DE19939745A1

DE19939745A1 - Substituierte Piperazinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Info

Publication number: DE19939745A1
Application number: DE1999139745
Authority: DE
Inventors: Thorsten Lehmann-Lintz; Armin Heckel; Leo Thomas; Michael Mark
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1999-08-21
Filing date: 1999-08-21
Publication date: 2001-02-22

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Piperazinderivate der allgemeinen Formel DOLLAR F1, in der R a bis R e und n wie im Anspruch 1 definiert sind, deren Isomere und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze, welche wertvolle Inhibitoren des mikrosomalen Triglyzerid-Transferproteins (MTP) darstellen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie deren Herstellung.

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind substituierte Pipe razinderivate der allgemeinen Formel

deren Isomere, deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze, welche wertvolle pharmakologische Eigen schaften aufweisen.

Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I stellen wert volle Inhibitoren des mikrosomalen Triglyzerid-Transferprote ins (MTP) dar und eignen sich daher zur Senkung der Plasma spiegel der atherogenen Lipoproteine.

In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet
n die Zahl 3, 4 oder 5,
R_a eine durch die Reste R₁ und R₂ substituierte Phenylgruppe, wobei
R₁ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C_1-3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Hy droxy-, C_1-4-Alkoxy-, Phenyl-C_1-3-alkoxy-, Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C_1-3-Alkylaminocar bonyl-, N,N-Di-(C_1-3-Alkyl)-aminocarbonyl-, Nitro-, Amino-, C_1-3-Alkylamino-, Di-(C_1-3-Alkyl)-amino-, Phenyl-C_1-3-alkyl amino-, N-(C_1-3-Alkyl)-phenyl-C_1-3-alkylamino-, C_1-3-Alkyl carbonylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)-C_1-3-alkylcarbonylamino-, C_1-3-Alkylsulfonylamino- oder N-(C_1-3-Alkyl)-C_1-3-alkyl sulfonylaminogruppe und
R₂ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C_1-3-Alkylgruppe oder
R₁ und R₂ zusammem eine Methylendioxygruppe darstellen,
eine Heteroarylgruppe,
eine monocyclische Heteroaryl- oder Phenylgruppe, die jeweils durch eine Phenyl- oder monocyclische Heteroarylgruppe substi tuiert sind, wobei die vorstehend erwähnten Phenylteile je weils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom und die vorste hend erwähnten Phenylteile und Heteroarylgruppen jeweils durch eine C_1-3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, durch eine Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy-, Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C_1-3-Alkylaminocarbonyl- oder N,N-Di-(C_1-3-Al kyl)-aminocarbonylgruppe substituierte sein können,
R_b ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe,
R_c ein Wasserstoffatom,
eine C_1-10-Alkyl-, C_3-7-Cycloalkyl- oder C_3-7-Cycloalkyl- C_1-3-alkylgruppe, in denen jeweils die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C_1-3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, durch eine Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy-, Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C_1-3-Alkylaminocarbonyl- oder N,N-Di-(C_1-3-Al kyl)-aminocarbonylgruppe, durch eine 3- bis 7-gliedrige Cyclo alkyleniminogruppe, wobei die Methylengruppe in Position 4 in einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe zusätzlich durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino- oder N-(C_1-3-Alkyl)-iminogruppe ersetzt sein kann, durch eine Nitro-, Amino-, C_1-3-Alkylamino-, Di-(C_1-3-Al kyl)-amino-, C_1-3-Alkylcarbonylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)-C_1-3-alkyl carbonylamino-, C_1-3-Alkylsulfonylamino- oder N-(C_1-3-Alkyl)- C_1-3-alkylsulfonylaminogruppe substituierte Phenyl-, Naphthyl- oder Heteroarylgruppe,
R_d eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C_1-3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, durch eine Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy-, Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C_1-3-Alkylaminocarbonyl- oder N,N-Di-(C_1-3-Al kyl)-aminocarbonylgruppe, durch eine 3- bis 7-gliedrige Cyclo alkyleniminogruppe, wobei die Methylengruppe in Position 4 in einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe zusätzlich durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino- oder N-(C_1-3-Alkyl)-iminogruppe ersetzt sein kann, durch eine Nitro-, Amino-, C_1-3-Alkylamino-, Di-(C_1-3-Al kyl)-amino-, C_1-3-Alkylcarbonylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)-C_1-3-alkyl carbonylamino-, C_1-3-Alkylsulfonylamino- oder N-(C_1-3-Alkyl)- C_1-3-alkylsulfonylaminogruppe substituierte Phenyl-, Naphthyl- oder Heteroarylgruppe, und
R_e eine Carboxygruppe, eine C_1-6-Alkoxycarbonyl- oder C_3-7-Cyclo alkoxycarbonylgruppe, wobei das mit dem Sauerstoffatom verknüpfte Kohlenstoffatom der Alkoxycarbonylgruppe ein primäres oder sekundäres Kohlenstoffatom ist und wobei der Alkyl- oder Cycloalkylteil beider Gruppen jeweils ab Position 2 bezogen auf das Sauerstoffatom durch eine C_1-3-Alkoxy-, Amino-, C_1-3-Alkylamino- oder Di-(C_1-3-alkyl)-aminogruppe substituiert sein kann, eine Phenyl-C_1-3-alkoxycarbonyl- oder Heteroaryl-C_1-3-alkoxycarbonylgruppe,
wobei die vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen 6-gliedrige Heteroarylgruppen, enthaltend ein, zwei oder drei Stickstoff atome, und 5-gliedrige Heteroarylgruppen darstellen, ent haltend eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe sub stituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein oder zwei Stickstoffatome.

Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
R_e wie eingangs erwähnt definiert ist,
n die Zahl 3, 4 oder 5,
R_a eine Phenylgruppe, die durch die Reste R₁ und R₂ substituiert ist, wobei
R₁ ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, eine C_1-3-Alkyl-, C_1-3-Alkoxy-, Benzyloxy-, Carboxy-, C_1-3-Alkyloxycarbonyl-, Nitro-, Amino-, Acetamino- oder Methansulfonylaminogruppe und
R₂ ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl gruppe oder
R₁ und R₂ zusammen eine Methylendioxygruppe darstellen,
eine Biphenylgruppe, die durch ein Fluor-, Chlor- oder Brom atom, durch eine Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethylgruppe substituiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Py ridyl-, Pyrimidyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl- oder Thienyl gruppe oder
eine durch eine Thienyl-, Thiazolyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, Pyridylgruppe oder Benzimidazolylgruppe substituierte Phenyl gruppe,
R_b ein Wasserstoffatom,
R_c eine C_1-3-Alkyl- oder Phenylgruppe und
R_d eine gegebenenfalls durch ein Fluor- oder Chloratom, eine Methyl- oder Methoxygruppe substituierte Phenylgruppe bedeu ten,
deren Isomere und deren Salze.

Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen For mel I sind diejenigen, in denen
R_e wie eingangs erwähnt definiert ist,
n die Zahl 3 oder 4,
R_a eine Phenylgruppe, die durch die Reste R₁ und R₂ substituiert ist, wobei
R₁ ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, eine C_1-3-Alkyl-, C_1-3-Alkoxy- oder Benzyloxygruppe und
R₂ ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl gruppe darstellen,
eine Biphenylgruppe, die durch ein Fluor-, Chlor- oder Brom atom, durch eine Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethylgruppe substituiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Py ridyl-, Pyrimidyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl- oder Thienyl gruppe oder
eine durch eine Thienyl-, Thiazolyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, Pyridyl- oder Benzimidazolylgruppe substituierte Phenylgruppe,
R_b ein Wasserstoffatom,
R_c eine C_1-3-Alkylgruppe und
R_d eine gegebenenfalls durch ein Fluoratom substituierte Phe nylgruppe bedeuten,
deren Isomere und deren Salze.

Als besonders wertvolle Verbindungen seien beispielsweise fol gende erwähnt:

a) 2-Ethyl-2-phenyl-5-[4-(4-chlor-phenyl)-piperazin-1-yl]- pentancarbonsäuremethylester,
b) 5-(4-Biphenyl-4-yl-piperazin-1-yl)-2-ethyl-2-phenyl-pen tansäuremethylester und
c) 5-(4-Biphenyl-3-yl-piperazin-1-yl)-2-ethyl-2-phenyl-pen tansäuremethylester,

deren Isomere und deren Salze.

Erfindungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen nach litera turbekannten Verfahren, beispielsweise nach folgenden Verfah ren:

a. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der
R_a und R_b wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Ver bindung der allgemeinen Formel

in der
n und R_c bis R_e wie eingangs erwähnt definiert sind und
Z₁ eine nukleofuge Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, bedeutet.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Me thylenchlorid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Toluol, Aceton/ Wasser, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid, Kaliumcarbonat, Ka lium-tert.butylat oder N-Ethyl-diisopropylamin bei Tempera turen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 60°C, durchgeführt.

b. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_e mit Ausnahme der Carboxygruppe die für R_e eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist:
Veresterung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der
n und R_a bis R_d wie eingangs erwähnt definiert sind, oder deren reaktionsfähigen Derivate mit einem Alkohol der allgemeinen Formel

H-R_e', (V)

in der
R_e' eine C_1-6-Alkoxy- oder C_3-7-Cycloalkoxygruppe, in denen der Alkyl- oder Cycloalkylteil jeweils ab Position 2 bezogen auf das Sauerstoffatom durch eine C_1-3-Alkoxy-, Amino-, C_1-3-Alkyl amino- oder Di-(C_1-3-alkyl)-aminogruppe substituiert sein kann, eine Phenyl-C_1-3-alkoxy- oder Heteroaryl-C_1-3-alkoxygruppe, wobei der Heteroarylteil wie vorstehend erwähnt definiert ist, be deutet, oder zur Herstellung eines tert.Butylesters auch 2,2-Dimethyl-ethen in Gegegenwart einer Säure.

Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahy drofuran oder Dioxan, vorzugsweise jedoch in einem Überschuß des eingesetzten Alkohols der allgemeinen Formel V als Lösungs mittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Orthokohlensäuretetraethylester, Orthoessigsäuretrimethylester, 2,2-Dimethoxypropan, Tetramethoxysilan, Thionylchlorid, Trime thylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Di cyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxy succinimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/1-Hydroxy-benztriazol, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluor borat, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-te trafluorborat/1-Hydroxy-benztriazol, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, und gegebenen falls unter Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyri din, N-Methyl-morpholin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperatu ren zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.

Die Umsetzung einer entsprechenden reaktionsfähigen Verbindung der allgemeinen Formel IV wie deren Ester, Imidazolide oder Halogeniden mit einem Alkohol der allgemeinen Formel V wird vorzugsweise in einem entsprechenden Alkohol als Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart eines weiteren Lösungsmittels wie Methylenchlorid oder Ether und vorzugsweise in Gegenwart einer tertiären organische Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopro pylamin oder N-Methyl-morpholin bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, durchgeführt.

Die tert.Butylesterbildung mit 2,2-Dimethyl-ethen wird vorzugs weise in einem Lösungsmittel wie Diethylether, Dioxan, Methy lenchlorid oder tert.Butanol in Gegenwart einer Säure wie Schwefelsäure, Salzsäure oder Borfluorid-diethyletherat bei Temperaturen zwischen -20 und 150°C, vorzugsweise bei Tempe raturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.

c. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_e eine Carboxygruppe darstellt:
Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der n und R_a bis R_d wie eingangs erwähnt definiert sind und
R_e" eine in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe darstellt, in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_e eine Carboxygruppe darstellt.

