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DE19958926A1 - Verfahren zur Herstellung von Thienopyrimidinen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Thienopyrimidinen

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DE19958926A1
DE19958926A1 DE19958926A DE19958926A DE19958926A1 DE 19958926 A1 DE19958926 A1 DE 19958926A1 DE 19958926 A DE19958926 A DE 19958926A DE 19958926 A DE19958926 A DE 19958926A DE 19958926 A1 DE19958926 A1 DE 19958926A1
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Horst Juraszyk
Peter Wendel
Markus Woissyk
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Merck Patent GmbH
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Merck Patent GmbH
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I DOLLAR F1 Dabei wird ein 2-Aminobenzothiophen-3-carbonsäureester der Formel II DOLLAR F2 mit einem Nitril der Formel III DOLLAR A NXIC-R¶1¶ DOLLAR A in einem Lösungsmittel in Lösung oder Suspension in Gegenwart einer Säure umgesetzt.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
wobei R1 steht für
einen linearen oder verzweigten Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoff­ atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch -CH=CH-Gruppen ersetzt sein können, oder
einen Cycloalkyl- oder Cycloalkylenrest mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen, oder
einen Phenyl- oder Phenylmethylrest,
und die genannten Reste einfach durch -COOH, -COOA, -CONH2, -CONHA, -CON(A)2 oder -CN substituiert sind, wobei A steht für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen.
Verbindungen der Formel I stellen einen leistungsfähigen Ausgangspunkt für die Synthese von Arzneimitteln dar, da mit der Carbonylgruppe des Pyrimidins die Möglichkeit einer Anknüpfung verschiedener Reste zur Verfügung steht, wodurch der Weg für die Synthese neuartiger Arzneistoffe geöffnet wird, deren Eigenschaften durch eine Variation der anzuknüpfenden Gruppe modifiziert werden können.
Arzneistoffe, die das Heterozyklensystem von Verbindungen der Formel I enthalten, werden beispielsweise in der DE-198 19 023 A1 beschrieben. Diese Verbindungen und ihre Salze zeigen eine gute Verträglichkeit und besitzen sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere zeigen sie eine spezifische Inhibierung der cGMP-Phosphodiesterase (PDE V). Die Verbindungen eignen sich daher zur Behandlung von Erkrankungen des Herz- Kreislaufsystems, insbesondere der Herzinsuffizienz und zur Behandlung und/oder Therapie von Potenzstörungen (erektile Dysfunktion).
Für eine breite Anwendung dieser Arzneistoffe ist es erforderlich, daß geeignete Ausgangsverbindungen in ausreichenden Mengen zur Verfügung gestellt werden können. Wegen der strengen Anforderungen an die Reinheit der Arzneistoffe sollten diese mit großer Reinheit anfallen. Ferner sollte die Reaktion in hoher Ausbeute verlaufen, um die Kosten niedrig zu halten und Probleme mit der Abfallbeseitigung zu vermeiden.
In Houben-Weyl, E9b/2, Seite 29 bis 30 wird die Herstellung von 2-substituierten Chinazolin-4(3H)-onen beschrieben. Dabei werden Anthranilsäure- oder Anthranilsäureester mit Nitrilen umgesetzt.
K. G. Dave et al. beschreiben in J. Heterocyclic Chem. 17, 1497 (1980) ein Verfahren zur Herstellung kondensierter Pyrimidine. Unter anderem wird auch die Synthese von Benzothieno[3,2-d]pyrimidinen sowie von substiuierten 4-Ethoxy- 5,6,7,8-tetrahydrobenzoe[b]thieno[2,3-d]pyrimidinen beschrieben.
Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellungen von Verbindungen der Formel I zur Verfügung zu stellen, das einfach durchzuführen ist und daß die Verbindung der Formel I mit guten Ausbeuten und in hoher Reinheit zur Verfügung stellt.
Diese Aufgabe wird gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, wobei ein 2-Aminobenzothienophen-3- carbonsäureester der Formel II
in der R2 steht für eine linear oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, und ein Nitril der Formel III
N∼C-R1 III
in der R1 die oben angegebene Bedeutung hat, in einem Lösungsmittel in Lösung oder Suspension in Gegenwart einer Säure umgesetzt werden.
