DE19942809A1

DE19942809A1 - Verfahren zur Herstellung substituierter Pyrimidinderivate

Info

Publication number: DE19942809A1
Application number: DE19942809A
Authority: DE
Inventors: Jan Jaenichen; Michael Preiss; Cristina Alonso-Alija; Alexander Straub
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1999-09-08
Filing date: 1999-09-08
Publication date: 2001-03-15
Also published as: WO2001017998A2; WO2001017998A3; AU7414300A

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-(5-Cycloalkyl-4-amino-1,3-pyrimidin-2-yl)-1-(2-fluorbenzyl)-1H- DOLLAR A pyrazolo 3,4-bFpyridinderivaten der Formel (I) DOLLAR F1 bei welchem Amidinderivate der Formel (II) DOLLAR F2 mit Enolcarboxylaten der Formel (III).

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zu Herstellung von 3-(5-Cycloal kyl-4-amino-1,3-pyrimidin-2-yl)-1-(2-fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridinderi vaten, bei welchem Amidinderivate mit Enolcarboxylaten in Gegenwart einer Base umgesetzt werden.

Cyclisches Guanosinmonophosphat (cGMP) ist ein in praktisch allen Säugetieren vorkommender "Second Messenger"-Botenstoff. cGMP aktiviert bestimmte, insbe sondere in glatten Muskelzellen, Thrombozyten und im Kleinhirn vorkommende Proteinkinasen sowie bestimmte Ionenkanäle und Phosphodiesterasen. Aufgrund dieser aktivierenden Wirkung spielt das cGMP eine wichtige Rolle in Vorgängen wie der Vasodilatation, Antiaggregation, Antiproliferation und der neuronalen Signalübertragung sowie bei Erkrankungen, welche auf einer Störung der vorstehend genannten Vorgänge beruhen. Unter diesen Erkrankungen besitzen Herz-Kreislauf- Erkrankungen eine besondere Bedeutung, da sie eine der bedeutendsten Todesur sachen in Industrieländern darstellen. Eine auf die Beeinflussung des cGMP-Signal weges in Organismen abzielende Behandlungsmöglichkeit für derartige Erkrankun gen ist aufgrund der zu erwartenden hohen Effizienz und geringen Nebenwirkungen ein vielversprechender Ansatz.

cGMP wird in Lebewesen aus Guanosintriphosphat (GTP) freigesetzt. Diese Reak tion wird von dem Enzym Guanylatcyclase katalysiert, welches in membrangebun dener und löslicher Form vorkommt. Die lösliche Guanylatcyclase ist ein in ver schiedenen Isoformen vorkommendes Dimer, das mit hoher Wahrscheinlichkeit eine Häm-Gruppe pro Dimer enthält.

Die lösliche Guanylatcyclase kann in hohem Maße durch NO oder NO freisetzende Verbindungen wie beispielsweise Natriumnitroprussid (SNP) stimuliert werden, was zu einem Anstieg des cGMP-Spiegels im Organismus führt (vgl. z. B. Murad et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 74(1977), 3203). In den letzten Jahren wurden einige Substanzen beschrieben, welche in der Lage sind, die lösliche Guanylatcyclase direkt, d. h. ohne vorherige Freisetzung von NO zu stimulieren, beispielsweise Kohlenmonoxid (Ullrich et al., Eur. J. Biochem. 192(1990), 683), 3-(5'- Hydroxymethyl-2'-furyl)-1-benzylindazol (YC-1, Wu et al., Blood 84(1994), 4226), Fettsäuren (Goldberg et al. J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279), verschiedene Naturstoffe wie Hormone, Pflanzenhormone, Vitamine oder Echsengifte (Vesely, Eur. J. Clin. Invest. 15 (1985), 258, Biochem. Biophys. Res. Commun. 88 (1979), 1244), Diphenyliodoniumhexafluorophosphat (Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 116(1985), 307), Isoliquiritiginin (Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 114(1995), 1587), sowie verschiedene substituierte Pyrazolderivate (WO 98/16223, WO 98/16507 und WO 98/23619).

