DE19942285A1 - Herstellung von gashaltigen Flüssigkeiten mittels Zylinder-Vorrichtung - Google Patents

Abstract

Die Vorrichtung zur Herstellung von flüssigen Präparationen mit mindestens einem gasförmigen oder volatilen Anästhesiemittel enthält einen zylinderförmigen Behälter (1) mit beweglichem Kolben (2), der zur totvolumenfreien Zumischung des Anästhesiemittels dient. Der Behälter (1) ist mit einem Rohrleitungskreislauf (6) eine mit einer Pumpe (9) verbunden. Bei dem Verfahren werden in einem ersten Verfahrensschritt eine vorgefertigte flüssige Präparation in den Behälter (1) durch Bewegung eines im Behälter angeordneten Kolbens (2) überführt, das volatile oder gasförmige Anästhesiemittel in den Behälter (1) geleitet und das Anästhesiemittel und die flüssige Präparation durch Umpumpen in einen Kreislauf aus Behälter (1) und angeschlossener Rohrleitung (6) gemischt. Die Verfahrensschritte erfolgen vorzugsweise unter Druck.

Description

Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung und ein Verfahren zur Herstellung von gas­ haltigen Flüssigkeiten.

DE 197 09 704 A1 beschreibt eine Verwendung einer Fettemulsion mit Xenon zur intravenösen Applikation für die Anästhesie. Es werden beispielsweise Xenon­ haltige Liposomen eingesetzt. Eine Vorrichtung wird mit den Liposomen und Xe­ non-Gas gefüllt und unter Druck gesetzt. Unter Druck löst sich das Gas allmählich auf und gelangt in die Liposomen.

Die meisten Anästhetika sind lipophile Gase (z. B. Lachgas, Xenon) oder flüchtige Flüssigkeiten (z. B. Ether, Halothan, Isofluoran), d. h. zum Beispiel in 1,0 ml Öl lösen sich bei Raumtemperatur 1,9 ml Xenon, wohingegen sich in 1 ml Wasser nur 0,11 ml Xenon lösen. Daher sind injektable Flüssigkeiten mit lipophilem Cha­ rakter vorteilhaft. Für den pharmazeutischen Einsatz sind mehrere Flüssigkeiten denkbar, u. a. Fettemulsionen oder Perfluorcarbonemulsionen. Diese bestehen aus einem lipophilen Träger, der in Wasser emulgiert ist. Bisherige Versuche ha­ ben gezeigt, daß diese Emulsionen unter normobaren Bedingungen nicht ausrei­ chend mit volatilen Anästhetika beladen werden können.

Ein weiteres Problem bei der Herstellung von gasbeladenen flüssigen Präparatio­ nen ist das üblicherweise Vorhandensein von Toträumen mit beispielsweise Fremdgasen wie Luft in der Herstellapparatur.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, stabile flüssige Präparationen mit ei­ nem möglichst hohen Gehalt an gasförmigem oder volatilem Anästhesiemittel auf einfache Weise herzustellen und die Vermeidung von Toträumen in der Herstell­ apparatur.

Gelöst wurde die Aufgabe durch eine Vorrichtung mit den in Anspruch 1 be­ schriebenen Merkmalen.

Die Vorrichtung besteht im wesentlichen aus einem geschlossenen, zylindrischen Behälter mit einem Hubkolben und einem angeschlossenen Flüssigkeitskreislauf. Im Behälter, vorzugsweise am Boden, befindet sich eine Öffnung zur Zu- und Ab­ leitung von Spül- und Sterilisationsgas sowie der Bestandteile der flüssigen Prä­ paration und eines oder mehrerer gasförmiger und/oder volatiler Anästhesiemittel. Im oberen Mantelbereich des Behälters (Zylinders) ist eine Öffnung (z. B. Düse) so angeordnet, daß diese bei oberem Kolbenstand vom Kolben nicht abgedeckt wird. Eine Pumpe dient zur Förderung der Flüssigkeit im Kreislauf.