Als Rest R2 des Carbonsäureesters der Formel II wird vorzugsweise Methyl, Ethyl oder Propyl, weiterhin bevorzugt Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.- Butyl, aber auch n-Pentyl, Neopentyl, Isopentyl oder Hexyl verwendet. Für den Rest R1 des Nitrils der Formel III können lineare oder verzweigte Alkylenreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen verwendet werden, worin eine oder zwei CH2- Gruppen durch -CH=CH-Gruppen ersetzt sein können. Als Alkylenrest wird vorzugsweise zum Beispiel Methylen, Ethylen, Propylen, Isopropylen, Butylea Isobutylen, sek.-Butylen, Pentylen, 1-, 2- oder 3-Methylbutylen, 1,1-, 1,2- oder 2,2-Dimethylpropylen, 1-Ethylpropylen, Hexylen, 1-, 2-, 3- oder 4- Methylpentylen, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3-Dimethylbutylen, 1- oder 2- Ethylbutylen, 1-Ethyl-1-methylpropylen, 1-Ethyl-3-methylpropylen, 1,1,2- oder 1,2,2-Trimethylpropylen, lineares oder verzweigtes Heptylen, Octylen, Nonylen oder Decylen verwendet. Ferner kann R1 But-2-en-ylen oder Hex-3-en-ylen sein.
Als Cycloalkyl- oder Cycloalkylenreste mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen können Cyclopentylmethylen, Cyclohexylmethylen, Cyclohexylethylen, Cyclohexyl­ propylen oder Cylohexylbutylen verwendet werden. Die Cycloalkylreste umfassen vorzugsweise 5 bis 7 Kohlenstoffatome. Beispiele sind Cyclopentyl, Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppen. Ferner kann R1 ein Phenyl- oder ein Phenylmethylrest sein. Die genannten Reste sind jeweils einfach durch -COOH, -COOA, -CONH2, -CONHA, -CON(A)2 oder -CN substituiert. A steht dabei für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele für geeignete Gruppen sind Methyl, Ethyl oder Propyl, sowie Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.- Butyl wie auch n-Pentyl, Neopentyl, Isopentyl oder Hexyl.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren fallen die Verbindungen der Formel I als Salze an. Diese fallen im Allgemeinen als kristalliner Niederschlag aus der Reaktionslösung aus und können durch einfaches Abfiltrieren in ausreichender Reinheit gewonnen werden.
Die Synthese der Verbindung der Formel I wird im Allgemeinen in der Weise durchgeführt, daß der Carbonsäureester der Formel II und das Nitril der Formel III in einem geeigneten Lösungsmittel vorgelegt werden und dann die Säure zugegeben wird, indem sie beispielsweise als Gas in die Lösung eingeleitet wird.
Die Ausbeute der Reaktion sowie die Reinheit des Reaktionsprodukts der Formel I läßt sich jedoch wesentlich steigern, wenn zunächst ein Überschuß an Säure im Lösungsmittel gelöst wird, vorzugsweise das Lösungsmittel mit der Säure gesättigt wird, und anschließend der 2-Aminobenzothiophen-3-carbonsäureester der Formel II und das Nitril der Formel III zugegeben werden.
Unter einem Überschuß an Säure wird eine solch hohe Säuremenge verstanden, daß bei quantitativem Umsatz der Verbindungen der Formel I und II und anschließender Ausfällung als Salz noch ungebundene Säure in der Lösung verbleibt. Diese Säuremenge soll bereits zu Beginn der Reaktion in der Reaktionsmischung vorhanden sein.
Die Reaktion kann so geführt werden, daß zunächst eine, vorzugsweise gesättigte, Lösung der Säure im Lösungsmittel hergestellt wird sowie getrennt davon eine Lösung, welche die Verbindungen der Formel I und der Formel II enthält. Die beiden Lösungen können dann entweder zeitgleich in ein Reaktionsgefäß zur Umsetzung eingefüllt werden oder es wird die Säurelösung vorgelegt und die Lösung der Verbindungen der Formel I und der Formel II zugegeben. Es ist jedoch auch möglich, die Lösung der Verbindungen der Formel I und der Formel II vorzulegen und die Lösung der Säure zuzugeben. In diesem Fall sollte die Säurelösung jedoch möglichst rasch zur Lösung der Verbindungen der Formel I und der Formel II zugegeben werden.