In der WO 98/16223, WO 98/16507 und WO 98/23619 sind verschiedene Synthesen für substituierte Pyrazolderivate beschrieben. Es ist jedoch kein Darstellungsweg beschrieben, bei welchem man substituierte Pyrazolderivate durch Umsetzung von entsprechenden Amidinderivaten erhält.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

in welcher
R¹ für gesättigtes oder teilweise ungesättigtes C₃-C₈-Cycloalkyl steht,
das gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch Amino, Azido, Formyl, Mercaptyl, Carboxyl, Hydroxyl, Morpholino, Piperidino, Pyrrolidino, Sulfonamino, geradkettiges, cyclisches oder verzweigtes Acyl, Acylamino, Alkoxy, Benzyloxy, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonamino, Alkylthio, Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlen stoffatomen, Nitro, Cyano, Halogen, Phenyl
und/oder gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Amino, Mercaptyl, Carboxyl, Hydroxy, Morpholino, Piperidino, Pyrrolidino, geradkettiges, cyclisches oder verzweigtes Acyl, Acylamino, Alkoxy, Alkyl amino, Dialkylamino, Alkylsulfonyl, Alkylthio, Phenyl, Alkylsulfonamino, Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Halo gen substituiert sein kann,
und deren isomere Formen und Salze,
umfassend die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (II)

mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)

in welcher
R¹ die oben angegebene Bedeutung hat;
R¹⁰ für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht;
in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base,
und gegebenenfalls die Variation oder Einführung von unter R¹ aufgeführten Substi tuenten nach üblichen Methoden, vorzugsweise durch Acylierung und Derivatisierung freier Aminogruppen, Chlorierung, katalytische Hydrierung, Reduktion, Oxidation, Abspaltung von Schutzgruppen und/oder nucleophile Substitution.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform haben hierbei bei den Verbindungen der Formel (I), (II) und (III) die Reste R¹ und R¹⁰ folgende Bedeutung:
R¹ steht für gesättigtes C₃-C₆-Cycloalkyl, und
R¹⁰ steht für Methyl oder Ethyl.

Insbesondere bevorzugt ist die Herstellung von 3-(4-Amino-5-cyclopropylpyrimidin- 2-yl)-1-(2-fluorbenzyl)1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin aus 1-(2-Fluorbenzyl)1H-pyra zolo[3,4-b]pyridin-3-carboxamidinhydrochlorid und 2-Cyano-2-cyclopropylethenyl acetat gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren.

Die Verwendung des Amidins der Formel (II) beim erfindungsgemäßen Verfahren in Form des entsprechenden Hydrochlorids führt zu einer erheblichen Verbesserung gegenüber dem Einsatz des entsprechenden freien Amidins. Das freie Amidin ist relativ instabil und damit schwer zu handhaben, was insbesondere bei Durchführung des vorstehend beschriebenen Verfahrens im größeren Maßstab von Nachteil ist und zu Ausbeuteverlusten führt.

Die Verwendung von Enolacarboxylaten der Formel (III) zur Darstellung der Verbindungen der Formel (I) anstelle von Enaminen, Enolethern oder Aldehyden, welche in der Literatur zur Herstellung von Pyrimidinsystemen eingesetzt werden, führt erfindungsgemäß zu einer erheblichen Steigerung der Ausbeute, was insbesondere bei der Durchführung der Reaktion im großtechnischen Maßstab von erheblicher ökonomischer und ökologischer Bedeutung ist.