Der Behälter besteht in der Regel aus Metall (z. B. Edelstahl) oder inertem Kunst­ stoff. Der Behälter ist im allgemeinen für einen Druck im Bereich von 1 bis 10 bar ausgelegt. Der Behälter hat beispielsweise ein inneres Volumen von 20 Liter. Die Öffnungen für die Befüllung und Entleerung haben z. B. einen inneren Durchmes­ ser von 2 Millimetern und sind beidseitig durchgängig. Der Kolben ist im allge­ meinen mit einer Kolbenstange verbunden, die durch eine Öffnung im Behälter­ kopf geführt wird. Der Kolben wird vorzugsweise pneumatisch angetrieben. Kol­ ben und Kolbenstange bestehen in der Regel aus Metall, Kunststoff oder Kombi­ nationen von Metall und Kunststoff. Die Abdichtung des Kolbens gegen die Be­ hälterinnenwand erfolgt im allgemeinen durch präzises Ineinanderpassen von Kolben und Zylinder oder Dichtmittel am Kolben wie Kunststoff- oder Elastomer- Dichtungen (z. B. Polyethylen-Dichtlippe oder Gummidichtung). Vorteilhaft wird ein Metallzylinder mit einem Kunststoffkolben kombiniert, wobei ein zusätzliches Dichtmittel entfallen kann, beispielsweise bei Kunststoffen mit guten Gleiteigen­ schaften wie Polyethylen (PE), insbesondere ultrahochmolekularem Polyethylen, und Polyoxymethylen (POM). In der Regel erfolgt die Schmierung zwischen Kol­ ben und Zylinder mittels der Flüssigkeit. Die Leitungen des Flüssigkeitskreislau­ fes, die Versorgungsleitungen und die Gasleitungen bestehen in der Regel aus Metall, insbesondere Edelstahl, oder Kunststoff und haben einen inneren Durch­ messer von z. B. 5 mm.

Die Vorrichtung wird folgendermaßen bei dem Verfahren gemäß der Erfindung eingesetzt.

In der Regel wird die leere Vorrichtung mittels mehrerer Spülzyklen vorbehandelt. Dazu wird insbesondere der Behälter mit einem Spülgas (z. B. Stickstoff oder Ar­ gon) gespült. Der Kolben dient dabei vorteilhaft zum Austreiben (Entleeren des Behälters) von Spülgas (z. B. nach einem Zyklus). Anschließend wird die Vor­ richtung sterilisiert (z. B. durch Spülen mit ozonhaltigem Gas). Nach dieser Vor­ behandlung wird die Vorrichtung mit Anästhesiemittel-haltigem Gas, insbesondere gasförmigem Anästhesiemittel wie Xenon, gespült.

Anschließend wird ein vorgefertigtes Flüssigkeitsgemisch (z. B. eine Öl-in- Wasser-Emulsion wie Intralipid® 20 von Pharmacia & Upjohn, Erlangen) durch Bewegung des Kolbens von der untersten Stellung (maximaler Kolbenhub) zu einer Stellung unterhalb der obersten Stellung (minimaler Kolbenhub) in den Be­ hälter gezogen, wobei die seitliche Öffnung im Zylindermantel vom Kolben abge­ deckt ist oder sich hinter dem Kolben befindet, so daß keine Flüssigkeit (vor dem Kolben) durch die Öffnung austreten kann. Der Vorteil bei diesem Verfahren be­ steht darin, daß die Flüssigkeit dabei nicht mit der Umgebungsatmosphäre in Be­ rührung kommt.

Das gasförmige oder volatile Anästhesiemittel wird mit dem gewünschten Druck (z. B. 5 bar) durch die untere Öffnung in den Behälter gedrückt und perlt durch die Flüssigkeit. Hierbei bildet sich über dem Flüssigkeitsspiegel ein Gasvolumen, welches praktisch nur aus dem Anästhesiemittel besteht. Nach der Beladung mit dem Anästhesiemittel (Beladungszeit z. B. 15 Minuten) wird der Kolben in die oberste Stellung (minimaler Kolbenhub) bewegt, wodurch die seitliche Öffnung im Zylindermantel freigegeben bzw. geöffnet wird. Zur Homogenisierung des Gemi­ sches wird die Flüssigkeit anschließend mit einer Pumpe durch die Vorrichtung im Kreislauf bewegt. Die Flüssigkeit strömt dabei in der Regel turbulent. Während der Flüssigkeitszirkulation verharrt der Kolben in oberster Stellung.