Als eine in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe kommt bei spielsweise eine durch einen Schutzrest geschützte Carboxyl gruppe wie deren funktionelle Derivate, z. B. deren unsubsti tuierte oder substituierte Amide, Ester, Thioester, Trimethyl silylester, Orthoester oder Iminoester, welche zweckmäßiger weise mittels Hydrolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt wer den,
deren Ester mit tertiären Alkoholen, z. B. der tert. Butylester, welche zweckmäßigerweise mittels Behandlung mit einer Säure oder Thermolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden, und
deren Ester mit Aralkanolen, z. B. der Benzylester, welche zweckmäßigerweise mittels Hydrogenolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden, in Betracht.

Die Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essig säure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder deren Gemi schen oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Natri umhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmit tel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Ethanol, Wasser/Isopro panol, Methanol, Ethanol, Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/ Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z. B. bei Tem peraturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.

Bedeutet R_e" in einer Verbindung der Formel VI beispielsweise die tert. Butyloxycarbonylgruppe, so kann diese auch durch Be handlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure, Ameisensäure, p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure gegebenenfalls in einem inerten Lösungs mittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Di ethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan vorzugsweise bei Tem peraturen zwischen -10 und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwi schen 0 und 60°C, oder auch thermisch gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Dioxan und vorzugsweise in Gegen wart einer katalytischen Menge einer Säure wie p-Toluolsulfon säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure vor zugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmit tels, z. B. bei Temperaturen zwischen 40 und 120°C, abgespalten werden.

Bedeutet R_e" in einer Verbindung der Formel VI beispielsweise die Benzyloxycarbonylgruppe, so kann diese auch hydrogenoly tisch in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Palla dium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Ethanol/Wasser, Eisessig, Essigsäureethylester, Dioxan oder Dimethylformamid vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, z. B. bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar abgespalten werden.

Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Nitrogruppe enthält, so kann diese mittels Reduktion in eine entsprechende Aminoverbindung übergeführt werden.

Die anschließende Reduktion einer Nitrogruppe wird zweckmäßi gerweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Platin, Palladium/Kohle oder Raney- Nickel in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Etha nol, Essigsäureethylester, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethyl formamid oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 1 bis 5 bar, mit Metallen wie Eisen, Zinn oder Zink in Gegenwart einer Säure wie Essigsäure oder Salzsäure, mit Salzen wie Eisen(II)sulfat, Zinn(II)chlorid, Natriumsulfid, Natriumhydrogensulfit oder Natriumdithionit, oder mit Hydrazin in Gegenwart von Raney-Nickel bei Tempera turen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperatu ren zwischen 20 und 60°C, durchgeführt.

Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenen falls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.

Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, tert.Butyl-dimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahy dropyranylgruppe,
als Schutzreste für eine Carboxygruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranyl gruppe und
als Schutzreste für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxy benzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe Betracht.

Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Na triumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z. B. in Ge genwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C. - Die Abspaltung einer Silylgruppe kann jedoch auch mittels Te trabutylammoniumfluorid wie vorstehend beschrieben erfolgen.

Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxy carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Pal ladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls un ter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vor zugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Di methoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluor essigsäure in Gegenwart von Anisol.

Die Abspaltung eines tert.-Butyl- oder tert.-Butyloxycarbonyl restes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Di ethylether.

Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Tempera turen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natron lauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Te trahydrofuran bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.

Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methyl amin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.

Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen For mel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiome ren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können bei spielsweise cis-/trans-Gemische in ihre cis- und trans-Iso mere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.

So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Gemi sche durch Chromatographie in ihre cis- und trans-Isomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch- chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemi scher Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die En antiomeren getrennt werden können.

Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulen trennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, ins besondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, op tisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Wein säure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Äpfel säure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Aspara ginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)-oder (-)-Menthyloxycar bonyl in Betracht.

Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwe felsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milch säure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.

Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine saure Gruppe wie eine Carboxygruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit an organischen oder organischen Basen, insbesondere für die phar mazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Sal ze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natri umhydroxid, Kaliumhydroxid, Arginin, Cyclohexylamin, Ethanol amin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemei nen Formeln II bis VI sind literaturbekannt oder man erhält diese nach literaturbekannten Verfahren bzw. werden in den Beispielen beschrieben. So erhält man beispielsweise eine Ver bindung der allgemeinen Formel III durch Veresterung einer entsprechenden disubstituierten Carbonsäure und anschließende Umsetzung mit einem α,ω-Dihaogelalkan in Gegenwart einer starken Base wie Lithiumdiisopropylamid, Natriumamid oder Natriumhydrid.

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. Diese stellen insbesondere wertvolle Inhibitoren des mikrosomalen Triglyzerid-Transferproteins (MTP) dar und eignen sich daher zur Senkung der Plasmaspiegel der atherogenen Lipoproteine.

Beispielsweise wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen auf ihre biologischen Wirkungen wie folgt untersucht:

Inhibitoren von MTP wurden durch einen kommerziell erhältli chen MTP-Aktivitäts-Kit identifiziert (WAK-Chemie Medical GmbH, Sulzbacherstrasse 15-21, D-65812 Bad Soden, Germany). Dieser Testkit enthält Donor- und Akzeptorpartikel. Die Donor partikel enthalten Fluoreszenz-markierte Triglyzeride in einer Konzentration, die so hoch ist, daß eine Eigenlöschung der Fluoreszenz erfolgt. Bei Inkubation der Donor- und Akzeptor partikel mit einer MTP-Quelle wurden Fluoreszenz-markierte Triglyzeride von den Donor- zu den Akzeptorpartikeln über tragen. Dies führte zu einem Anstieg der Fluoreszenz in der Probe. Solubilisierte Lebermikrosomen aus verschiedenen Spe zies (z. B. Ratte) konnten als MTP-Quelle benutzt werden. Inhi bitoren von MTP wurden als diejenigen Substanzen identifi ziert, welche den Transfer von Fluoreszenz-markierten Tri glyzeriden im Vergleich zu einem Kontrollansatz ohne Inhibitor erniedrigten.

Auf Grund der vorstehend erwähnten biologischen Eigenschaften eignen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I und de ren physiologisch verträgliche Salze insbesondere zur Senkung der Plasmakonzentration von atherogenen Apolipoprotein B (apoB)-haltigen Lipoproteinen wie Chylomikronen und/oder Lipo proteinen sehr niedriger Dichte (VLDL) sowie deren Überreste wie Lipoproteine niedriger Dichte (LDL) und/oder Lipoprote in (a) (Lp(a)), zur Behandlung von Hyperlipidämien, zur Vor beugung und Behandlung der Atherosklerose und ihrer klinischen Folgen, und zur Vorbeugung und Behandlung verwandter Erkran kungen wie Diabetes mellitus, Adipositas und Pankreatitis, wo bei die orale Applikation bevorzugt ist.

Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Tagesdosis liegt beim Erwachsenen zwischen 0,5 und 500 mg, zweckmäßigerweise zwischen 1 und 350 mg, vorzugsweise jedoch zwischen 5 und 200 mg.

Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbin dungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen wie anderen Lipidsenker, beispielsweise mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, Cholesterolbiosynthese-Inhibi toren wie Squalensynthase-Inhibitoren und Squalenzyklase-Inhi bitoren, Gallensäure-bindende Harze, Fibrate, Cholesterol-Re sorptions-Inhibitoren, Niacin, Probucol, CETP Inhibitoren und ACAT Inhibitoren zusammen mit einem oder mehreren inerten üb lichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zel lulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/ Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstea rylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Sub stanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in üb liche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kap seln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel

in der
R_a und R_b wie eingangs erwähnt definiert sind, und deren Salze.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII erhält man nach literaturbekannten Verfahren, beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der R_b wie eingangs erwähnt definiert ist, Z₂ eine Schutzgruppe für eine Aminogruppe, beispielsweise die tert.-Butoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe, darstellt und R_a' beispielsweise eine durch ein Brom- oder Jodatom substituierte Phenyl- oder monocyklische Heteroarylgruppe bedeutet, mit einer beispielsweise trifluormethyl- substituierten monocyklischen Aryl- oder Hetereoarylgruppe, die zusätzlich durch einen Borsäurerest substituiert ist, in Gegenwart eines Katalysators wie beispielsweise Palladiumace tat, einer Base wie Kalium tert.-butylat und eines Phasen transferkatalysators wie Tetrabutylammoniumjodid in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Wasser, DMF, Toluol oder deren Mischungen bei Temperaturen zwischen 20 und 130°C. Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt nach literaturbekannten Verfahren und führt zu einer Verbindung der allgemeinen Formel VII.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher er läutern:

Beispiel 1 2-Methyl-2-phenyl-5-(4-phenyl-piperazin-1-yl)-pentancarbon säuremethylester a. 2-Phenylpropionsäuremethylester

50 g (0,3 Mol) 2-Phenylpropionsäure werden in 375 ml metha nolischer Salzsäure gelöst und 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand mit Essigsäureethylester und gesättigter Natriumhydrogencarbonat lösung extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung extrahiert, über Magnesiumsul fat getrocknet und eingedampft.
Ausbeute: 51 g (94,8% der Theorie).

b. 5-Brom-2-methyl-2-phenyl-pentancarbonsäuremethylester

Zu einer Lösung von 32,8 ml (0,234 Mol) Diisopropylamin in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden bei -30°C 15 g n-Butyllithium (0,234 Mol) als 2,5-molare Lösung in Hexan zugetropft und zehn Minuten bei -10°C gerührt. Bei -76°C werden 38,4 g (0,234 Mol) 2-Phenylpropionsäuremethylester zugetropft und 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend werden 26,3 ml (0,257 Mol) 1,3-Dibrompropan zugesetzt, nach beendeter Zugabe das Kühlbad entfernt und 14 Stunden bei Raum temperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird auf 1,2 l Wasser gegossen und mit Diethylether extrahiert. Die organischen Pha sen werden mit Wasser extrahiert, über Natriumsulfat getrock net und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert.
Ausbeute: 42,7 g (64% der Theorie),
Siedepunkt: 113-118°C bei 0,2 mmbar

c. 2-Methyl-2-phenyl-5-(4-phenyl-piperazin-1-yl)-pentancarbon säuremethylester

Eine Lösung von 1 g (0,006 Mol) 1-Phenylpiperazin, 1,71 g (0,006 Mol) 5-Brom-2-methyl-2-phenyl-pentancarbonsäuremethyl ester und 0,836 ml (0,006 Mol) Triethylamin in 40 ml Methanol wird 42 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktions lösung wird eingeengt, mit gesättigter Natriumhydrogencarbo natlösung versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Dichlormethan/Ethanol = 40 : 1).
Ausbeute: 0,66 g (29,2% der Theorie),
C₂₃H₃₀N₂O₂ (M = 366,50)
Ber.: Molpeak (M)⁺ = 366
Gef.: Molpeak (M)⁺ = 366

Beispiel 2 2-Methyl-2-phenyl-5-(4-pyridin-2-yl-piperazin-1-yl)-pentancar bonsäuremethylester