Weiterhin wurde gemäß der vorliegenden Erfindung gefunden, daß die Enolcarboxylate der Formel (III) auf einfache Weise in einem Eintopfverfahren aus den entsprechenden Cycloalkylacetonitrilen zugänglich sind. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung somit ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) bereit, bei welchem Enolcarboxylate der Formel (III) in einem Einstufenprozeß aus Cycloalkylacetonitrilen hergestellt und anschließend mit Amidinhydrochloriden der Formel (II) umgesetzt werden. Dieser Gesamtprozeß stellt im Vergleich zur Verwendung von Enaminen, Enolethern oder Aldehyden anstatt der Enolcarboxylate der Formel (III) sowie im Vergleich zur Verwendung des freien Amidins anstatt des Amidinhydrochlorids der Formel (II) eine erhebliche Verfahrensverbesserung sowohl im Hinblick auf die technische Durchführung als auch auf das Ergebnis, d. h. der Ausbeute, dar.

Das vorstehend beschriebene Verfahren wird in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt. Hierfür können gängige organische Lösungsmittel wie Ether wie Diethylether, Butylmethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol oder Petrolether, oder Amide wie Dimethylformamid oder Hexamethylphosphor triamid, oder 1,3-Dimethyl-imidazolidin-2-on, 1,3-Dimethyl-tetrahydropyrimidin-2-on oder Dimethylsulfoxid verwendet werden. Es ist selbstverständlich auch möglich, Gemische der vorstehend genannten Lösungsmittel zu verwenden. Besonders bevor zugt kann das erfindungsgemäße Verfahren in Toluol durchgeführt werden.

Für das erfindungsgemäße Verfahren bevorzugte Basen umfassen herkömmlicher weise für basische Reaktionen eingesetzte basische Verbindungen. Beispielsweise können Alkalimetallhydride wie beispielsweise Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, oder Alkalimetallalkoholate wie Natriummethanolat, Natriumethanolat, Kalium methanolat, Kaliumethanolat oder Kalium-t.-butylat, oder Amide wie Natriumamid oder Lithiumdiisopropylamid oder Natriumhexamethyldisilazan, oder Amine wie Triethylamin oder Diethylisoproylamin verwendet werden. Bevorzugt ist die Ver wendung eines Amins, insbesondere von Triethylamin.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird in einem Temperaturbereich von 80°C bis 120°C, vorzugsweise bei 100°C bis 110°C oder unter Rückfluß durchgeführt.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann bei normalen, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z. B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Die Verbindung der Formel (II) ist in einer mehrstufigen Synthese aus dem literatur bekannten Natriumsalz des Cyanobrenztraubensäureethylesters (Borsche und Man teuffel, Liebigs. Ann. Chem. 1934, 512, 97) erhältlich. Durch dessen Umsetzung mit 2-Fluorbenzylhydrazin unter Erhitzen und Schutzgasatmosphäre in einem inerten Lösungsmittel wie einem Ether, vorzugsweise Dioxan, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure erhält man den 5-Amino-1-(2-fluorbenzyl)-pyrazol-3-carbonsäu reethylester, der durch Umsetzung mit Dimethylaminoacrolein im sauren Medium in inerten Lösemitteln, vorzugsweise Dioxan, unter Schutzgasatmosphäre und Erhitzen zum entsprechenden Pyridinderivat cyclisiert. Dieser 1-(2-Fluorbenzyl)-1H-pyra zolo[3,4-b]pyridin-3-carbonsäureethylester wird durch eine mehrstufige Sequenz, bestehend aus Überführung des Esters mit Ammoniak in einem organischen Lösungsmittel wie einem Alkohol, vorzugsweise Methanol, in das entsprechende Amid, Dehydratisierung in Ethern und in Anwesenheit von Basen mit einem wasser entziehenden Mittel wie Trifluoressigsäureanhydrid zum entsprechenden Nitrilderi vat, Umsetzung des Nitrilderivats mit Natriummethylat und abschließende Reaktion mit Ammoniumchlorid und Eisessig in die Verbindung der Formel (II) überführt. Die Herstellung läßt sich durch folgendes Schema veranschaulichen:

