl}-butyl)-9H-fluo ren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid
(25) 9-(4-{4-[(2-Brom-benzoyl)-piperazin-1-yl}-butyl)-9H-fluo ren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid.

Beispiel 26 Tabletten mit 5 mg Wirkstoff pro Tablette

Zusammensetzung:

Wirkstoff	5,0 mg
Lactose-monohydrat	70,8 mg
Mikrokristalline Cellulose	40,0 mg
Carboxymethylcellulose-Natrium, unlöslich quervernetzt	3,0 mg
Magnesiumstearat	1,2 mg

Herstellung

Der Wirkstoff wird für 15 Minuten zusammen mit Lactose-monohy drat, mikrokristalliner Cellulose und Carboxymethylcellulose- Natrium in einem geeigneten Diffusionsmischer gemischt. Magne siumstearat wird zugesetzt und für weitere 3 Minuten mit den übrigen Stoffen vermischt.

Die fertige Mischung wird auf einer Tablettenpresse zu runden, flachen Tabletten mit Facette verpreßt.
Durchmesser der Tablette: 7 mm
Gewicht einer Tablette: 120 mg.

Beispiel 27 Kapseln mit 50 mg Wirkstoff pro Kapsel

Zusammensetzung:

Wirkstoff	50,0 mg
Lactose-monohydrat	130,0 mg
Maisstärke	65,0 mg
Siliciumdioxid hochdispers	2,5 mg
Magnesiumstearat	2,5 mg

Herstellung

Eine Stärkepaste wird hergestellt, indem ein Teil der Maisstärke mit einer geeigneten Menge heißen Wassers angequollen wird. Die Paste läßt man danach auf Zimmertemperatur abkühlen.

Der Wirkstoff wird in einem geeigneten Mischer mit Lactose monohydrat und Maisstärke für 15 Minuten vorgemischt. Die Stärkepaste wird zugefügt und die Mischung wird ausreichend mit Wasser versetzt, um eine homogene feuchte Masse zu erhal ten. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit einer Maschen weite von 1,6 mm gegeben. Das gesiebte Granulat wird auf Hor den bei etwa 55°C für 12 Stunden getrocknet.

Das getrocknete Granulat wird danach durch Siebe mit den Ma schenweiten 1,2 und 0,8 mm gegeben. Hochdisperses Silicium wird in einem geeigneten Mischer in 3 Minuten mit dem Granulat vermischt. Danach wird Magnesiumstearat zugesetzt und für wie tere 3 Minuten gemischt.

Die fertige Mischung wird mit Hilfe einer Kapselfüllmaschine in leere Kapselhüllen aus Hartgelatine der Größe 1 gefüllt.

Beispiel 28 Tabletten mit 200 mg Wirkstoff pro Tablette

Zusammensetzung:

Wirkstoff	200,0 mg
Lactose-Monohydrat	167,0 mg
Microkristalline Cellulose	80,0 mg
Hydroxypropyl-methylcellulose, Typ 2910	10,0 mg
Poly-1-vinyl-2-pyrrolidon, unlöslich quervernetzt	20,0 mg
Magnesiumstearat	3,0 mg

Herstellung

HPMC wird in heißem Wasser dispergiert. Die Mischung ergibt nach dem Abkühlen eine klare Lösung.

Der Wirkstoff wird in einem geeigneten Mischer für 5 Minuten mit Lactose-Monohydrat und mikrokristalliner Cellulose vorge mischt. Die HPMC-Lösung wird hinzugefügt und das Mischen fortgesetzt bis eine homogene feuchte Masse erhalten wird. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit der Maschenweite 1,6 mm gegeben. Das gesiebte Granulat wird auf Horden bei etwa 55°C für 12 Stunden getrocknet.

Das getrocknete Granulat wird danach durch Siebe der Maschen weite 1,2 und 0,8 mm gegeben. Poly-1-vinyl-2-pyrrolidon wird in einem geeigneten Mischer für 3 Minuten mit dem Granulat vermischt. Danach wird Magnesiumstearat zugesetzt und für wei tere 3 Minuten gemischt.

Die fertige Mischung wird auf einer Tablettenpresse zu oblong förmigen Tabletten verpreßt (16,2 × 7,9 mm).
Gewicht einer Tablette: 480 mg.