Als geeignet hat sich herausgestellt wenn das Lösungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe, die gebildet wird von Ethern, Alkoholen, Estern, Wasser, Formamiden, Aminen, Carbonsäuren, Chlorkohlenwasserstoffen sowie deren Mischungen. Ein besonders geeignetes Lösungsmittel ist Dioxan.
Geeignete Ether sind beispielsweise Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan. Geeignete Alkohole sind beispielsweise Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert-Butanol. Geeignet sind auch Glykolether wie Ethylenglykolmonomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme). Geeignete Amide sind beispielsweise Acetamid, Dimethylacetamid, N- methylpyrrolidon oder Dimethylformamid. Eine geeignete Carbonsäure ist beispielsweise Eisessig. Als Ester kann zum Beispiel Ethylacetat verwendet werden. Geeignete chlorierte Kohlenwasserstoffe sind zum Beispiel Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan. Es können auch Mischungen der genannten Lösungsmittel eingesetzt werden.
Die Säuren sind geeignet ausgewählt aus der Gruppe, die gebildet wird von Brönstedtsäuren und Lewissäuren, insbesondere Salzsäure, Bromwasserstoffsäure. Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, Trifluoressigsäure, Aluminiumtrichlorid und Bortrifluorid. Besonders geeignet sind gasförmige Säuren, insbesondere Chlorwasserstoff.
Die Umsetzung wird geeignet bei einer Temperatur von -10°C bis 100°C. vorzugsweise 0°C bis 60°C, insbesondere 10°C bis 50°C durchgeführt.
Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird während der Umsetzung weiter Säure zur Mischung zugeführt. Dadurch kann eine nahezu quantitativ Ausfällung der Verbindung der Formel I als Salz der Säure erreicht werden.
Die Verbindungen der Formel I stellen einen wertvollen Ausgangsstoff für weitere Synthesen dar. Eine weitere Aktivierung der Verbindung der Formel I läßt sich erreichen, wenn in einem weiteren Schritt die Verbindung der Formel I mit einem Chlorierungsmittel in eine Verbindung der Formel IV
überführt wird. Das Chlor läßt sich einfach durch entsprechende Nucleophile substituieren.
Das Chlorierungsmittel wird geeignet ausgewählt aus der Gruppe, die gebildet wird von SOCl2, POCl3, PCl5, ClCOCOCl.
Die Verbindungen der Formel II und III sind entweder bekannt oder können vom Fachmann durch bekannte Synthesewege hergestellt werden. Eine beispielhafte Synthese der Verbindungen der Formeln II und III wird im weiteren anhand besonders bevorzugten Verbindungen beschrieben. Für andere Reste R1 und R2 können die Reaktionen analog durchgeführt werden.
Die Synthese des 2-Aminobenzothienophen-3-carbonsäureethylesters 7 geht aus von Thiosalicylsäure 1. Die Carboxylgruppe wird mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert, wodurch der Alkohol 2 erhalten wird. Anschließend wird mit Benzylchlorid die Thiolgruppe zum Thioether 3 umgesetzt. Als nächstes wird die Hydroxylgruppe der Verbindung 3 mit Salzsäure zum Chlorid 4 umgesetzt, das dann mit Natriumcyanid zum Nitril 5 umgesetzt. Dieses wird mit Dimethylcarbonat zur Verbindung 6 umgesetzt, die schließlich zur Verbindung 7 cyclisiert wird.
Die Synthese des bevorzugten trans-4-Cyanocyclohexancarbonsäuremethylesters geht aus von trans-Cyclohexan-1,4-dicarbonsäuremethylester 8 der zunächst mit KOH zum Monomethylester 9 verseift wird. Dieser wird zunächst mit Thionylchlorid ins Säurechlorid und dann mit Ammoniak ins Säureamid 10 überführt. Aus dem Säureamid 10 wird schließlich das gewünschte Nitril 11 erhalten.
Erfindungsgemäß werden die Verbindungen 7 und 11 zum Imidon 12 cyclisiert. Durch Umsatz mit Thionylchlorid kann Verbindung 13 erhalten werden, deren Chlorgruppe nucleophil substituiert werden kann und damit als Ausgangsverbindung für die Synthese einer Vielzahl pharmakologisch aktiver Substanzen zur Verfügung steht.