Nach der Durchmischung/Homogenisation der Anästhesiemittel-beladenen Flüs­ sigkeit (flüssigen Präparation) wird das Produkt durch Kolbenbewegung aus dem Reaktor zur Abfüllung direkt in die Abfüllgefäße (z. B. Einwegspritzen oder Sep­ tumgefäße) gedrückt. Die Abgabe des Produktes in die Abfüllgefäße erfolgt also durch Kolbenbewegung.

Die Vorrichtung enthält vorteilhaft eine Steuereinheit, die den Ablauf des Prozes­ ses steuert. Die Steuereinheit umfaßt z. B. eine Mikroprozessorsteuerung, insbe­ sondere zur Steuerung regelbarer Ventile. Regelbare Ventile sind z. B. Magnet­ ventile oder pneumatische Ventile.

Die Anästhesiemittel umfassen vorzugsweise die bekannten Inhalationsanästhe­ siemittel wie Xenon, Lachgas (N₂O), Halotan (CF₃-CHBr), Ether und halogenierte Ether (z. B. Methoxyfluoran, Enfluoran, Isofluoran). Ether und halogenierte Ether sind bei Umgebungstemperatur häufig flüssig, lassen sich aber leicht verdampfen (volatile Anästhesiemittel). Die Anästhesiemittel werden häufig im Gemisch ein­ gesetzt, z. B. Isofluoran/Lachgas.

Das als gasförmiges Anästhesiemittel eingesetzte Xenon hat im allgemeinen die natürliche Isotopenzusammensetzung. Die Isotopenzusammensetzung des Xe­ nons kann sich von der natürlichen Isotopenzusammensetzung unterscheiden. Das Xenon-Gas wird vorzugsweise in hoher Reinheit, wie für medizinische Gase üblich, eingesetzt und wird in der Regel in Druckgasflaschen gespeichert bereit­ gestellt.

Flüssige Präparationen mit einem oder mehreren Anästhesiemitteln sind Flüssig­ keiten (hier auch flüssige Systeme genannt) wie Emulsionen (in der Regel Öl-in- Wasser-Emulsionen; vorzugsweise Mikroemulsionen), Dispersionen (vorzugswei­ se Gasdispersionen mit Mikrogasbläschen, hier Mikrodispersionen genannt) oder Lösungen, die das Anästhesiemittel und in der Regel Wasser enthalten. Die Emulsionen enthalten vorteilhaft einen oder mehrere Emulgatoren oder oberflä­ chenaktive Substanzen.

Flüssige Präparationen mit verschiedenen Anästhesiemitteln, insbesondere mit Xenon, werden z. B. in DE 197 09 704 A1 beschrieben, worauf hiermit Bezug ge­ nommen wird.

Geeignete Flüssigkeiten zur Herstellung flüssiger Präparationen sind z. B. inji­ zierbare, körperverträgliche Flüssigkeiten. Die Flüssigkeiten enthalten in der Re­ gel Zusätze, die die Flüssigkeiten körperverträglich machen. Körperverträgliche Flüssigkeiten sind z. B. Blutersatzmittel, z. B. isotonische Lösungen wie physiolo­ gische Kochsalzlösung, Ringer-Lösung und Tyrode-Lösung oder sogenannte Plasma(volumen)-Expander, das sind dickflüssige Lösungen von makromoleku­ laren Substanzen wie Dextrane, Gelatine-Derivate, Stärke-Derivate, Serumprotei­ ne oder perfluorierte Verbindungen wie Fluorkohlenstoffe, perfluorierte Ether und Amine, gegebenenfalls mit Polyethern emulgiert.

Die Flüssigkeiten enthalten in der Regel Wasser. Vorteilhaft sind isotonische Flüssigkeiten. Ebenso ist ein pH-Wert der Flüssigkeit im Bereich pH 6 bis 8 vor­ teilhaft. Die Flüssigkeit enthält besonders vorteilhaft ein oder mehrere Zusatzmit­ tel, das insbesondere Emulsionen oder Gasblasen stabilisiert, z. B. ein Zusatz­ mittel mit einem oder mehreren Tensiden, oberflächenaktiven Substanzen oder Emulgatoren. Als Zusatzmittel können auch Flüssigkeiten mit Protein oder Pro­ teingemische vorteilhaft eingesetzt werden, z. B. eine Albuminlösung.