Als Lösemittel für die Umsetzung des Amids zum entsprechenden Nitril eignen sich Ether, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, Dimethylformamid und Dioxan; bevorzugt ist Tetrahydrofuran. Als Basen können hierbei organische Amine (Trialkyl- (C₁-C₆)-amine) wie Triethylamin, oder Heterocyclen wie 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO), 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), Pyridin, Dimethylaminopyridin, Methylpiperidin oder Morpholin eingesetzt werden. Bevorzugt ist Pyridin. Die Umsetzung erfolgt in einem Temperaturbereich von 0°C bis 40°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Die Umsetzung kann bei normalen, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z. B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. Die Eliminierung von Wasser aus dem Amid zum Nitril kann mit allen üblichen wasserentziehenden Mitteln durchgeführt werden. Erfindungsgemäß bevorzugt ist Trifluoressigsäureanhydrid (TFAA).

Die Überführung des Nitrils in den Iminoether kann im Basischen wie z. B. mit Methanol/Natriummethanolat erfolgen. Sie erfolgt üblicherweise bei 0°C bis 40°C, beispielsweise bei Raumtemperatur.

Als Lösemittel für Umsetzung des Iminoethers zum Amidinhydrochlorid eignen sich Alkohole wie Methanol oder Ethanol. Bevorzugt ist Methanol. Die Umsetzung erfolgt in einem Temperaturbereich von 0°C bis 40°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchge führt werden (z. B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Das als Zwischenstufe beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Enolcarboxylat der Formel (III)

in welcher
R¹ die oben angegebene Bedeutung hat;
R¹⁰ für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht;
ist ebenfalls neu und somit ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäß Enolcarboxylate, bei denen R¹ für C_3-6-Cycloalkyl und R¹⁰ für Methyl oder Ethyl steht.

Es wurde gefunden, daß sich Enolcarboxylate der Formel (III) auf einfache Weise in einem Einstufenverfahren aus einem Acetonitril der Formel (IV)

worin
R¹ die oben angegebene Bedeutung hat,
durch Umsetzung mit einem Ameisensäureester und einem Carbonsäureanhydrid der Formel (V)

(R¹⁰CO)₂O (V)

worin
R¹⁰ die oben angegebene Bedeutung hat,
in Gegenwart einer Base erhalten lassen.

Die Reaktion wird vorzugsweise in einer Inertgasatmosphäre, beispielsweise unter Stickstoff oder Argon, vorzugsweise unter Stickstoff, in einem Ether wie beispiels weise Tetrahydrofuran durchgeführt.

Zunächst werden hierbei das Acetonitril der Formel (IV) und das Ameisensäureester derivat in einem molaren Verhältnis von 1 : 1 bis 1 : 3, vorzugsweise von etwa 1 : 2 bei einer Temperatur, die 40 bis 50°C, vorzugsweise 40°C, nicht übersteigen sollte, mit einer Base versetzt und für mehrere Stunden, vorzugsweise 2 bis 3 Stunden gerührt. Anschließend kühlt man ab, vorzugsweise auf 0 bis 10°C, und gibt unter Kühlung eine vorzugsweise äquimolare Mischung aus einem Carbonsäureanhydrid der Formel (V) und der entsprechenden Carbonsäure hinzu. Hierbei darf die Temperatur nicht über 30-40°C, vorzugsweise 30°C, ansteigen. Man rührt für wenige Minuten, beispielsweise 10 Minuten, nach und beendet die Reaktion anschließend durch Zugabe von Wasser.

Hierfür bevorzugte Basen umfassen herkömmlicherweise für basische Reaktionen eingesetzte basische Verbindungen. Beispielsweise können Alkalimetallhydride wie beispielsweise Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, oder Alkalimetallalkoholate wie Natriummethanolat, Natriumethanolat, Kaliummethanolat, Kaliumethanolat oder Kalium-t.-butylat, oder Amide wie Natriumamid oder Lithiumdiisopropylamid oder Natriumhexamethyldisilazan, verwendet werden. Bevorzugt ist die Verwendung eines Alkalimetallalkoholats, insbesondere von Kalium-t.-butylat.