Eine Suspension von 0,185 g (0,001 Mol) 1-Pyridin-2-yl-pipe razin, 0,324 g (0,001 Mol) 5-Brom-2-methyl-2-phenyl-pentan carbonsäuremethylester, 0,1 ml Wasser und 0,2 g (0,001 Mol) Kaliumcarbonat in 20 ml Acetonitril wird 6 Stunden bei 60°C gerührt. Anschließend wird die Reaktionslösung mit Wasser versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die or ganische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Die Rei nigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Elu ens: Dichlormethan/Ethanol = 20 : 1).
Ausbeute: 0,21 g (52,3% der Theorie),
C₂₂H₂₉N₃O₂ (M = 367,49)
Ber.: Molpeak (M)⁺ = 367
Gef.: Molpeak (M)⁺ = 367

Beispiel 3 2-Methyl-2-phenyl-5-(4-pyrazin-2-yl-piperazin-1-yl)-pentancar bonsäuremethylester

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1-Pyrazin-2-yl-piperazin und 5-Brom-2-methyl-2-phenyl-pentancarbonsäuremethylester.
Ausbeute: 0,1 g (23,9% der Theorie),
C₂₁H₂₈N₄O₂ (M = 368,48)
Ber.: Molpeak (M)⁺ = 368
Gef.: Molpeak (M)⁺ = 368

Beispiel 4 2-Methyl-2-phenyl-5-[4-(2-chlor-phenyl)-piperazin-1-yl]-pen tancarbonsäuremethylester

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1-(2-Chlor-phenyl)-piperazin und 5-Brom-2-methyl-2-phenyl-pentancarbonsäuremethylester.
Ausbeute: 0,2 g (28,4% der Theorie),
C₂₃H₂₉ClN₂O₂ (M = 400,95)
Ber.: Molpeak (M)⁺ = 400/402
Gef.: Molpeak (M)⁺ = 400/402

Beispiel 5 2-Methyl-2-phenyl-5-[4-(3-chlor-phenyl)-piperazin-1-yl]-pen tancarbonsäuremethylester

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1-(3-Chlor-phenyl)-piperazin und 5-Brom-2-methyl-2-phenyl-pentancarbonsäuremethylester.
Ausbeute: 0,24 g (34,1% der Theorie),
C₂₃H₂₉ClN₂O₂ (M = 400,95)
Ber.: Molpeak (M)⁺ = 400/402
Gef.: Molpeak (M)⁺ = 400/402

Beispiel 6 2-Methyl-2-phenyl-5-[4-(4-chlor-phenyl)-piperazin-1-yl]-pen tancarbonsäuremethylester

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1-(4-Chlor-phenyl)-piperazin und 5-Brom-2-methyl-2-phenyl-pentancarbonsäuremethylester.
Ausbeute: 0,2 g (28,4% der Theorie),
C₂₃H₂₉ClN₂O₂ (M = 400,95)
Ber.: Molpeak (M)⁺ = 400/402
Gef.: Molpeak (M)⁺ = 400/402

Beispiel 7 2-Methyl-2-phenyl-5-[4-(3,5-dichlor-phenyl)-piperazin-1-yl]- pentancarbonsäuremethylester

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1-(3,5-Dichlor-phenyl)- piperazin und 5-Brom-2-methyl-2-phenyl-pentancarbonsäure methylester.
Ausbeute: 0,25 g (26,2% der Theorie),
C₂₃H₂₈Cl₂N₂O₂ (M = 435,39)
Ber.: Molpeak (M)⁺ = 434/436/438
Gef.: Molpeak (M)⁺ = 434/436/438

Beispiel 8 2-Methyl-2-phenyl-5-[4-(2-brom-phenyl)-piperazin-1-yl]-pen tancarbonsäuremethylester

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1-(2-Brom-phenyl)-piperazin und 5-Brom-2-methyl-2-phenyl-pentancarbonsäuremethylester.
Ausbeute: 0,3 g (38,4 W der Theorie),
C₂₃H₂₉BrN₂O₂ (M = 445,40)
Ber.: Molpeak (M)⁺ = 444/446
Gef.: Molpeak (M)⁺ = 444/446

Beispiel 9 2-Methyl-2-phenyl-5-[4-(4-brom-phenyl)-piperazin-1-yl]-pen tancarbonsäuremethylester

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1-(4-Brom-phenyl)-piperazin und 5-Brom-2-methyl-2-phenyl-pentancarbonsäuremethylester.
Ausbeute: 0,25 g (32% der Theorie),
C₂₃H₂₉BrN₂O₂ (M = 445,40)
Ber.: Molpeak (M)⁺ = 444/446
Gef.: Molpeak (M)⁺ = 444/446

Beispiel 10 2-Methyl-2-phenyl-5-[4-(2-methyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-pen tancarbonsäuremethylester

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1-(2-Methyl-phenyl)-pipe razin und 5-Brom-2-methyl-2-phenyl-pentancarbonsäuremethyl ester.
Ausbeute: 0,21 g (49,6% der Theorie),
C₂₄H₃₂N₂O₂ (M = 380,53)
Ber.: Molpeak (M)⁺ = 380
Gef.: Molpeak (M)⁺ = 380

Beispiel 11 2-Methyl-2-phenyl-5-[4-(3-methyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-pen tancarbonsäuremethylester

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1-(3-Methyl-phenyl)-pipe razin und 5-Brom-2-methyl-2-phenyl-pentancarbonsäuremethyl ester.
Ausbeute: 0,2 g (30% der Theorie),
C₂₄H₃₂N₂O₂ (M = 380,53)
Ber.: Molpeak (M)⁺ = 380
Gef.: Molpeak (M)⁺ = 380

Beispiel 12 2-Methyl-2-phenyl-5-[4-(4-methyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-pen tancarbonsäuremethylester

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1-(4-Methyl-phenyl)-pipe razin und 5-Brom-2-methyl-2-phenyl-pentancarbonsäuremethyl ester.
Ausbeute: 0,22 g (51,6% der Theorie),
C₂₄H₃₂N₂O₂ (M = 380,53)
Ber.: Molpeak (M)⁺ = 380
Gef.: Molpeak (M)⁺ = 380

Beispiel 13 2-Methyl-2-phenyl-5-[4-(3,4-dimethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]- pentancarbonsäuremethylester

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1-(3,4-Dimethyl-phenyl)- piperazin und 5-Brom-2-methyl-2-phenyl-pentancarbonsäureme thylester.
Ausbeute: 0,25 g (36,1% der Theorie),
C₂₅H₃₄N₂O₂ (M = 394,56)
Ber.: Molpeak (M)⁺ = 394
Gef.: Molpeak (M)⁺ = 394

Beispiel 14 2-Methyl-2-phenyl-5-[4-(4-ethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-pen- tancarbonsäuremethylester

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1-(4-Ethyl-phenyl)-piperazin und 5-Brom-2-methyl-2-phenyl-pentancarbonsäuremethylester.
Ausbeute: 0,11 g (33,2% der Theorie),
C₂₅H₃₄N₂O₂ (M = 394,56)
Ber.: Molpeak (M)⁺ = 394
Gef.: Molpeak (M)⁺ = 394

Beispiel 15 2-Methyl-2-phenyl-5-[4-(2-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-pen tancarbonsäuremethylester

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1-(2-Methoxy-phenyl)-pipe razin und 5-Brom-2-methyl-2-phenyl-pentancarbonsäuremethyl ester.
Ausbeute: 1,45 g (69,7% der Theorie),
C₂₄H₃₂N₂O₃ (M = 396,53)
Ber.: Molpeak (M)⁺ = 396
Gef.: Molpeak (M)⁺ = 396

Beispiel 16 2-Methyl-2-phenyl-5-[4-(3-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-pen tancarbonsäuremethylester

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1-(3-Methoxy-phenyl)-pipe razin und 5-Brom-2-methyl-2-phenyl-pentancarbonsäuremethyl ester.
Ausbeute: 1,65 g (79,3% der Theorie),
C₂₄H₃₂N₂O₃ (M = 396,53)
Ber.: Molpeak (M)⁺ = 396
Gef.: Molpeak (M)⁺ = 396

Beispiel 17 2-Methyl-2-phenyl-5-[4-(4-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-pen tancarbonsäuremethylester

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1-(4-Methoxy-phenyl)-pipe razin und 5-Brom-2-methyl-2-phenyl-pentancarbonsäuremethyl ester.
Ausbeute: 1,67 g (80,3% der Theorie),
Schmelzpunkt: 62-65°C
C₂₄H₃₂N₂O₃ (M = 396,53)
Ber.: Molpeak (M)⁺ = 396
Gef.: Molpeak (M)⁺ = 396

Beispiel 18 2-Methyl-2-phenyl-5-[4-(2-ethoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-pen tancarbonsäuremethylester

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1-(2-Ethoxy-phenyl)-pipe razin und 5-Brom-2-methyl-2-phenyl-pentancarbonsäuremethyl ester.
Ausbeute: 1,54 g (64,5% der Theorie),
C₂₅H₃₄N₂O₃ (M = 410,56)
Ber.: Molpeak (M)⁺ = 410
Gef.: Molpeak (M)⁺ = 410

Beispiel 19 2-Methyl-2-phenyl-5-[4-(4-benzyloxy-phenyl)-piperazin-1-yl]- pentancarbonsäuremethylester

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1-(2-Benzyloxy-phenyl)- piperazin und 5-Brom-2-methyl-2-phenyl-pentancarbonsäureme thylester.
Ausbeute: 0,29 g (64,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: 82-83°C
C₃₀H₃₆N₂O₃ (M = 472,63)
Ber.: Molpeak (M)⁺ = 472
Gef.: Molpeak (M)⁺ = 472

Beispiel 20 2-Methyl-2-phenyl-5-[4-(benzo[1,3]dioxol-5-yl)-piperazin- 1-yl]-pentancarbonsäuremethylester

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1-Benzo[1,3]dioxol-5-yl- piperazin und 5-Brom-2-methyl-2-phenyl-pentancarbonsäureme thylester.
Ausbeute: 0,18 g (25% der Theorie)

Beispiel 21 2-Methyl-2-phenyl-5-[4-(4-nitro-phenyl)-piperazin-1-yl]-pen tancarbonsäuremethylester

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1-(4-Nitro-phenyl)-piperazin und 5-Brom-2-methyl-2-phenyl-pentancarbonsäuremethylester.
Ausbeute: 5,3 g (73,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: 123-124°C
C₂₃H₂₉N₃O₄ (M = 411,50)
Ber.: Molpeak (M)⁺ = 411
Gef.: Molpeak (M)⁺ = 411

Beispiel 22 2-Methyl-2-phenyl-5-[4-(4-amino-phenyl)-piperazin-1-yl]-pen tancarbonsäuremethylester

Eine Suspension von 5 g (0,012 Mol) 2-Methyl-2-phenyl- 5-[4-(4-nitro-phenyl)-piperazin-1-yl]-pentancarbonsäure methylester, 1 g Palladium (10%ig auf Kohle) in 200 ml Essig säureethylester und 100 ml Methanol wird vier Stunden bei Raumtemperatur in einer Parr-Apperatur unter 50 psi Wasser stoffdruck gerührt. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat mit Aktivkohle versetzt. Nach Abtrennen der Aktivkohle wird das Lösungsmittel abdestilliert.
Ausbeute: 4,25 g (91,7% der Theorie),
C₂₃H₃₁N₃O₂ (M = 381,52)
Ber.: Molpeak (M)⁺ = 381
Gef.: Molpeak (M)⁺ = 381

Beispiel 23 2-Methyl-2-phenyl-5-[4-(4-acetylamino-phenyl)-piperazin-1-yl]- pentancarbonsäuremethylester