Lipophile Flüssigkeiten zur Herstellung von Emulsionen sind z. B. Öle oder Fette. Beispielsweise sind Fettemulsionen auf der Basis Sojabohnenöl/(3-sn- Phosphatidyl)cholin/ Glycerol/ Wasser geeignet, die unter der Bezeichnung Intra­ lipid® (Pharmacia & Upjohn GmbH, Erlangen) zur Infusion erhältlich sind.

Emulsionen auf Basis von fluorierten Kohlenstoffverbindungen, insbesondere Perfluorcarbon, sind z. B. folgende bekannten wäßrigen Systeme:
14 Gew.-% Perfluordekalin/6 Gew.-% Perfluor-tripropyl-amin/3 Gew.-% Emul­ gator Pleuronic F-68;
20 Gew.-% Perfluor-tributyl-amin;
90 Gew.-% Perfluoroctylbromid/4 Gew.-% Eigelb-Phospholipid (Lecithin);
40 Gew.-% Perfluor-dichloroctan/1 Gew.-% Triglycerid/3 Gew.-% Eigelb- Lecithin.

Zur Herstellung von flüssigen Präparationen mit kleinen Gasblasen (Gasdisper­ sionen), insbesondere mit Mikrobläschen, also Mikrodispersionen mit volatilem oder gasförmigem Anästhesiemittel, werden bevorzugt hydrophile Flüssigkeiten eingesetzt. Hydrophile Flüssigkeiten sind vorzugsweise wäßrige Lösungen von makromolekularen Substanzen wie Polyglykolen, Polysacchariden, Peptiden oder Proteinen. Die hydrophilen Flüssigkeiten für die Mikrodispersionen sind vorteilhaft dickflüssig. Die Polyglykole wie Polyethylenglykol (PEG) haben in der Regel ein Molekulargewicht unter 100000 dalton, vorzugsweise unter 40000 dalton. Zur Ap­ plikation werden vorteilhaft sterile wäßrige Systeme mit Zusätzen zur Einstellung der Viskosität, Oberflächenspannung, pH-Wert und osmotischem Druck einge­ setzt. Als hydrophile Flüssigkeit eignet sich beispielsweise ein wäßriges System mit folgender Zusammensetzung: 1% Gelatinelösung, 1% Albuminlösung, 10% Glycerinlösung, 15% Propylenglykollösung, 1% Methylcellulose, 1-2% Dextran­ lösung, 1% Agarlösung, 2% Tweenlösung (Tween 80) und 1% Gummi arabi­ cum.

Die Herstellung der Mikrodispersion erfolgt vorteilhaft durch teilweise oder voll­ ständige Lösung von Xenon oder xenonhaltigem Gas in der Flüssigkeit unter hy­ perbaren Bedingungen, das heißt unter Druck bei einer vorzugsweise abgesenk­ ten Temperatur (z. B. 10°C bis minus 10°C, vorzugsweise um 0°C). Bei einer Entspannung des Drucks kommt es zur Ausbildung von kleinen und kleinsten Gasblasen.

Die Vorrichtung und das Verfahren werden anhand der Zeichnung erläutert.

Fig. 1 zeigt schematisch ein Beispiel der Vorrichtung.

Die Vorrichtung in Fig. 1 dient insbesondere zur Beladung einer Flüssigkeit, z. B. eine Öl-in-Wasser-Emulsion wie Intralipid® 20, mit einem volatilen oder gasförmi­ gen Anästhesiemittel. Die Vorrichtung enthält den Behälter 1 (Zylinder) mit Kolben 2 und Kolbenstange 3. Der Behälter 1 enthält eine untere Öffnung 4 (Bodenöff­ nung), eine seitliche Öffnung 5 (am Zylindermantel) und eine Öffnung, durch die die Kolbenstange 3 geführt wird. Die Öffnung 4 dient zur Befüllung mit dem An­ ästhesiemittel, insbesondere einem gasförmigen Anästhesiemittel wie Xenon. An den Öffnungen 4 und 5 sind die Leitungen des Flüssigkeitskreislaufes ange­ schlossen. Der Flüssigkeitskreislauf enthält die Rohrleitungen 6, eine Flüssigkeits­ pumpe 9 (z. B. Schlauchpumpe), ein Vierwegeventil 7 und ein Dreiwegeventil 8. Die Ventile sind gas- und flüssigkeitsdicht. Mit dem optionalen Bypass 10 (mit Absperrventil 11) kann bei Bedarf die Pumpe 9 überbrückt werden. Der Bypass 10 hat in erster Linie Schutzfunktion. An der Rohrleitung 6 des Kreislaufes ist vorteil­ haft ein Druckmeßgerät 12 (geeignet z. B. für den Druckbereich 1 bis 15 bar) an­ geordnet. Das Ventil 7 dient der Zuführung von volatilem oder gasförmigen An­ ästhesiemittel aus der Quelle 13 (z. B. Druckgasflasche mit Xenon), Spülgas aus der Quelle 14 (z. B. Druckgasflasche mit Stickstoff) und Sterilisationsgas aus der Quelle 15 (z. B. Ozonerzeuger) in die Vorrichtung, insbesondere in den Behälter 1. Über das Ventil 7 erfolgt auch die Abfüllung des Produktes, wobei der Weg von der Öffnung 4 (am Behälterboden) zur Abfülleitung 17 geöffnet ist.