Die Erfindung wird im weiteren anhand von Beispielen erläutert.
Beispiel 1 Herstellung von 4-(Benzothieno[2,3-d]3H-4-oxo-pyrimidin-2-yl)-cyclohexan­ carbonsäuremethylester 12 (Variante A)
9079 g 2-Aminobenzothiophen-3-carbonsäuremethylester 7 und 8600 g trans-4- cyanocyclohexancarbonsäuremethylesters 11 wurden in 50 l 1,4-Dioxan gelöst. Die Mischung wurde auf 45°C erwärmt und für 15 Stunden HCl-Gas in die Mischung eingeleitet. Die Reaktion wurde durch Dünnschichtchromothographie verfolgt (Methanol/Methylenchlorid = 1 : 1). Nach zehn Tagen wurde der ausgefallene Niederschlag durch Filtration abgetrennt und getrocknet, Ausbeute XX g (79,1%). Die Prüfung durch HPLC (Lösungsmittelsystem?) ergab eine Reinheit von 86%. Dies entspricht einer Ausbeute nach Gehalt von 68%.
Beispiel 2 Herstellung von 4-(Benzothieno[2,3-d]3H-4-oxo-pyrimidin-2-yl)-cyclohexan­ carbonsäuremethylester 12 (Variante B)
In einem ersten Zulaufgefäß wurden 50 l 1,4-Dioxan vorgelegt und auf 10°C temperiert. Es wurden anschließend während 15,5 h 14,8 kg HCl-Gas eingeleitet.
In einem zweiten Reaktionsgefäß wurden 50 l 1,4-Dioxan vorgelegt und 9079 g 2- Aminobenzothiophen-3-carbonsäuremethylester 7 sowie 8600 g trans-4- Cyanocyclohexancarbonsäuremethylester 11 eingetragen. Das Reaktionsgemisch wurde auf 45° erwärmt und anschließend während 20 min die mit HCl gesättigte 1,4-Dioxanlösung zugegeben. Während der Zugabe kristallisierte ein beiger Niederschlag aus. Bei einer Innentemperatur von 34°C bis 45°C wurden während 4,75 h weitere 6 kg HCl-Gas eingeleitet. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 34°C gerührt. Am nächsten Tag wurden während 8 h weitere 10 kg HCl-Gas eingeleitet und das Reaktionsgemisch über Nacht nachgerührt. Der ausgefallene Niederschlag wurde abgetrennt und in 60 l vollentsalztem Wasser suspendiert. Durch Zugabe von 12 l wässrigem Ammoniak (13 Gew.-%) wurde der pH-Wert auf 9 eingestellt. Nach beendeter Zugabe wurde noch 45 min nachgerührt und der ausgefallene kristalline Niederschlag über eine Nutsche abfiltriert. Der Filterrückstand wurde zweimal mit 12 l vollentsalztem Wasser gewaschen und das Produkt anschließend unter reduziertem Druck bei 50°C getrocknet.
Ausbeute 10,75 kg weiße Kristalle, Fp. < 300°C
Beispiel 3 Herstellung von 4-(4-Chlor-benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)-cyclohexan­ carbonsäuremethylester 13
12,5 l Thionylchlorid wurde vorgelegt und unter Rühren auf 25°C gekühlt. Dann wurden 2320 g 12 eingetragen und 1100 ml Dimethylformamid zugetropft. Nach Rühren über nacht wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen. Der kristalline Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und dann langsam auf Eis-Wasser gegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser, wässrigem Natriumhydroxid und erneut mit Wasser extrahiert und dann über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der kristalline Rückstand wurde mit Diisopropylether in der Kälte gewaschen und anschließend die Kristalle durch Filtration abgetrennt. Die Kristalle wurden bei 50°C bis zur Massenkonstanz getrocknet.