Zu einer Lösung von 0,8 g (0,002 Mol) 2-Methyl-2-phenyl- 5-[4-(4-amino-phenyl)-piperazin-1-yl]-pentancarbonsäureme thylester in 40 ml Essigsäure werden 0,28 ml (0,003 Mol) Essigsäureanhydrid zugesetzt, bei Raumtemperatur 14 Stunden gerührt und anschließend 4 Stunden auf 70°C erhitzt. Das Lö sungsmittel wird am Rotationsverdampfer abdestilliert.
Ausbeute: 0,5 g (56,3% der Theorie),
C₂₅H₃₃N₃O₃ (M = 423,56)
Ber.: Molpeak (M)⁺ = 423
Gef.: Molpeak (M)⁺ = 423

Beispiel 24 2-Methyl-2-phenyl-5-[4-(4-methansulfonylamino-phenyl)-pipera zin-1-yl]-pentancarbonsäuremethylester

Zu einer Lösung von 0,5 g (0,001 Mol) 2-Methyl-2-phenyl- 5-(4-(4-amino-phenyl)-piperazin-1-yl]-pentancarbonsäuremethyl ester in 20 ml Tetrahydrofuran und 1 ml (0,007 Mol) Triethyl amin werden unter Eiskühlung 0,25 g (0,001 Mol) Methansulfon säureanhydrid zugesetzt und 14 Stunden bei Raumtemperatur ge rührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Wasser gegossen, mit Es sigsäureethylester extrahiert und über Natriumsulfat getrock net. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kie selgel (Eluens: Essigsäuerethylester).
Ausbeute: 0,08 g (13,3% der Theorie),
C₂₄H₃₃N₃O₄S (M = 459,61)
Ber.: Molpeak (M)⁺ = 459
Gef.: Molpeak (M)⁺ = 459

Beispiel 25 2-Methyl-2-phenyl-5-[4-(3-ethoxycarbonyl-phenyl)-piperazin- 1-yl]-pentancarbonsäuremethylester

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1-(3-Ethoxycarbonyl-phenyl)- piperazin und 5-Brom-2-methyl-2-phenyl-pentancarbonsäureme thylester.
Ausbeute: 0,07 g (14,1% der Theorie),
C₂₆H₃₄N₂O₄ (M = 438,57)
Ber.: Molpeak (M+H)⁺ = 439
Gef.: Molpeak (M+H)⁺ = 439

Beispiel 26 2-Methyl-2-phenyl-5-[4-(4-methoxycarbonyl-phenyl)-piperazin- 1-yl]-pentancarbonsäuremethylester

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1-(4-Methoxycarbonyl-phe nyl)-piperazin und 5-Brom-2-methyl-2-phenyl-pentancarbonsäure methylester.
Ausbeute: 0,08 g (20,8% der Theorie),
Schmelzpunkt: 121-122°C
C₂₅H₃₂N₂O₄ (M = 424,54)
Ber.: Molpeak (M+H)⁺ = 425
Gef.: Molpeak (M+H)⁺ = 425

Beispiel 27 5-(4-Biphenyl-4-yl-piperazin-1-yl)-2-methyl-2-phenyl-pentan säuremethylester a. 1-Benzyl-4-biphenyl-4-yl-piperazin

Zu einer Lösung von 8,81 g (0,05 Mol) 1-Benzylpiperazin in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden unter Argon bei 0°C 1,6 ml (0,05 Mol) n-Butyllithiumlösung in n-Hexan zugetropft und eine Stunde gerührt. Anschließend werden 9,21 g (0,05 Mol) 4-Methoxybiphenyl zugesetzt und die Reaktionsmischung 12 Stun den zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Anschluß abgedampft, der Rückstand nacheinander mit 150 ml 2 N Salzsäure und Diethylether versetzt und der entstandene Niederschlag ab filtriert. Der Niederschlag wird mit Diethylether gewaschen, in 20%iger Natriumcarbonatlösung suspendiert und mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Solvens entfernt und der Rückstand mit Essigsäure ethylester und Diethylether gewaschen.
Ausbeute: 12,5 g (85% der Theorie),
Schmelzpunkt: 146-148°C

b. 1-Biphenyl-4-yl-piperazin

Eine Suspension von 12,45 g (0,037 Mol) 1-Benzyl-4-biphenyl- 4-yl-piperazin und 4 g Palladiumhydroxid in 360 ml Methanol wird in einer Parr-Apperatur 6 Stunden bei Raumtemperatur unter einem Wasserstoffdruck von 50 psi gerührt. Der Kataly sator wird abgetrennt und das Filtrat eingeengt.
Ausbeute: 8,64 g (95,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: 134-138°C

c. 5-(4-Biphenyl-4-yl-piperazin-1-yl)-2-methyl-2-phenyl-pen tansäuremethylester

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1-Biphenyl-4-yl-piperazin und 5-Brom-2-methyl-2-phenyl-pentancarbonsäuremethylester.
Ausbeute: 0,14 g (37,7% der Theorie),
Schmelzpunkt: 103°C
C₂₉H₃₄N₂O₂ (M = 442,60)
Ber.: Molpeak (M)⁺ = 442
Gef.: Molpeak (M)⁺ = 442

Beispiel 28 5-(4-Biphenyl-3-yl-piperazin-1-yl)-2-methyl-2-phenyl-pentan säuremethylester a. 1-Biphenyl-3-yl-piperazin-dihydrochlorid

Eine Suspension von 1 g (4,29 mmol) 3-Brombiphenyl, 2,2 g (25,54 mMol) Piperazin und 2,499 g (26 mNol) Natrium-tert.bu tylat in 40 ml Toluol wird unter Stickstoff auf 80°C erhitzt. Im Anschluß werden 0,01 g (0,011 mNol) Tris(dibenzylidenace ton)dipalladium(0) und 0,02 g (0,032 mMol) 2,2'-Bis(diphenyl phosphino)-1,1'-binaphthyl zugefügt, 7 Stunden auf 86 erhitzt und 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nacheinander werden Wasser und Essigsäureethylester zugegeben, die organische Pha se abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit einer etherischen Salzsäurelösung und Diisopropylether versetzt und der entstandene Niederschlag abfiltriert.
Ausbeute: 1,05 g (78,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: 219-221°C
C₁₆H₁₈N₂ (M = 238,34)
Ber.: Molpeak (M+H)⁺ = 239
Gef. Molpeak (M+H)⁺ = 239

b. 5-(4-Biphenyl-3-yl-piperazin-1-yl)-2-methyl-2-phenyl-pen tansäuremethylester

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1-Biphenyl-3-yl-piperazin dihydrochlorid und 5-Brom-2-methyl-2-phenyl-pentancarbonsäure methylester.
Ausbeute: 0,18 g (63,2% der Theorie),
C₂₉H₃₄N₂O₂ (M = 442,60)
Ber.: Molpeak (M+H)⁺ = 443
Gef.: Molpeak (M+H)⁺ = 443