Claims

1. Substituierte Piperazinderivate der allgemeinen Formel
in der
m die Zahl 2 oder 3,
n die Zahl 2, 3, 4 oder 5,
X eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, ein Sauerstoffatom, eine Methylen-, Ethylen-, Imino- oder N-(C_1-3-Alkyl)-imino gruppe,
Y eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
R_a eine C_1-6-Alkoxy-, Phenyl-C_1-3-alkoxy- oder Aminogruppe, wobei die Aminogruppe durch C_1-3-Alkyl-, Phenyl-C_1-4-alkyl- oder Phen ylgruppen mono- oder disubstitiuiert sein kann und die Substi tuenten gleich oder verschieden sein können,
eine Phenyl-, Naphthyl-, Phenoxy- oder Heteroarylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy, C_1-3-Alkoxy- oder C_1-4-Alkoxy carbonylgruppe substituierte C_1-9-Alkylgruppe, die im Alkylteil durch eine C_1-3-Alkyl-, Phenyl-, Heteroaryl- oder C_3-7-Cycloal kylgruppe substituiert sein kann, oder eine durch eine Phenyl gruppe substituierte C_3-7-Cycloalkylgruppe,
wobei die vorstehend erwähnten Phenyl-, Naphthyl- und Hetero teile jeweils durch die Reste R₁ und R₂ substituiert sein können, wobei
R₁ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C_1-3-Alkyl-, C_2-4-Alkenyl-, Phenyl-, Hydroxy-, C_1-4-Alkoxy-, Phenyl-C_1-3-alkoxy-, Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Amino carbonyl-, C_1-3-Alkylaminocarbonyl-, N,N-Di-(C_1-3-Alkyl)-ami nocarbonyl-, Nitro-, Amino-, C_1-3-Alkylamino-, Di-(C_1-3-Al kyl)-amino-, Phenyl-C_1-3-alkylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)-phenyl- C_1-3-alkyl amino-, C_1-3-Alkylcarbonylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)- C_1-3-alkylcarbonylamino-, C_1-3-Alkylsulfonylamino- oder N-(C_1-3-Alkyl)-C_1-3-alkylsulfonylaminogruppe und
R₂ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C_1-3-Alkyl- oder C_1-4-Alkoxygruppe, wobei in den vorstehend erwähnten Alkyl- und Alkoxyteilen der Reste R₁ und R₂ die Wasserstoffatome jeweils ganz oder teilweise durch Fluor atome ersetzt sein können, oder
R₁ und R₂ zusammen eine Methylendioxygruppe darstellen,
R_b eine Carboxy-, C_1-6-Alkoxycarbonyl-, C_3-7-Cycloalkoxycarbonyl- oder Phenyl-C_1-3-alkoxycarbonylgruppe oder eine R₃NR₄-Gruppe, in der
R₃ und R₄, die gleich oder verschieden sein können, Wasser stoffatome, C_1-6-Alkylgruppen, in denen die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können und der C_1-3-Alkylteil einer C_1-3-Alkylaminogruppe durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe oder in 2- oder 3-Stellung auch durch eine Amino-, C_1-3-Alkylamino- oder Di-(C_1-3-Alkyl)-aminogruppe substituiert sein kann, C_3-7-Cy cloalkyl-, Pyridyl-, Pyridinyl-C_1-3-alkyl-, Phenyl-, Naph thyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppen, wobei die vorstehend erwähnten Phenylgruppen jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C_1-3-Alkylgruppe, in der die Was serstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, durch eine Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy-, Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C_1-3-Alkylaminocarbo nyl-, N,N-Di-(C_1-3-Alkyl)-aminocarbonyl- oder N,N-Di- (C_1-3-Alkyl)-aminogruppe substituiert sein können, oder
R₃ und R₄ zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoff atom eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, wobei die Methylengruppe in Position 4 in einer 6- oder 7-glie drigen Cycloalkyleniminogruppe zusätzlich durch ein Sauer stoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino- oder N-(C_1-3-Alkyl)-iminogruppe ersetzt sein kann, darstellen,
und R_c ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe bedeuten,
wobei die tricyclische Gruppe in der vorstehend erwähnten all gemeinen Formel zusätzlich durch Fluor- oder Chloratome, durch Methyl- oder Methoxygruppen mono- oder disubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden können,
unter den vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen eine 6-glied rige Heteroarylgruppe, enthaltend ein, zwei oder drei Stick stoffatome, und eine 5-gliedrige Heteroarylgruppe, enthaltend eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine ge gebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte Imino gruppe und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein oder zwei Stickstoffatome zu verstehen ist, und
die bei der Definition der vorstehend erwähnten Resten erwähn te Carboxygruppe außerdem durch eine in-vivo in eine Carboxy gruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter physiologi schen Bedingungen negativ geladene Gruppe ersetzt sein kann,
deren Isomere und deren Salze.

2. Substituierte Piperazinderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
X, Y und R_a bis R_g wie im Anspruch 1 definiert sind und
n die Zahl 3, 4 oder 5 bedeutet,
deren Isomere und deren Salze.