Ausbeute: 1420 g gelbe Kristalle
Fp.: 127°C

Claims (8)

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
wobei R1 steht für
  • - einen linearen oder verzweigten Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch -CH=CH- Gruppen ersetzt sein können, oder
  • - einen Cycloalkyl- oder Cycloalkylenrest mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen, oder
  • - einen Phenyl- oder Phenylmethylrest
und die genannten Reste einfach durch COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2 oder CN substituiert sind, wobei A steht für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
indem ein 2-Aminobenzothiophen-3-carbonsäureester der Formel II
wobei R2 steht für eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, und ein Nitril der Formel III
N∼C-R1 III
wobei R1 die oben angegebene Bedeutung hat, in einem Lösungsmittel in Lösung oder Suspension in Gegenwart einer Säure umgesetzt werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei zunächst ein Überschuß an Säure im Lösungsmittel gelöst wird, vorzugsweise das Lösungsmittel mit der Säure gesättigt wird, und anschließend der 2-Aminobenzothiophen-3- carbonsäureester der Formel II und das Nitril der Formel III zugegeben werden.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Lösungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe, die gebildet wird von Ethern, Alkoholen, Estern. Wasser, Amiden, Carbonsäuren, Chlorkohlenwasserstoffen sowie deren Mischungen.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Säure ausgewählt aus der Gruppe, die gebildet wird von Brönstedtsäuren und Lewissäuren, insbesondere Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Methansulfonsäure, Trifluormethan­ sulfonsäure, Trifluoressigsäure, Aluminiumtrichlorid und Bortrifluorid.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Umsetzung bei einer Temperatur von -10 bis 100°C, vorzugsweise 0°C bis 60°C, insbesondere 10°C bis 50°C durchgeführt wird.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei während der Umsetzung weiter Säure zur Mischung zugeführt wird.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei in einem weiteren Schritt die Verbindung der Formel I mit einem Chlorierungsmittel in eine Verbindung der Formel IV
überführt wird.
8. Verfahren nach Anspruch 7, wobei das Chlorierungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe, die gebildet wird von SOCl2, POCl3, PCl5, ClCOCOCl.
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ARP000106452A AR026731A1 (es) 1999-12-07 2000-12-06 Procedimiento para fabricar tienopirimidinas
JP2001543546A JP2003516406A (ja) 1999-12-07 2000-12-07 チエノピリミジンの製造方法
CZ20021847A CZ20021847A3 (cs) 1999-12-07 2000-12-07 Způsob výroby thienopyrimidinů
HU0203754A HUP0203754A2 (hu) 1999-12-07 2000-12-07 Eljárás tienopirimidinek előállítására
EP00983247A EP1244675A1 (de) 1999-12-07 2000-12-07 Verfahren zur herstellung von thienopyrimidinen
US10/149,125 US6689885B2 (en) 1999-12-07 2000-12-07 Method for producing thienopyrimidines
SK754-2002A SK7542002A3 (en) 1999-12-07 2000-12-07 Method for producing thienopyrimidines
PL00355153A PL355153A1 (en) 1999-12-07 2000-12-07 Method for producing thienopyrimidines
KR1020027007019A KR20020053888A (ko) 1999-12-07 2000-12-07 티에노피리미딘의 제조 방법
BR0016170-5A BR0016170A (pt) 1999-12-07 2000-12-07 Processo para preparação de tienopirimidinas
AU20064/01A AU2006401A (en) 1999-12-07 2000-12-07 Method for producing thienopyrimidines
PCT/EP2000/012351 WO2001042248A1 (de) 1999-12-07 2000-12-07 Verfahren zur herstellung von thienopyrimidinen
CA002392692A CA2392692A1 (en) 1999-12-07 2000-12-07 Process for preparing thienopyrimidines
MXPA02005084A MXPA02005084A (es) 1999-12-07 2000-12-07 Procedimiento para fabricar tienopirimidinas.
RU2002118333/04A RU2002118333A (ru) 1999-12-07 2000-12-07 Способ приготовления тиенопиримидинов
CN00816708A CN1407988A (zh) 1999-12-07 2000-12-07 噻吩并嘧啶类化合物的制备方法
ZA200203794A ZA200203794B (en) 1999-12-07 2002-05-13 Method for producing thienopyrimidines.
NO20022671A NO20022671L (no) 1999-12-07 2002-06-06 Fremgangsmåte for fremstilling av tienopyrimidiner

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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7274295B2 (en) * 2002-10-30 2007-09-25 At&T Bls Intellectual Property, Inc. Instantaneous mobile access to all pertinent life events

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