Folgende Verbindungen können analog der unter Beispiel 32 beschriebenen Vorschrift hergestellt werden:
(1) 5-(4-Biphenyl-4-yl-piperazin-1-yl)-2-methyl-2-phenyl-pen tansäureethylester
(2) 5-(4-Biphenyl-4-yl-piperazin-1-yl)-2-methyl-2-phenyl-pen tansäurepropylester
(3) 5-(4-Biphenyl-4-yl-piperazin-1-yl)-2-methyl-2-phenyl-pen tansäureisopropylester
(4) 5-(4-Biphenyl-3-yl-piperazin-1-yl)-2-methyl-2-phenyl-pen tansäureethylester
(5) 5-(4-Biphenyl-3-yl-piperazin-1-yl)-2-methyl-2-phenyl-pen tansäurepropylester
(6) 5-(4-Biphenyl-3-yl-piperazin-1-yl)-2-methyl-2-phenyl-pen tansäureisopropylester
(7) 5-[4-(4'-Fluor-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(8) 5-[4-(4'-Fluor-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäureethylester
(9) 5-[4-(4'-Fluor-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäurepropylester
(10) 5-[4-(4'-Fluor-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäureisopropylester
(11) 5-[4-(3'-Fluor-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(12) 5-[4-(3'-Fluor-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäureethylester
(13) 5-[4-(3'-Fluor-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäurepropylester
(14) 5-[4-(3'-Fluor-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäureisopropylester
(15) 5-[4-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(16) 5-[4-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäureethylester
(17) 5-[4-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäurepropylester
(18) 5-[4-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäureisopropylester
(19) 5-[4-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(20) 5-[4-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäureethylester
(21) 5-[4-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäurepropylester
(22) 5-[4-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäureisopropylester
(23) 5-[4-(3'-Chlor-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(24) 5-[4-(3'-Chlor-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäureethylester
(25) 5-[4-(3'-Chlor-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäurepropylester
(26) 5-[4-(3'-Chlor-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäureisopropylester
(27) 5-[4-(2'-Chlor-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(28) 5-[4-(2'-Chlor-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäureethylester
(29) 5-[4-(2'-Chlor-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäurepropylester
(30) 5-[4-(2'-Chlor-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäureisopropylester
(31) 5-[4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]- 2-methyl-2-phenyl-pentansäuremethylester
(32) 5-[4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]- 2-methyl-2-phenyl-pentansäureethylester
(33) 5-[4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]- 2-methyl-2-phenyl-pentansäurepropylester
(34) 5-[4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]- 2-methyl-2-phenyl-pentansäureisopropylester
(35) 5-[4-(3'-Trifluormethyl-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]- 2-methyl-2-phenyl-pentansäuremethylester
(36) 5-[4-(3'-Trifluormethyl-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]- 2-methyl-2-phenyl-pentansäureethylester
(37) 5-[4-(3'-Trifluormethyl-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]- 2-methyl-2-phenyl-pentansäurepropylester
(38) 5-[4-(3'-Trifluormethyl-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]- 2-methyl-2-phenyl-pentansäureisopropylester
(39) 5-[4-(2'-Trifluormethyl-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]- 2-methyl-2-phenyl-pentansäuremethylester
(40) 5-[4-(2'-Trifluormethyl-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]- 2-methyl-2-phenyl-pentansäureethylester
(41) 5-[4-(2'-Trifluormethyl-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]- 2-methyl-2-phenyl-pentansäurepropylester
(42) 5-[4-(2'-Trifluormethyl-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]- 2-methyl-2-phenyl-pentansäureisopropylester
(43) 5-[4-(4'-Methyl-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(44) 5-[4-(4'-Methyl-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäureethylester
(45) 5-[4-(4'-Methyl-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäurepropylester
(46) 5-[4-(4'-Methyl-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäureisopropylester
(47) 5-[4-(3'-Methyl-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(48) 5-[4-(3'-Methyl-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäureethylester
(49) 5-[4-(3'-Methyl-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäurepropylester
(50) 5-[4-(3'-Methyl-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäureisopropylester
(51) 5-14-(2'-Methyl-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(52) 5-[4-(2'-Methyl-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäureethylester
(53) 5-[4-(2'-Methyl-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäurepropylester
(54) 5-[4-(2'-Methyl-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäureisopropylester
(55) 5-[4-(4'-Methoxy-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(56) 5-[4-(4'-Methoxy-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäureethylester
(57) 5-[4-(4'-Methoxy-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäurepropylester
(58) 5-[4-(4'-Methoxy-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäureisopropylester
(59) 5-[4-(3'-Methoxy-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(60) 5-[4-(3'-Methoxy-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäureethylester
(61) 5-[4-(3'-Methoxy-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäurepropylester
(62) 5-[4-(3'-Methoxy-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäureisopropylester
(63) 5-[4-(2'-Methoxy-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(64) 5-[4-(2'-Methoxy-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäureethylester
(65) 5-[4-(2'-Methoxy-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäurepropylester
(66) 5-[4-(2'-Methoxy-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäureisopropylester
(67) 5-[4-(4'-Fluor-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(68) 5-[4-(4'-Fluor-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäureethylester
(69) 5-[4-(4'-Fluor-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäurepropylester
(70) 5-[4-(4'-Fluor-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäureisopropylester
(71) 5-[4-(3'-Fluor-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(72) 5-[4-(3'-Fluor-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäureethylester
(73) 5-[4-(3'-Fluor-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäurepropylester
(74) 5-[4-(3'-Fluor-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäureisopropylester
(75) 5-[4-(2'-Fluor-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(76) 5-[4-(2'-Fluor-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäureethylester
(77) 5-[4-(2'-Fluor-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäurepropylester
(78) 5-[4-(2'-Fluor-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäureisopropylester
(79) 5-[4-(4'-Chlor-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(80) 5-(4-(4'-Chlor-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäureethylester
(81) 5-[4-(4'-Chlor-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäurepropylester
(82) 5-[4-(4'-Chlor-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäureisopropylester
(83) 5-[4-(3'-Chlor-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(84) 5-[4-(3'-Chlor-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäureethylester
(85) 5-[4-(3'-Chlor-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäurepropylester
(86) 5-[4-(3'-Chlor-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäureisopropylester
(87) 5-[4-(2'-Chlor-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(88) 5-[4-(2'-Chlor-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäureethylester
(89) 5-[4-(2'-Chlor-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäurepropylester
(90) 5-[4-(2'-Chlor-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäureisopropylester
(91) 5-[4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]- 2-methyl-2-phenyl-pentansäuremethylester
(92) 5-[4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]- 2-methyl-2-phenyl-pentansäureethylester
(93) 5-[4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]- 2-methyl-2-phenyl-pentansäurepropylester
(94) 5-[4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]- 2-methyl-2-phenyl-pentansäureisopropylester
(95) 5-[4-(3'-Trifluormethyl-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]- 2-methyl-2-phenyl-pentansäuremethylester
(96) 5-[4-(3'-Trifluormethyl-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]- 2-methyl-2-phenyl-pentansäureethylester
(97) 5-[4-(3'-Trifluormethyl-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]- 2-methyl-2-phenyl-pentansäurepropylester
(98) 5-[4-(3'-Trifluormethyl-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]- 2-methyl-2-phenyl-pentansäureisopropylester
(99) 5-[4-(2'-Trifluormethyl-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]- 2-methyl-2-phenyl-pentansäuremethylester
(100) 5-[4-(2'-Trifluormethyl-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]- 2-methyl-2-phenyl-pentansäureethylester
(101) 5-[4-(2'-Trifluormethyl-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]- 2-methyl-2-phenyl-pentansäurepropylester
(102) 5-[4-(2'-Trifluormethyl-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]- 2-methyl-2-phenyl-pentansäureisopropylester
(103) 5-[4-(4'-Methyl-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(104) 5-[4-(4'-Methyl-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäureethylester
(105) 5-[4-(4'-Methyl-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäurepropylester
(106) 5-[4-(4-(4'-Methyl-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäureisopropylester
(107) 5-[4-(3'-Methyl-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(108) 5-[4-(3'-Methyl-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäureethylester
(109) 5-[4-(3'-Methyl-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäurepropylester
(110) 5-[4-(3'-Methyl-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäureisopropylester
(111) 5-[4-(2'-Methyl-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(112) 5-[4-(2'-Methyl-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäureethylester
(113) 5-[4-(2'-Methyl-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäurepropylester
(114) 5-[4-(2'-Methyl-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäureisopropylester
(115) 5-[4-(4'-Methoxy-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-me thyl-2-phenyl-pentansäuremethylester
(116) 5-[4-(4'-Methoxy-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-me thyl-2-phenyl-pentansäureethylester
(117) 5-[4-(4'-Methoxy-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-me thyl-2-phenyl-pentansäurepropylester
(118) 5-[4-(4'-Methoxy-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-me thyl-2-phenyl-pentansäureisopropylester
(119) 5-[4-(3'-Methoxy-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl)-2-me thyl-2-phenyl-pentansäuremethylester
(120) 5-[4-(3'-Methoxy-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-me thyl-2-phenyl-pentansäureethylester
(121) 5-[4-(3'-Methoxy-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-me thyl-2-phenyl-pentansäurepropylester
(122) 5-[4-(3'-Methoxy-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-me thyl-2-phenyl-pentansäureisopropylester
(123) 5-[4-(2'-Methoxy-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-me thyl-2-phenyl-pentansäuremethylester
(124) 5-[4-(2'-Methoxy-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-me thyl-2-phenyl-pentansäureethylester
(125) 5-[4-(2'-Methoxy-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-me thyl-2-phenyl-pentansäurepropylester
(126) 5-[4-(2'-Methoxy-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-me thyl-2-phenyl-pentansäureisopropylester
(127) 5-[4-(3-Thiazol-2-yl-phenyl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(128) 5-[4-(3-Thiophen-3-yl-phenyl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(129) 5-{4-[3-(1H-Imidazol-4-yl)-phenyl]-piperazin-1-yl}-2-me thyl-2-phenyl-pentansäuremethylester
(130) 5-{4-[3-(1H-pyrrol-2-yl)-phenyl]-piperazin-1-yl}-2-me thyl-2-phenyl-pentansäuremethylester
(131) 5-{4-[3-(1H-Benzoimidazol-2-yl)-phenyl]-piperazin-1-yl}- 2-methyl-2-phenyl-pentansäuremethylester
(132) 5-[4-(4-Thiazol-2-yl-phenyl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(133) 5-[4-(4-Thiophen-3-yl-phenyl)-piperazin-1-yl)-2-methyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(134) 5-{4-[4-(1H-Imidazol-4-yl)-phenyl]-piperazin-1-yl}-2-me thyl-2-phenyl-pentansäuremethylester
(135) 5-{4-[4-(1H-pyrrol-2-yl)-phenyl]-piperazin-1-yl}-2-me thyl-2-phenyl-pentansäuremethylester
(136) 5-{4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-yl)-phenyl]-piperazin-1-yl}- 2-methyl-2-phenyl-pentansäuremethylester
(137) 5-[4-(4-Pyridin-2-yl-phenyl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(138) 5-[4-(4-Pyridin-2-yl-phenyl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(139) 5-[4-(6-phenyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(140) 5-[4-(4-phenyl-pyrimidin-2-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(141) 5-[4-(2-phenyl-pyrimidin-5-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(142) 5-[4-(5-phenyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(143) 5-[4-(5-phenyl-thiophen-2-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(144) 5-[4-(5-phenyl-oxazol-2-yl)-piperazin-1-yl]-2-methyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(145) 5-(4-[2,2']Bipyridinyl-6-yl-piperazin-1-yl)-2-methyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(146) 5-(4-Biphenyl-4-yl-piperazin-1-yl)-2-methyl-2-(4-fluor- phenyl)-pentansäuremethylester
(147) 5-(4-Biphenyl-3-yl-piperazin-1-yl)-2-methyl-2-(4-fluor- phenyl)-pentansäuremethylester

Beispiel 29 2-Ethyl-2-phenyl-5-(4-phenyl-piperazin-1-yl)-pentancarbon säuremethylester a. 2-Phenylbutancarbonsäuremethylester

15 g (0,091 Mol) 2-Phenylbutancarbonsäure werden in 150 ml methanolischer Salzsäure gelöst und 18 Stunden bei Raumtempe ratur gerührt. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rück stand mit Essigsäureethylester und gesättigter Natriumhydro gencarbonatlösung extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.
Ausbeute: 14,4 g (88,8% der Theorie),
C₁₁H₁₄O₂ (M = 178,23)
Ber.: Molpeak (M+Na)⁺ = 201
Gef.: Molpeak (M+Na)⁺ = 201

b. 5-Brom-2-ethyl-2-phenyl-pentancarbonsäuremethylester

Zu einer Lösung von 11,35 ml (0,081 Mol) Diisopropylamin in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden bei -30°C 15 g n-Butyllithium (0,081 Mol) als 2,5-molare Lösung in Hexan zugetropft und zehn Minuten bei -10°C gerührt. Bei -76°C werden 14,4 g (0,081 Mol) 2-Phenylbutancarbonsäuremethylester zuge tropft und 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Anschlie ßend werden 8,62 ml (0,085 Mol) 1,3-Dibrompropan zugesetzt, nach beendeter Zugabe das Kühlbad entfernt und 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird auf 1,2 l Wasser gegossen und mit Diethylether extrahiert. Die orga nischen Phasen werden mit Wasser extrahiert, über Natriumsul fat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert.
Ausbeute: 10,1 g (41,7% der Theorie),
Siedepunkt: 127°C bei 0,22 mmbar

c. 2-Ethyl-2-phenyl-5-(4-phenyl-piperazin-1-yl)-pentancarbon säuremethylester

0,2 g (1,23 mMol) 1-Phenylpiperazin, 0,33 g (1,1 mNol) 5-Brom- 2-ethyl-2-phenylpentancarbonsäureethylester und 0,166 g (1,2 mMol) Kaliumcarbonat werden in 20 ml Acetonitril gelöst. Es wird 8 Stunden bei 60°C und 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Im Anschluß wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die orga nische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lö sungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert. Nach Säulen chromatographie an Kieselgel (Eluens: Dichlormethan/Methanol = 20 : 1) verbleibt ein gelbes Öl.
Ausbeute: 0,336 g (71,6% der Theorie),
C₂₄H₃₂N₂O₂ (M = 380,53)
Ber.: Molpeak (M+H)⁺ = 381
Gef.: Molpeak (M+H)⁺ = 381

Beispiel 30 2-Ethyl-2-phenyl-5-[4-(4-chlor-phenyl)-piperazin-1-yl]-pentan carbonsäuremethylester

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1-(4-Chlor-phenyl)-piperazin und 5-Brom-2-ethyl-2-phenyl-pentancarbonsäuremethylester.
Ausbeute: 0,76 g (45,8% der Theorie),
C₂₄H₃₁ClN₂O₂ (M = 414,98)
Ber.: Molpeak (M)⁺ = 414/416
Gef.: Molpeak (M)⁺ = 414/416

Beispiel 31 5-(4-Biphenyl-4-yl-piperazin-1-yl)-2-ethyl-2-phenyl-pentan säuremethylester

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1-Biphenyl-4-yl-piperazin und 5-Brom-2-ethyl-2-phenyl-pentancarbonsäuremethylester.
Ausbeute: 0,4 g (54,7% der Theorie),
C₃₀H₃₆N₂O₂ (M = 456,63)
Schmelzpunkt: 84-87°C
Ber.: Molpeak (M)⁺ = 456
Gef.: Molpeak (M)⁺ = 456

Beispiel 32 5-[4-(3'-Trifluormethyl-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]- 2-ethyl-2-phenyl-pentancarbonsäuremethylester a. 4-(3-Brom-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert.butylester