Die Ventile 7, 8, vorteilhaft auch Ventil 11, und die Absperrorgane der Quellen 13, 14, 15 für Gase und Anästhesiemittel sind vorzugsweise steuerbar und mit einer Steuereinheit verbunden. Ebenso ist die Bewegung des Kolbens 2 vorzugsweise gesteuert. Die Vorrichtung und die Verfahrensabläufe sind vorzugsweise automa­ tisiert.

Bezugszeichenliste

1

Behälter (Zylinder)

2

Kolben

3

Kolbenstange (Antriebsstange)

4

untere Öffnung (am Zylinderboden)

5

seitliche Öffnung (am Zylindermantel)

6

Rohrleitung

7

Vierwegeventil

8

Dreiwegeventil

9

Pumpe

10

Bypass-Leitung

11

Ventil im Bypass

10

12

Druckmesser

13

(Gas)quelle für Anästhetikum mit Absperrorgan

14

Quelle für Spülgas mit Absperrorgan

15

Quelle für Sterilisationsgas mit Absperrorgan

16

Ausgang für Abgas (Spülgas, Sterilisationsgas)

17

Ausgang zur Abfüllung (Abfülleitung)

Claims (7)

1. Vorrichtung zur Herstellung von flüssigen Präparationen mit mindestens einem gasförmigen oder volatilen Anästhesiemittel, dadurch gekennzeichnet, daß die Vorrichtung einen zylinderförmigen Behälter (1) mit beweglichem Kolben (2) ent­ hält, der zur totvolumenfreien Zumischung des Anästhesiemittels dient.

2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Behälter (1) zwei Öffnungen (4, 5) enthält, die mit einem Rohrleitungskreislauf (6) verbunden sind.

3. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Behäl­ ter (1) mit einem Rohrleitungskreislauf (6) verbunden ist, der eine Pumpe (9) zur Erzeugung einer turbulenten Flüssigkeitsströmung enthält.

4. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Kolben (2) pneumatisch angetrieben wird und die Vorrichtung steuerbare Ventile (7, 8, 11) und eine Steuereinheit für die Steuerung der Ventile und der Bewegung des Kolbens (2) enthält.

5. Verfahren zur Herstellung von volatilem oder gasförmigem Anästhesiemittel enthaltenden flüssigen Präparationen in einer Vorrichtung gemäß den Ansprü­ chen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß in einem ersten Verfahrensschritt eine vorgefertigte flüssige Präparation in einen zylinderförmigen Behälter (1) durch Bewegung eines im Behälter angeordneten Kolbens (2) überführt wird, das vola­ tile oder gasförmige Anästhesiemittel in den Behälter (1) geleitet und wird und das Anästhesiemittel und die flüssige Präparation durch Umpumpen in einem Kreis­ lauf aus Behälter (1) und angeschlossener Rohrleitung (6) gemischt werden.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Zuführung des volatilen oder gasförmigen Anästhesiemittels in den Behälter (1) und das Um­ pumpen im Kreislauf unter Druck erfolgen.

7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß die herge­ stellte, Anästhesiemittel enthaltende flüssige Präparation durch Bewegung des Kolbens (2) zur Abfüllung aus dem Behälter (1) abgegeben wird.