3. Substituierte Piperazinderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
n die Zahl 3 oder 4,
X eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder ein Sauerstoff atom,
Y eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
R_a eine Phenylgruppe oder eine in 1-Stellung durch eine Phenyl gruppe substituierte C_3-5-Cycloalkylgruppe,
eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy- oder Acetoxygruppe substituierte geradkettige oder verzweigte C_1-5-Alkylgruppe, die im Alkylteil durch eine C_3-7-Cycloalkyl-, Phenyl-, Naphthyl-, Phenoxy- oder Pyridylgruppe substituiert sein kann,
wobei die bei der Definition des Restes R_a vorstehend er wähnten Phenylteile jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy-, Nitro- oder Tri fluormethylgruppe mono- oder disubstituiert und die Substi tuenten gleich oder verschieden sein können, substituiert ist, oder
eine Phenyl-C_1-4-alkylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)-phenyl-C_1-4-alkyl amino-, Phenylamino- oder Diphenylaminogruppe, in denen je weils der Phenylteil durch eine Methyl- oder C_2-4-Alkenylgruppe substituiert sein kann, und
R_b eine Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C_1-4-Al kylaminocarbonyl-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alkylaminocarbonyl-, Di-(C_1-3-Alkyl)-aminocarbonyl-, Cyclohexylaminocarbonyl-, Ben zylaminocarbonyl- oder Phenylaminocarbonylgruppe, wobei je weils die Wasserstoffatome der vorstehend erwähnten Alkyl- und Alkoxyteile ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und
R_c ein Wasserstoffatom bedeuten,
deren Isomere und deren Salze.

4. Substituierte Piperazinderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
n die Zahl 3 oder 4,
X eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder ein Sauerstoff atom,
Y eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
R_a eine gegebenenfalls durch ein Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe substituierte Phenyl gruppe,
eine in 1-Stellung durch eine Phenylgruppe substituierte C_3-5-Cycloalkylgruppe,
eine gegebenenfalls durch eine Acetoxy- oder Hydroxygruppe substituierte geradkettige oder verzweigte C_1-5-Alkylgruppe, die zusätzlich durch eine Cyclohexyl-, Naphthyl-, Phenoxy-, Imi dazolyl- oder Pyridylgruppe substituiert sein kann,
eine geradkettige oder verzweigte C_1-4-Alkylgruppe, die durch eine gegebenenfalls durch ein Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Trifluormethyl-, Methoxy- oder Nitrogruppe mono- oder disubstituierte Phenylgruppe substituiert ist, wobei die Sub stituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Phenyl-C_1-4-alkylamino- oder N-(C_1-3-Alkyl)-phenyl-C_1-4-al kylaminogruppe, in der jeweils der Phenylteil durch eine Me thyl- oder Isoprenylgruppe substituiert sein kann, und
R_b eine Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl- oder C_1-3-Alkylaminocar bonylgruppe, wobei die Wasserstoffatome des Alkylteils der C_1-3-Alkylaminocarbonylgruppe ganz oder teilweise durch Fluor atome ersetzt sein können, und
R_c ein Wasserstoffatom bedeuten,
deren Isomere und deren Salze.

5. Folgende substituierte Piperazinderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1:
9-[4-(4-Phenylacetyl-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-fluoren-9-car bonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid und
9-(4-{4-[2-(4-Trifluormethyl-phenyl)-acetyl]-piperazin-1-yl}- butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid
sowie deren Salze.

6. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5.

7. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 oder ein Salz gemäß Anspruch 6 ne ben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

8. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An sprüche 1 bis 5 oder ein Salz gemäß Anspruch 6 zur Herstellung eines Arzneimittels mit einer senkenden Wirkung auf die Plas maspiegel der atherogenen Lipoproteine.

9. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß An spruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 oder ein Salz gemäß Anspruch 6 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.

10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den An sprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß
a. eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R_b, R_c, X, m und n wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R_a-Y-Z₁, (III)
in der
R_a und Y wie eingangs erwähnt definiert sind und
Z₁ eine Hydroxy- oder nukleofuge Austrittsgruppe oder auch, wenn Y eine Carbonylgruppe darstellt, zusammen mit dem Wasser stoffatom einer benachbarten NH-Gruppe des Restes R_a eine wie tere Kohlenstoff-Stichstoffbindung bedeutet, umgesetzt wird oder
b. eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R_a, R_c, X, Y, m und n wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
H-R_b, (V)
in der
R_b wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert ist, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten umgesetzt wird und
erforderlichenfalls ein während den Umsetzungen zum Schutze von reaktiven Gruppen verwendeter Schutzrest abgespalten wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base, übergeführt wird.