Zu einer Lösung von 5,1 g (0,021 Mol) 1-(3-Brom-phenyl)-pipe razin in 80 ml Tetrahydrofuran werden 6 ml (0,043 Mol) Tri ethylamin und 5 g (0,023 Mol) Pivalincarbonsäureanhydrid gege ben. Die Reaktionslösung wird 3 Stunden bei 60°C gerührt. An schließend wird auf Wasser gegossen, mit Essigsäureethylester extrahiert und die organische Phase über Natriumsulfat ge trocknet. Es verbleibt ein gelbes Öl.

b. 4-(3'-Trifluormethyl-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-carbon säure-tert.butylester

Eine Suspension von 1,5 g (4,39 mMol) 4-(3-Brom-phenyl)-pipe razin-1-carbonsäure-tert.butylester, 0,93 g (4,89 mMol) 3-Tri fluorboronsäure, 0,05 g (0,22 mMol) Palladiumacetat, 1,64 g (4,4 mMol) Tetrabutylammoniumjodid und 1,2 g (10,71 mMol) Ka lium-tert.butylat in 15 ml Wasser wird unter Stickstoff 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Lösungs mittel abdestilliert. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchro matographie an Kieselgel (Eluens: Cyclohexan/Essigsäuerethyl ester = 4 : 1).
Ausbeute: 0,75 g (42% der Theorie),
C₂₂H₂₅F₃N₂O₂ (M = 406,45)
Schmelzpunkt: 104°C
Ber.: Molpeak (M+H)⁺ = 407
Gef.: Molpeak (M+H)⁺ = 407

c. 1-(3'-Trifluormethyl-biphenyl-3-yl)-piperazin

Eine Lösung von 0,7 g (1,72 mMol) 4-(3'-Trifluormethyl-biphe nyl-3-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert.butylester und 3 ml Trifluoressigsäure in 70 ml Dichlormethan wird 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Solvens ab destilliert, der Rückstand mit 2N Natronlauge alkalisch ge stellt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet.
Ausbeute: 0,31 g (58,5% der Theorie),
C₁₇H₁₇F₃N₂ (M = 306,34)
Schmelzpunkt: 87°C
Ber.: Molpeak (M+H)⁺ = 307
Gef.: Molpeak (M+H)⁺ = 307

d. 5-[4-(3'-Trifluormethyl-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]- 2-ethyl-2-phenyl-pentancarbonsäuremethylester

Hergestellt analog Beispiel 2a aus 1-(3'-Trifluormethyl-biphe nyl-3-yl)-piperazin, 5-Brom-2-ethyl-2-phenyl-pentancarbon säuremethylester und Dimethylformamid.
Ausbeute: 0,13 g (24,7% der Theorie),
C₃₁H₃₅F₃N₂O₂ (M = 524,63)
Ber.: Molpeak (M+H)⁺ = 525
Gef.: Molpeak (M+H)⁺ = 525

Beispiel 33 5-(4-Biphenyl-3-yl-piperazin-1-yl)-2-ethyl-2-phenyl-pentan säuremethylester

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1-Biphenyl-3-yl-piperazin dihydrochlorid und 5-Brom-2-ethyl-2-phenyl-pentancarbonsäure methylester.
Ausbeute: 0,6 g (81,8% der Theorie),
C₃₀H₃₆N₂O₂ (M = 456,63)
Ber.: Molpeak (M)⁺ = 456
Gef.: Molpeak (M)⁺ = 456

Folgende Verbindungen können analog der unter Beispiel 32 be schriebenen Vorschrift hergestellt werden:
(1) 5-[4-(4-Chlor-phenyl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl-2-phenyl- pentancarbonsäureethylester
(2) 5-[4-(4-Chlor-phenyl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl-2-phenyl- pentancarbonsäurepropylester
(3) 5-[4-(4-Chlor-phenyl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl-2-phenyl- pentancarbonsäureisopropylester
(4) 5-(4-Biphenyl-4-yl-piperazin-1-yl)-2-ethyl-2-phenyl-pen tansäureethylester
(5) 5-(4-Biphenyl-4-yl-piperazin-1-yl)-2-ethyl-2-phenyl-pen tansäurepropylester
(6) 5-(4-Biphenyl-4-yl-piperazin-1-yl)-2-ethyl-2-phenyl-pen tansäureisopropylester
(7) 5-(4-Biphenyl-3-yl-piperazin-1-yl)-2-ethyl-2-phenyl-pen tansäureethylester
(8) 5-(4-Biphenyl-3-yl-piperazin-1-yl)-2-ethyl-2-phenyl-pen tansäurepropylester
(9) 5-(4-Biphenyl-3-yl-piperazin-1-yl)-2-ethyl-2-phenyl-pen tansäureisopropylester
(10) 5-[4-(4'-Fluor-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(11) 5-[4-(4'-Fluor-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäureethylester
(12) 5-[4-(4'-Fluor-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäurepropylester
(13) 5-[4-(4'-Fluor-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäureisopropylester
(14) 5-[4-(3'-Fluor-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(15) 5-[4-(3'-Fluor-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäureethylester
(16) 5-[4-(3'-Fluor-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl)-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäurepropylester
(17) 5-[4-(3'-Fluor-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäureisopropylester
(18) 5-[4-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(19) 5-[4-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäureethylester
(20) 5-[4-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäurepropylester
(21) 5-[4-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäureisopropylester
(22) 5-[4-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(23) 5-[4-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl)-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäureethylester
(24) 5-[4-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäurepropylester
(25) 5-[4-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäureisopropylester
(26) 5-[4-(3'-Chlor-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(27) 5-[4-(3'-Chlor-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäureethylester
(28) 5-[4-(3'-Chlor-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäurepropylester
(29) 5-[4-(3'-Chlor-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäureisopropylester
(30) 5-[4-(2'-Chlor-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(31) 5-[4-(2'-Chlor-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäureethylester
(32) 5-[4-(2'-Chlor-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäurepropylester
(33) 5-[4-(2'-Chlor-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäureisopropylester
(34) 5-[4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]- 2-ethyl-2-phenyl-pentansäuremethylester
(35) 5-[4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]- 2-ethyl-2-phenyl-pentansäureethylester
(36) 5-[4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]- 2-ethyl-2-phenyl-pentansäurepropylester
(37) 5-[4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]- 2-ethyl-2-phenyl-pentansäureisopropylester
(38) 5-[4-(3'-Trifluormethyl-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]- 2-ethyl-2-phenyl-pentansäuremethylester
(39) 5-[4-(3'-Trifluormethyl-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]- 2-ethyl-2-phenyl-pentansäureethylester
(40) 5-[4-(3'-Trifluormethyl-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]- 2-ethyl-2-phenyl-pentansäurepropylester
(41) 5-[4-(3'-Trifluormethyl-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]- 2-ethyl-2-phenyl-pentansäureisopropylester
(42) 5-14-(2'-Trifluormethyl-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]- 2-ethyl-2-phenyl-pentansäuremethylester
(43) 5-[4-(2'-Trifluormethyl-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]- 2-ethyl-2-phenyl-pentansäureethylester
(44) 5-[4-(2'-Trifluormethyl-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]- 2-ethyl-2-phenyl-pentansäurepropylester
(45) 5-[4-(2'-Trifluormethyl-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]- 2-ethyl-2-phenyl-pentansäureisopropylester
(46) 5-[4-(4'-Methyl-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(47) 5-[4-(4'-Methyl-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäureethylester
(48) 5-[4-(4'-Methyl-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäurepropylester
(49) 5-[4-(4'-Methyl-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäureisopropylester
(50) 5-[4-(3'-Methyl-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(51) 5-[4-(3'-Methyl-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäureethylester
(52) 5-[4-(3%-Methyl-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäurepropylester
(53) 5-[4-(3'-Methyl-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäureisopropylester
(54) 5-[4-(2'-Methyl-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(55) 5-[4-(2'-Methyl-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäureethylester
(56) 5-[4-(2'-Methyl-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäurepropylester
(57) 5-(4-(2'-Methyl-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäureisopropylester
(58) 5-[4-(4'-Methoxy-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(59) 5-[4-(4'-Methoxy-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäureethylester
(60) 5-[4-(4'-Methoxy-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäurepropylester
(61) 5-[4-(4'-Methoxy-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäureisopropylester
(62) 5-[4-(3'-Methoxy-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(63) 5-(4-(3'-Methoxy-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäureethylester
(64) 5-[4-(3'-Methoxy-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäurepropylester
(65) 5-[4-(3'-Methoxy-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäureisopropylester
(66) 5-[4-(2'-Methoxy-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(67) 5-[4-(2'-Methoxy-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäureethylester
(68) 5-[4-(2'-Methoxy-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäurepropylester
(69) 5-[4-(2'-Methoxy-biphenyl-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäureisopropylester
(70) 5-[4-(4'-Fluor-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(71) 5-[4-(4'-Fluor-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäureethylester
(72) 5-[4-(4'-Fluor-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäurepropylester
(73) 5-[4-(4'-Fluor-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäureisopropylester
(74) 5-[4-(3'-Fluor-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(75) 5-[4-(3'-Fluor-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäureethylester
(76) 5-[4-(3'-Fluor-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäurepropylester
(77) 5-[4-(3'-Fluor-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäureisopropylester
(78) 5-[4-(2'-Fluor-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(79) 5-[4-(2'-Fluor-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäureethylester
(80) 5-[4-(2'-Fluor-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäurepropylester
(81) 5-[4-(2'-Fluor-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäureisopropylester
(82) 5-[4-(4'-Chlor-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(83) 5-[4-(4'-Chlor-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäureethylester
(84) 5-[4-(4'-Chlor-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäurepropylester
(85) 5-[4-(4'-Chlor-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäureisopropylester
(86) 5-[4-(3'-Chlor-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(87) 5-[4-(3'-Chlor-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäureethylester
(88) 5-[4-(3'-Chlor-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäurepropylester
(89) 5-[4-(3'-Chlor-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäureisopropylester
(90) 5-[4-(2'-Chlor-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(91) 5-[4-(2'-Chlor-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäureethylester
(92) 5-[4-(2'-Chlor-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäurepropylester
(93) 5-[4-(2'-Chlor-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäureisopropylester
(94) 5-[4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]- 2-ethyl-2-phenyl-pentansäuremethylester
(95) 5-[4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]- 2-ethyl-2-phenyl-pentansäureethylester
(96) 5-[4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]- 2-ethyl-2-phenyl-pentansäurepropylester
(97) 5-[4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]- 2-ethyl-2-phenyl-pentansäureisopropylester
(98) 5-[4-(3'-Trifluormethyl-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]- 2-ethyl-2-phenyl-pentansäureethylester
(99) 5-[4-(3'-Trifluormethyl-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]- 2-ethyl-2-phenyl-pentansäurepropylester
(100) 5-[4-(3'-Trifluormethyl-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]- 2-ethyl-2-phenyl-pentansäureisopropylester
(101) 5-[4-(2'-Trifluormethyl-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]- 2-ethyl-2-phenyl-pentansäuremethylester
(102) 5-[4-(2'-Trifluormethyl-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]- 2-ethyl-2-phenyl-pentansäureethylester
(103) 5-[4-(2'-Trifluormethyl-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]- 2-ethyl-2-phenyl-pentansäurepropylester
(104) 5-[4-(2'-Trifluormethyl-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]- 2-ethyl-2-phenyl-pentansäureisopropylester
(105) 5-[4-(4'-Methyl-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(106) 5-[4-(4'-Methyl-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäureethylester
(107) 5-[4-(4'-Methyl-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäurepropylester
(108) 5-[4-(4'-Methyl-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäureisopropylester
(109) 5-[4-(3'-Methyl-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(110) 5-[4-(3'-Methyl-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäureethylester
(111) 5-[4-(3'-Methyl-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäurepropylester
(112) 5-[4-(3'-Methyl-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäureisopropylester
(113) 5-[4-(2'-Methyl-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(114) 5-[4-(2'-Methyl-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäureethylester
(115) 5-(4-(2'-Methyl-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäurepropylester
(116) 5-[4-(2'-Methyl-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäureisopropylester
(117) 5-(4-(4'-Methoxy-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(118) 5-(4-(4'-Methoxy-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäureethylester
(119) 5-[4-(4'-Methoxy-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäurepropylester
(120) 5-[4-(4'-Methoxy-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäureisopropylester
(121) 5-[4-(3'-Methoxy-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(122) 5-[4-(3'-Methoxy-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäureethylester
(123) 5-(4-(3'-Methoxy-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäurepropylester
(124) 5-[4-('-Methoxy-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäureisopropylester
(125) 5-[4-(2'-Methoxy-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(126) 5-[4-(2'-Methoxy-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäureethylester
(127) 5-[4-(2'-Methoxy-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäurepropylester
(128) 5-[4-(2'-Methoxy-biphenyl-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäureisopropylester
(129) 5-[4-(3-Thiazol-2-yl-phenyl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(130) 5-[4-(3-Thiophen-3-yl-phenyl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(131) 5-{4-[3-(1H-Imidazol-4-yl)-phenyl]-piperazin-1-yl}- 2-ethyl-2-phenyl-pentansäuremethylester
(132) 5-{4-[3-(1H-pyrrol-2-yl)-phenyl]-piperazin-1-yl}- 2-ethyl-2-phenyl-pentansäuremethylester
(133) 5-{4-[3-(1H-Benzoimidazol-2-yl)-phenyl]-piperazin-1-yl}- 2-ethyl-2-phenyl-pentansäuremethylester
(134) 5-[4-(4-Thiazol-2-yl-phenyl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(135) 5-[4-(4-Thiophen-3-yl-phenyl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(136) 5-{4-[4-(1H-Imidazol-4-yl)-phenyl]-piperazin-1-yl}- 2-ethyl-2-phenyl-pentansäuremethylester
(137) 5-{4-[4-(1H-pyrrol-2-yl)-phenyl]-piperazin-1-yl}- 2-ethyl-2-phenyl-pentansäuremethylester
(138) 5-{4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-yl)-phenyl]-piperazin-1-yl}- 2-ethyl-2-phenyl-pentansäuremethylester
(139) 5-[4-(4-Pyridin-2-yl-phenyl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(140) 5-[4-(6-phenyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(141) 5-[4-(4-phenyl-pyrimidin-2-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(142) 5-[4-(2-phenyl-pyrimidin-5-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(143) 5-[4-(5-phenyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(144) 5-[4-(5-phenyl-thiophen-2-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(145) 5-[4-(5-phenyl-oxazol-2-yl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(146) 5-(4-[2,2']Bipyridinyl-6-yl-piperazin-1-yl)-2-ethyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(147) 5-(4-Biphenyl-4-yl-piperazin-1-yl)-2-ethyl-2-(4-fluor- phenyl)-pentansäuremethylester
(148) 5-(4-Biphenyl-3-yl-piperazin-1-yl)-2-ethyl-2-(4-fluor- phenyl)-pentansäuremethylester