Die aus der Umsetzung der Verbindung der Formel (II) mit den Verbindungen der Formel (III) erhaltenen Produkte können anschließend noch weiteren Reaktionen unterworfen werden, beispielsweise einer Acylierung oder Derivatisierung freier Aminogruppen, Chlorierung, katalytischen Hydrierung, Reduktion, Oxidation, Abspaltung von Schutzgruppen und/oder nukleophilen Substitution.

Die gegebenenfalls innerhalb des erfindungsgemäßen Verfahrens durchzuführenden katalytischen Hydrierungsreaktionen können im allgemeinen durch Wasserstoff in Wasser oder in inerten organischen Lösemitteln wie Alkoholen, Ethern oder Halo genkohlenwasserstoffen, oder deren Gemischen, mit Katalysatoren wie Raney- Nickel, Palladium, Palladium auf Tierkohle oder Platin, oder mit Hydriden oder Boranen in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Katalysators durchgeführt werden.

Die gegebenenfalls innerhalb des erfindungsgemäßen Verfahrens durchzuführenden Chlorierungsreaktionen erfolgen im allgemeinen mit den üblichen Chlorierungsmitteln wie beispielsweise PCl₃, PCl₅, POCl₃ oder elementarem Chlor. Bevorzugt ist im Rahmen der Erfindung POCl₃.

Die gegebenenfalls innerhalb des erfindungsgemäßen Verfahrens durchzuführenden Acylierungen und Derivatisierungen freier Aminogruppen können nach üblichen, dem Fachmann geläufigen Methoden durchgeführt werden. Beispielsweise können entsprechende freie Aminogruppen durch Umsetzung mit einem Säurehalogenid, vorzugsweise einem Säurechlorid, oder mit einem Säureanhydrid in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Natriumhydrid, Pyridin oder Dimethylaminopyridin in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Dichlormethan in die jeweiligen Amide, durch Reaktion mit einem entsprechenden Aldehyd in einem Lösungsmittel wie Ethanol oder Acetonitril in die jeweiligen N,O-Halbacetale oder N,O-Vollace tale, durch Umsetzung mit einem Sulfonylhalogenid, vorzugsweise einem Sul fonylchlorid, in die jeweiligen Sulfonamide, durch Reaktion mit einem Chloramei sensäureester in die jeweiligen Urethane oder durch Umsetzung mit einem Isocyanat in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan in die jeweiligen Harnstoffderivate über führt werden.

Die gegebenenfalls innerhalb des erfindungsgemäßen Verfahrens durchzuführenden nukleophilen Substitutionen werden nach üblichen, dem Fachmann geläufigen Methoden durchgeführt.

Die gegebenenfalls innerhalb des erfindungsgemäßen Verfahrens durchzuführenden Reduktionen werden im allgemeinen mit Reduktionsmitteln durchgeführt. Besonders geeignet ist hierbei die Reduktion mit Metallhydriden oder komplexen Metallhydri den in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Trialkylborans. Bevorzugt wird die Reduktion mit komplexen Metallhydriden wie beispielsweise Lithiumboranat, Natriumboranat, Kaliumboranat, Zinkboranat, Lithium-trialkylhy drido-boranat, Diisobutylaluminiumhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid durchge führt. Ganz besonders bevorzugt wird die Reduktion mit Diisobutylaluminiumhydrid und Natriumborhydrid durchgeführt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können auch in Form ihrer Salze vorliegen. Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder anorganischen Basen oder Säuren genannt.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können Salze mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasser stoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, p- Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propi onsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Ben zoesäure.

Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin oder Ethylendiamin.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können in stereoisomeren Formen (Enantiomere) existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Herstellung der Enantiomeren als auch deren Gemische. Die Racemformen lassen sich in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.

Die Erfindung wird nachstehend durch bevorzugte Ausführungsbeispiele näher erläutert, auf welche sie jedoch nicht eingeschränkt ist. Soweit nicht anders angege ben, beziehen sich nachstehend alle Mengenangaben auf Gewichtsprozente.

Beispiele

1. Herstellung des Amidins der Formel (II)

i) Herstellung von 5-Amino-1-(2-fluorbenzyl)-pyrazol-3-carbonsäureethylester

100 g (0.613 mol) Natriumsalz des Cyanobrenztraubensäureethylester (Darstellung analog Borsche und Manteuffel, Liebigs Ann. 1934, 512, 97) werden unter gutem Rühren unter Argon in 2.5 l Dioxan bei Raumtemperatur mit 111.75 g (75 ml, 0.98 mol) Trifluoressigsäure versetzt und 10 min gerührt, wobei ein großer Teil des Eduktes in Lösung geht. Dann gibt man 85.93 g (0.613 mol) 2-Fluorbenzylhydrazin hinzu und kocht über Nacht. Nach Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle des Natriumtrifluoracetats abgesaugt, mit Dioxan gewaschen und die Lösung roh weiter umgesetzt.

ii) Herstellung von 1-(2-Fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbonsäure ethylester

Die aus i) erhaltene Lösung wird mit 61.25 ml (60.77 g, 0.613 mol) Dimethylami noacrolein und 56.28 ml (83.88 g, 0.736 mol) Trifluoressigsäure versetzt und unter Argon 3 Tage lang gekocht. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum ver dampft, der Rückstand in 2 l Wasser gegeben und dreimal mit je 1 l Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und einrotiert. Man chromatographiert auf 2.5 kg Kieselgel und eluiert mit einem Toluol/Toluol-Essigester = 4 : 1-Gradienten. Ausbeute: 91.6 g (49.9% d. Th. über zwei Stufen).
Smp. 85°C
R_f(SiO₂, T1E1): 0.83.

iii) Herstellung von 1-(2-Fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboxamid

10.18 g (34 mmol) des in Beispiel ii) erhaltenen Esters werden in 150 ml mit Ammoniak bei 0-10°C gesättigtem Methanol vorgelegt. Man rührt zwei Tage bei Raumtemperatur und engt anschließend im Vakuum ein.
R_f(SiO₂, T1E1): 0.33.

iv) Herstellung von 3-Cyano-1-(2-fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin

36.1 g (133 mmol) 1-(2-Fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboxamid aus Beispiel iii) werden in 330 ml THF gelöst und mit 27 g (341 mmol) Pyridin versetzt. Anschließend gibt man innerhalb von 10 min 47.76 ml (71.66 g, 341 mmol) Trifluor essigsäureanhydrid hinzu, wobei die Temperatur bis auf 40°C ansteigt. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Anschließend wird der Ansatz in 1 l Wasser gegeben und dreimal mit je 0.5 l Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit gesät tigter Natriumhydrogencarbonatlösung und mit 1 N HCl gewaschen, mit MgSO₄ getrocknet und einrotiert.
Ausbeute: 33.7 g (100% d. Th.)
Smp: 81°C
R_f (SiO₂, T1E1): 0.74.

v) Herstellung von (2-Fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboximidsäure methylester

Man löst 30.37 g (562 mmol) Natriummethylat in 1.5 l Methanol und gibt 36.45 g (144.5 mmol) 3-Cyano-1-(2-fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin (aus Beispiel iv) hinzu. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur und setzt die erhaltene Lösung direkt für die nächste Stufe ein.

vi) Herstellung von 1-(2-Fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboxamidin

Die aus Beispiel v erhaltene Lösung von (2-Fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin- 3-carboximidsäuremethylester in Methanol wird mit 33.76 g (32.19 ml, 562 mmol) Eisessig und 9.28 g (173 mmol) Ammoniumchlorid versetzt und über Nacht unter Rückfluß gerührt. Man verdampft das Lösungsmittel im Vakuum, verreibt den Rück stand gut mit Aceton und saugt den ausgefallenen Feststoff ab.
¹H-NMR (d₆-DMSO, 200 MHz): δ = 5,93 (s, 2H); 7,1-7,5 (m, 4H); 7,55 (dd, 1H); 8,12 (dd, 1H); 8,30 (dd, 1H); 9,5 (bs, 4H-austauschbar) ppm.
MS (EI): m/z = 270,2 (M-HCl).

2. Herstellung der Enolcarboxylate der Formel (III)

2-Cyano-2-cyclopropylethenylacetat

Zu 16,8 L einer 20%igen Lösung von Kaliumtertiärbutylat in THF (entsprechend 2,2 eq. KOtBu) wird unter Stickstoff eine Lösung von 2,2 L Ameisensäureethylester (2,2 eq.) und 1000 g Cyclopropylacetonitril (1 eq.) in 1,15 L THF langsam und bei einer Temperatur unter 40°C zugetropft. Die entstehende Suspension wird 2 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt, dann auf 5-10°C abgekühlt und eine Mischung aus 1,43 L Essigsäure und 1,63 L Essigsäureanhydrid unter weiterer Kühlung so zuge tropft, daß die Innentemperatur 30°C nicht überschreitet. Die Suspension wird 10 Minuten nachgerührt und anschließend mit 3,75 L Wasser versetzt. Die Phasen wer den getrennt, die organische Phase wird mit 20%iger NaCl-Lösung für 20 Minuten ausgerührt und eingeengt. Das Rohprodukt wird in 3,75 L Diisopropylether aufge nommen und mit 1,5 kg Kieselgel für eine Stunde verrührt. Anschließend wird abge saugt, eingeengt und das Rohprodukt am Dünnschichtverdampfer bei 100°C Man teltemperatur und 1,3 mbar Druck destilliert.
Ausbeute: 1584 g (85,0%, E/Z-Gemisch ca. 61 : 39)
Gehalt (GC-ISTD): 85,3%
¹H-NMR (200 MHz, d₆-DMSO, E/Z-Gemisch):
= 0,5-1,0 (2 × m, 4 H, CH₂-Cyclopropyl); 1,7-2,0 (2 × m, 1 H, -CH-Cyclopropyl); 2,22 und 2,25 (2 × s, 3 H, H-OAc); 7,9 und 7,95 (s, 1H, H-Olefin).
Massenspektrum: M⁺ = 151.

Synthesebeispiele

Synthese von 3-(4-Amino-5-cyclopropylpyrimidin-2-yl)-1-(2-fluorbenzyl)1H-pyra zolo[3,4-b]pyridin

Unter Stickstoff werden zu einer Suspension von 1,1 kg Amidinhydrochlorid aus Bsp. 1 in 3,3 L Toluol 0,98 kg (1,1 eq.) E/Z-Enolacetat aus Bsp. 2 und 0,99 L (2 eq.) Triethylamin bei Raumtemperatur zugesetzt. Das Gemisch wird zum Rückfluß erwärmt und bei dieser Temperatur für 9 Stunden gerührt. Es wird anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt mit 3 L Toluol verdünnt und abgesaugt. Das Rohprodukt wird in 16 L 10% wäßrigem n-Butanol aufgenommen, in der Siedehitze klar gelöst, filtriert und kristallisiert. Das Kristallisat wird abgesaugt, mit wenig n-Butanol gewa schen und bei 60°C im Vakuum getrocknet.
Ausbeute 1,094 kg (84,3%)
Gehalt (ESTD): 99,9%
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO): 0.61 (m, 2H, 2-Cyclopropyl), 0.9 (m, 2H, 2-Cyclo propyl), 1.65 (m, 1H, 1-Cyclopropyl), 5.7 (s, 2H, Benzyl-CH₂), 6.98 (breites s, 2H, NH₂), 7.1-7.3 (peak cluster, 3H, aromatische Benzylische H3,5,6), 7.3-7.4 (peak cluster, 2H, H5, Benzylische H4), 8.0 (1 H, Ppyrimidinyl-H6), 8.6 (d, 1H, H6), 8.95 (d, 1H, H4)
MS (ESI-POS): 361 (100%, M+H).