Beispiel 34 2,2-Diphenyl-5-(4-phenyl-piperazin-1-yl)-pentancarbonsäure methylester a. 3,3-Diphenyl-tetrahydro-pyran-2-on

Zu einer Lösung von 5 g (0,024 Mol) Diphenylessigsäure in 50 ml Tetrahydrofuran werden unter Stickstoff bei -10°C 33 ml 0,053 Mol) einer 1,6-molaren n-Butyllithiumlösung in Hexan langsam zugetropft und 30 Minuten bei 0°C gerührt. Im Anschluß werden 3 ml (0,03 Mol) 1,3-Dibrompropan bei 0°C zugesetzt, 30 Minuten bei 0°C und 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionsmischung werden 10 ml Wasser zugesetzt und die Reaktionsmischung eingeengt. Der Rückstand wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen.
Ausbeute: 4,11 g (67,9% der Theorie),
Schmelzpunkt: 110-113°C
C₁₇H₁₆O₂ (M = 252,31)
Ber.: Molpeak (M+) = 252
Gef.: Molpeak (M+) = 252

b. 5-Brom-2,2-diphenyl-pentancarbonsäure

Eine Suspension von 2,8 g (0,011 Mol) 3,3-Diphenyl-tetrahydro pyran-2-on in 30 ml (0,267 Mol) Bromwasserstofflösung wird 3 Stunden auf 160°C erhitzt und die Bromwasserstoffsäurelösung bei dieser Temperatur im Wasserstrahlvakuum abdestilliert. Ausbeute: 3,5 g (95,5% der Theorie)

c. 5-Brom-2,2-diphenyl-pentancarbonsäuremethylester

Eine Suspension von 3 g (0,009 Mol) 5-Brom-2,2-diphenyl- pentancarbonsäure in 30 ml Thionylchlorid wird 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt, woraufhin eine Lösung entsteht. Das überschüssige Thionylchlorid wird im Wasserstrahlvakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit 90 ml Methanol versetzt und 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Im Anschluß wird bis zur Trockne eingedampft.
Ausbeute: 2,14 g (68,5% der Theorie)

d. 2,2-Diphenyl-5-(4-phenyl-piperazin-1-yl)-pentancarbonsäure methylester

Eine Lösung von 0,3 g (0,002 Mol) 1-Phenylpiperazin, 0,32 g (0,001 Mol) 5-Brom-2, 2-diphenyl-pentancarbonsäuremethylester und 1 ml (0,007 Mol) Tri 07134 00070 552 001000280000000200012000285910702300040 0002019939745 00004 07015ethylamin in 10 ml Acetonitril werden 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird anschließend eingeengt, in Dichlormethan aufgenommen, mit Wasser extrahiert und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet.
Ausbeute: 0,33 g (77% der Theorie),
C₂₈H₃₂N₂O₂ (M = 428,57)
Ber.: Molpeak (M+H)⁺ = 429
Gef.: Molpeak (M+H)⁺ = 429

Beispiel 35 2-Ethyl-2-phenyl-5-(4-phenyl-piperazin-1-yl)-pentancarbonsäure

Eine Suspension von 0,5 g (1,78 mmol) 2-Ethyl-2-phenyl- 5-(4-phenyl-piperazin-1-yl)-pentancarbonsäuremethylester in 50 ml 6N Salzsäure wird 14 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Da nach wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung neu tralisiert, mit Essigsäureethylester extrahiert und eingeengt. Es verbleiben farblose Kristalle.
Ausbeute: 0,19 g (51,8% der Theorie),
Schmelzpunkt: 219-222°C
C₂₃H₃₀N₂O₂ (M = 366,50)
Ber.: Molpeak (M)⁺ = 366
Gef.: Molpeak (M)⁺ = 366

Beispiel 36 5-(4-Biphenyl-3-yl-piperazin-1-yl)-2-methyl-2-phenyl-pentan säure-dihydrochlorid

Eine Suspension von 0,6 g (1,35 mMol) 5-(4-Biphenyl-3-yl- piperazin-1-yl)-2-methyl-2-phenyl-pentansäuremethylester in 50 ml 6N Salzsäure wird 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Danach wird die Reaktionsmischung auf Wasser gegossen, der Nieder schlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Es verbleiben beigefarbige Kristalle.
Ausbeute: 0,4 g (58,8% der Theorie),
Schmelzpunkt: 225-227°C
C₂₈H₃₂N₂O₂ (M = 428,57)
Ber.: Molpeak (M+H)⁺ = 429
Gef.: Molpeak (M+H)⁺ = 429

Beispiel 37 2-Methyl-2-phenyl-5-(4-phenyl-piperazin-1-yl)-hexancarbon säuremethylester a. 6-Brom-2-ethyl-2-phenyl-hexancarbonsäuremethylester

Zu einer Lösung von 14 ml (0,1 Mol) Diisopropylamin in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden bei -30°C 40 ml (0,1 Mol) n-Butyllithium als 2,5-molare Lösung in Hexan zugetropft und zehn Minuten bei -10°C gerührt. Bei -76°C werden 16,4 g (0,1 Mol) 2-Phenylbutancarbonsäuremethylester zugetropft und 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend werden 12,12 ml (0,101 Mol) 1,3-Dibrombutan zugesetzt, nach beendeter Zugabe das Kühlbad entfernt und 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird auf 1,2 l Wasser gegossen und mit Diethylether extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Wasser extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert.
Ausbeute: 15,8 g (52,8% der Theorie),
Siedepunkt: 100-117°C bei 0,17 mmbar
C₁₄H₁₉BrO₂ (M = 299,21)
Ber.: Molpeak (M+Na)⁺ = 321/23
Gef.: Molpeak (M+Na)⁺ = 321/23

b. 2-Methyl-2-phenyl-5-(4-phenyl-piperazin-1-yl)-hexancarbon säuremethylester

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1-Phenylpiperazin und 6-Brom-2-methyl-2-phenyl-hexancarbonsäuremethylester.
Ausbeute: 0,17 g (36,2% der Theorie),
C₂₄H₃₂N₂O₂ (M = 380,53)
Ber.: Molpeak (M+H)⁺ = 381
Gef.: Molpeak (M+H)⁺ = 381

Beispiel 38 Tabletten mit 5 mg Wirkstoff pro Tablette Zusammensetzung

Wirkstoff	5,0 mg
Lactose-monohydrat	70,8 mg
Mikrokristalline Cellulose	40,0 mg
Carboxymethylcellulose-Natrium, unlöslich quervernetzt	3,0 mg
Magnesiumstearat	1,2 mg

Herstellung

Der Wirkstoff wird für 15 Minuten zusammen mit Lactose-monohy drat, mikrokristalliner Cellulose und Carboxymethylcellulose- Natrium in einem geeigneten Diffusionsmischer gemischt. Magne siumstearat wird zugesetzt und für weitere 3 Minuten mit den übrigen Stoffen vermischt.

Die fertige Mischung wird auf einer Tablettenpresse zu runden, flachen Tabletten mit Facette verpreßt.
Durchmesser der Tablette: 7 mm
Gewicht einer Tablette: 120 mg

Kapseln mit 50 mg Wirkstoff pro Kapsel Zusammensetzung

Wirkstoff	50,0 mg
Lactose-monohydrat	130,0 mg
Maisstärke	65,0 mg
Siliciumdioxid hochdispers	2,5 mg
Magnesiumstearat	2,5 mg

Herstellung

Eine Stärkepaste wird hergestellt, indem ein Teil der Maisstä rke mit einer geeigneten Menge heißen Wassers angequollen wird. Die Paste läßt man danach auf Zimmertemperatur abkühlen.

Der Wirkstoff wird in einem geeigneten Mischer mit Lactose monohydrat und Maisstärke für 15 Minuten vorgemischt. Die Stärkepaste wird zugefügt und die Mischung wird ausreichend mit Wasser versetzt, um eine homogene feuchte Masse zu erhal ten. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit einer Maschen weite von 1,6 mm gegeben. Das gesiebte Granulat wird auf Hor den bei etwa 55°C für 12 Stunden getrocknet.

Das getrocknete Granulat wird danach durch Siebe mit den Ma schenweiten 1,2 und 0,8 mm gegeben. Hochdisperses Silicium wird in einem geeigneten Mischer in 3 Minuten mit dem Granulat vermischt. Danach wird Magnesiumstearat zugesetzt und für wie tere 3 Minuten gemischt.

Die fertige Mischung wird mit Hilfe einer Kapselfüllmaschine in leere Kapselhüllen aus Hartgelatine der Größe 1 gefüllt.

Beispiel 40 Tabletten mit 200 mg Wirkstoff pro Tablette Zusammensetzung

Wirkstoff	200,0 mg
Lactose-mNonohydrat	167,0 mg
Microkristalline Cellulose	80,0 mg
Hydroxypropyl-methylcellulose, Typ 2910	10,0 mg
Poly-1-vinyl-2-pyrrolidon, unlöslich quervernetzt	20,0 mg
Magnesiumstearat	3,0 mg

Herstellung

HPMC wird in heißem Wasser dispergiert. Die Mischung ergibt nach dem Abkühlen eine klare Lösung.

Der Wirkstoff wird in einem geeigneten Mischer für 5 Minuten mit Lactose Monohydrat und mikrokristalliner Cellulose vorgemischt. Die HPMC-Lösung wird hinzugefügt und das Mischen fortgesetzt bis eine homogene feuchte Masse erhalten wird. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit der Maschenweite 1,6 mm gegeben. Das gesiebte Granulat wird auf Horden bei etwa 55°C für 12 Stunden getrocknet.

Das getrocknete Granulat wird danach durch Siebe der Maschen weite 1,2 und 0,8 mm gegeben. Poly-1-vinyl-2-pyrrolidon wird in einem geeigneten Mischer für 3 Minuten mit dem Granulat vermischt. Danach wird Magnesiumstearat zugesetzt und für weitere 3 Minuten gemischt.

Die fertige Mischung wird auf einer Tablettenpresse zu oblong förmigen Tabletten verpreßt (16,2 × 7,9 mm).
Gewicht einer Tablette: 480 mg

Claims

1. Substituierte Piperazinderivate der allgemeinen Formel
in der
n die Zahl 3, 4 oder 5,
R_a eine durch die Reste R₁ und R₂ substituierte Phenylgruppe, wobei
R₁ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C_1-3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Hy droxy-, C_1-4-Alkoxy-, Phenyl-C_1-3-alkoxy-, Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C_1-3-Alkylaminocar bonyl-, N,N-Di-(C_1-3-Alkyl)-aminocarbonyl-, Nitro-, Amino-, C_1-3-Alkylamino-, Di-(C_1-3-Alkyl)-amino-, Phenyl-C_1-3-alkyl amino-, N-(C_1-3-Alkyl)-phenyl-C_1-3-alkyl amino-, C_1-3-Alkyl carbonylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)-C_1-3-alkylcarbonylamino-, C_1-3-Alkylsulfonylamino- oder N-(C_1-3-Alkyl)-C_1-3-alkyl sulfonylaminogruppe und
R₂ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C_1-3-Alkylgruppe oder
R₁ und R₂ zusammem eine Methylendioxygruppe darstellen, eine Heteroarylgruppe,
eine monocyclische Heteroaryl- oder Phenylgruppe, die jeweils durch eine Phenyl- oder monocyclische Heteroarylgruppe substi tuiert sind, wobei die vorstehend erwähnten Phenylteile je weils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom und die vor stehend erwähnten Phenylteile und Heteroarylgruppen jeweils durch eine C_1-3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, durch eine Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy-, Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C_1-3-Alkylaminocarbonyl- oder N,N-Di-(C_1-3-Al kyl)-aminocarbonylgruppe substituierte sein können,
R_b ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe,
R_c ein Wasserstoffatom,
eine C_1-10-Alkyl-, C_3-7-Cycloalkyl- oder C_3-7-Cycloalkyl- C_1-3-alkylgruppe, in denen jeweils die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C_1-3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, durch eine Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy-, Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C_1-3-Alkylaminocarbonyl- oder N,N-Di-(C_1-3-Al kyl)-aminocarbonylgruppe, durch eine 3- bis 7-gliedrige Cyclo alkyleniminogruppe, wobei die Methylengruppe in Position 4 in einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe zusätzlich durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino- oder N-(C_1-3-Alkyl)-iminogruppe ersetzt sein kann, durch eine Nitro-, Amino-, C_1-3-Alkyl amino-, Di-(C_1-3-Al kyl)-amino-, C_1-3-Alkylcarbonylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)-C_1-3-alkyl carbonylamino-, C_1-3-Alkylsulfonylamino- oder N-(C_1-3-Alkyl)- C_1-3-alkylsulfonylaminogruppe substituierte Phenyl-, Naphthyl- oder Heteroarylgruppe,
R_d eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C_1-3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, durch eine Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy-, Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C_1-3-Alkylaminocarbonyl- oder N,N-Di-(C_1-3-Al kyl)-aminocarbonylgruppe, durch eine 3- bis 7-gliedrige Cyclo alkyleniminogruppe, wobei die Methylengruppe in Position 4 in einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe zusätzlich durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino- oder N-(C_1-3-Alkyl)-iminogruppe ersetzt sein kann, durch eine Nitro-, Amino-, C_1-3-Alkylamino-, Di-(C_1-3-Al kyl)-amino-, C_1-3-Alkylcarbonylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)-C_1-3-alkyl carbonylamino-, C_1-3-Alkylsulfonylamino- oder N-(C_1-3-Alkyl)- C_1-3-alkylsulfonylaminogruppe substituierte Phenyl-, Naphthyl- oder Heteroarylgruppe, und
R_e eine Carboxygruppe, eine C_1-6-Alkoxycarbonyl- oder C_3-7-Cyclo alkoxycarbonylgruppe, wobei das mit dem Sauerstoffatom verknüpfte Kohlenstoffatom der Alkoxycarbonylgruppe ein primäres oder sekundäres Kohlenstoffatom ist und wobei der Alkyl- oder Cycloalkylteil beider Gruppen jeweils ab Position 2 bezogen auf das Sauerstoffatom durch eine C_1-3-Alkoxy-, Amino-, C_1-3-Alkyl amino- oder Di-(C_1-3-alkyl)-aminogruppe substituiert sein kann, eine Phenyl-C_1-3-alkoxycarbonyl- oder Heteroaryl-C_1-3-alkoxycarbonylgruppe bedeuten,
wobei die vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen 6-gliedrige Heteroarylgruppen, enthaltend ein, zwei oder drei Stickstoff atome, und 5-gliedrige Heteroarylgruppen darstellen, enthal tend eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substi tuierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein oder zwei Stickstoffatome,
deren Isomere und deren Salze.

2. Substituierte Piperazinderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in denen
R_e wie im Anspruch 1 erwähnt definiert ist,
n die Zahl 3, 4 oder 5,
R_a eine Phenylgruppe, die durch die Reste R₁ und R₂ substituiert ist, wobei
R₁ ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, eine C_1-3-Alkyl-, C_1-3-Alkoxy-, Benzyloxy-, Carboxy-, C_1-3-Alkyloxycarbonyl-, Nitro-, Amino-, Acetamino- oder Methansulfonylaminogruppe und
R₂ ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl gruppe oder
R₁ und R₂ zusammen eine Methylendioxygruppe darstellen,
eine Biphenylgruppe, die durch ein Fluor-, Chlor- oder Brom atom, durch eine Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethylgruppe substituiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Py ridyl-, Pyrimidyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl- oder Thienyl gruppe oder
eine durch eine Thienyl-, Thiazolyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, Pyridyl- oder Benzimidazolylgruppe substituierte Phenylgruppe,
R_b ein Wasserstoffatom,
R_c eine C_1-3-Alkyl- oder Phenylgruppe und
R_d eine gegebenenfalls durch ein Fluor- oder Chloratom, eine Methyl- oder Methoxygruppe substituierte Phenylgruppe be deuten,
deren Isomere und deren Salze.

3. Substituierte Piperazinderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in denen
R_e wie im Anspruch 1 oder 2 erwähnt definiert ist,
n die Zahl 3 oder 4,
R_a eine Phenylgruppe, die durch die Reste R₁ und R₂ substituiert ist, wobei
R₁ ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, eine C_1-3-Alkyl-, C_1-3-Alkoxy- oder Benzyloxygruppe und
R₂ ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl gruppe darstellen,
eine Biphenylgruppe, die durch ein Fluor-, Chlor- oder Brom atom, durch eine Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethylgruppe substituiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Py ridyl-, Pyrimidyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl- oder Thienyl gruppe oder
eine durch eine Thienyl-, Thiazolyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, Pyridyl- oder Benzimidazolylgruppe substituierte Phenylgruppe,
R_b ein Wasserstoffatom,
R_c eine C_1-3-Alkylgruppe und
R_d eine gegebenenfalls durch ein Fluoratom substituierte Phe nylgruppe bedeuten,
deren Isomere und deren Salze.

4. Folgende substituierte Piperazinderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1:

deren Isomere und deren Salze.

5. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 4.

6. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein Salz gemäß Anspruch 5 ne ben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

7. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An sprüche 1 bis 4 oder ein Salz gemäß Anspruch 5 zur Herstellung eines Arzneimittels mit einer senkenden Wirkung auf die Plas maspiegel der atherogenen Lipoproteine.

8. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß An spruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein Salz gemäß Anspruch 5 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.

9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den An sprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß

1. a. eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R_a und R_b wie in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der n und R_c bis R_e wie in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnt definiert sind und
Z₁ eine nukleofuge Austrittsgruppe bedeutet, umgesetzt wird oder
2. b. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_e mit Ausnahme der Carboxygruppe die für R_e in den An sprüchen 1 bis 4 erwähnten Bedeutungen aufweist, eine Verbin dung der allgemeinen Formel
in der
n und R_a bis R_d wie in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnt definiert sind, oder deren reaktionsfähigen Derivate mit einem Alkohol der allgemeinen Formel
H-R_e', (V)
in der
R_e' eine C_1-6-Alkoxy- oder C_3-7-Cycloalkoxygruppe, in denen der Alkyl- oder Cycloalkylteil jeweils ab Position 2 bezogen auf das Sauerstoffatom durch eine C_1-3-Alkoxy-, Amino-, C_1-3-Alkyl amino- oder Di-(C_1-3-alkyl)-aminogruppe substituiert sein kann, eine Phenyl-C_1-3-alkoxy- oder Heteroaryl-C_1-3-alkoxygruppe, wobei der Heteroarylteil wie vorstehend erwähnt definiert ist, be deutet, umgesetzt oder
ein tert.Butylester durch Umsetzung mit 2,2-Dimethyl-ethen in Gegegenwart einer Säure hergestellt wird oder
3. c. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_e eine Carboxygruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
n und R_a bis R_d wie in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnt definiert sind und
R_e" eine in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe darstellt, in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_e eine Carboxygruppe darstellt, übergeführt wird und
gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Nitrogruppe enthält, mittels Reduktion in eine entsprechende Aminoverbindung übergeführt wird und/oder
ein während den Umsetzungen zum Schutze von reaktiven Gruppen verwendeter Schutzrest abgespalten wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base, übergeführt wird.