Claims

1. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in welcher
R¹ für gesättigtes oder teilweise ungesättigtes C₃-C₈-Cycloalkyl steht,
das gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch Amino, Azido, Formyl, Mercaptyl, Carboxyl, Hydroxyl, Morpholino, Piperidino, Pyrrolidino, Sulfonamino, geradkettiges, cyclisches oder verzweigtes Acyl, Acylamino, Alkoxy, Benzyloxy, Alkylamino, Dial kylamino, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonamino, Alkylthio, Alkoxy carbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Halo gen, Phenyl
und/oder gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Amino, Mercaptyl, Carboxyl, Hydroxy, Morpholino, Piperidino, Pyrrolidino, geradkettiges, cyclisches oder verzweigtes Acyl, Acylamino, Alkoxy, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylsulfonyl, Alkylthio, Phenyl, Alkylsulfonamino, Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Halogen substituiert sein kann,
und deren isomere Formen und Salze,
umfassend die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (II)
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
in welcher
R¹ die oben angegebene Bedeutung hat;
R¹⁰ für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht;
in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base,
und gegebenenfalls die Variation oder Einführung von unter R¹ aufgeführten Substituenten nach üblichen Methoden, vorzugsweise durch Acylierung und Derivatisierung freier Aminogruppen, Chlorierung, katalytische Hydrierung, Reduktion, Oxidation, Abspaltung von Schutzgruppen und/oder nucleophile Substitution.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
R¹ für gesättigtes C₃-C₆-Cycloalkyl steht, und
R¹⁰ für Methyl oder Ethyl steht.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das orga nische Lösungsmittel Toluol ist.

4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeich net, daß die Verbindung der Formel (III) in einem Einstufenprozeß aus einem Acetonitril der Formel (IV)
worin
R¹ die oben angegebene Bedeutung hat,
durch Umsetzung mit einem Ameisensäureester und einem Carbonsäureanhy drid der Formel (V)
(R¹⁰CO)₂O (V)
worin
R¹⁰ die oben angegebene Bedeutung hat,
in Gegenwart einer Base erhalten wird.

5. Verbindungen der Formel (III)
in welcher
R¹ für gesättigtes oder teilweise ungesättigtes C₃-C₈-Cycloalkyl steht,
das gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch Amino, Azido, Formyl, Mercaptyl, Carboxyl, Hydroxyl, Morpholino, Piperidino, Pyrrolidino, Sulfonamino, geradkettiges, cyclisches oder verzweigtes Acyl, Acylamino, Alkoxy, Benzyloxy, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonamino, Alkylthio, Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlen stoffatomen, Nitro, Cyano, Halogen, Phenyl
und/oder gegebenenfalls durch
geradkettiges oder verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Amino, Mercaptyl, Carboxyl, Hydroxy, Morpholino, Piperidino, Pyrrolidino, geradkettiges, cyclisches oder verzweigtes Acyl, Acylamino, Alkoxy, Alkylamino, Dialkyl amino, Alkylsulfonyl, Alkylthio, Phenyl, Alkylsulfonamino, Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Halogen substituiert sein kann,
R¹⁰ für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
und deren isomere Formen.

6. Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß
R¹ für gesättigtes C₃-C₆-Cycloalkyl steht, und
R¹⁰ für Methyl oder Ethyl steht.