[go: up one dir, main page]

CZ20003985A3 - Nový hydroxyindol, způsob jeho přípravy a jeho použití jako inhibitoru fosfodiesterázy 4 - Google Patents

Nový hydroxyindol, způsob jeho přípravy a jeho použití jako inhibitoru fosfodiesterázy 4 Download PDF

Info

Publication number
CZ20003985A3
CZ20003985A3 CZ20003985A CZ20003985A CZ20003985A3 CZ 20003985 A3 CZ20003985 A3 CZ 20003985A3 CZ 20003985 A CZ20003985 A CZ 20003985A CZ 20003985 A CZ20003985 A CZ 20003985A CZ 20003985 A3 CZ20003985 A3 CZ 20003985A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
formula
aryl
alkyl
mono
Prior art date
Application number
CZ20003985A
Other languages
English (en)
Inventor
Norbert Höfgen
Ute Egerland
Hildegard Poppe
Degenhard Marx
Stefan Szelenyi
Thomas Kronbach
Emmanuel Polymeropoulos
Sabine Heer
Original Assignee
Arzneimittelwerk Dresden Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19818964A external-priority patent/DE19818964A1/de
Priority claimed from DE1999117504 external-priority patent/DE19917504A1/de
Application filed by Arzneimittelwerk Dresden Gmbh filed Critical Arzneimittelwerk Dresden Gmbh
Publication of CZ20003985A3 publication Critical patent/CZ20003985A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/22—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an aralkyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an alkyl or cycloalkyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)

Description

Tento vynález se týká substituovaných hydroxyindolů obecného vzorce (I):
způsobů pro jejich přípravu, farmaceutických přípravků, které obsahují tyto sloučeniny a farmaceutického použití těchto sloučenin, které jsou inhibitory fosfodiesterázy 4, jako aktivní sloučeniny k léčbě poruch, na které působí inhibice aktivity fosfodiesterázy 4 v imunokompetentních buňkách (například v makrofázích nebo lymfocytech) sloučeninami podle tohoto vynálezu.
Dosavadní stav techniky
Aktivace receptorů buněčné membrány transmitery vede k aktivaci systému druhého posla. Adenylátcykláza syntetizuje z AMP nebo GMP aktivní cyklický AMP (cAMP) nebo cyklický GMP (cGMP). To vede například k relaxaci v hladkých svalových buňkách nebo k inhibicí uvolňování mediátoru nebo k syntéze v buňkách zánětu. Rozpad druhého posla cAMP a cGMP je způsoben fosfodiesterázou (PDE) .
K dnešnímu dni je známo 7 tříd PDE enzymů (PDE 1 až 7) , • ·· • 9 · • · · · ·· · • · * • · » · < · · f)
99 9 9 9'9 9 9 které se liší jejich substrátovou specifitou (cAMP, cGMP nebo oba) a závislostí na jiných substrátech {například kalmodulin). Tyto isoenzymy mají v těle různé funkce a jsou v různém rozsahu význačné v jednotlivých buněčných typech (Beave J.A., Conti M. a Heaslip R.J., Multiple cyclic nucleotide phosphodiesterases, Mol. Pharmacol. 46. 399 až 405 (1994); Halí I.P., Isoenzyme selective phosphodiesterase inhibitors; potential clinical uses, Br. J. Clin.
Pharmacol., 35. 1 až 7 (1993)). Výsledkem inhibice různých typů isoenzymů je akumulace cAMP nebo cGMP v buňkách, která může být terapeuticky využita (Torphy T.J., Livi G.P., Christensen S.B., Novel. Phosphodiesterase Inhibitors for the Therapy of Asthma, Drug News and Perspektives 6, 203 až 214 (1993)) .
V buňkách důležitých pro alergický zánět (lymfocyty, žírné buňky, eosinofilní granulocyty, makrofágy) je převažujícím PDE isoenzymem isoenzym typu 4 (Torphy T.J. a Undem B.J., Phosphodiesterase inhibitors: new opportunities for the treatment of asthma, Thorax 46, 512 až 523 (1991)). Inhibice PDE 4 vhodnými inhibitory je proto považována za významný výchozí bod při léčbě velkého množství alergicky indukovaných onemocnění (Schudt Ch. , Dent G., Rabe K., Phosphodiesterase Inhibitors, Academie Press, Londýn, 1996)
Významnou vlastností inhibitorů fosfodiesterázy 4 je inhibice uvolňování tumor nekrotizujícího faktoru a (TNF oi) . TNF a je významný prozánětlivý cytokin, který ovlivňuje velké množství biologických pochodů. TNF a je uvolňován například z aktivovaných makrofágů, aktivovaných T-lymfocytů, žírných buněk, basofilů, fibroblastů, buněk endotelu a astrocytů v mozku. Má sebeaktivující účinek na • · > · · > · · · ·· ··« · «ί · ♦ » » • · · · ·· « · · * « t F · 9 <«· · neutrofily, eosinofily, fibroblasty a buňky endotelu, výsledkem čehož se uvolňují různé mediátory poškozující tkáně. V monocytech, makrofázích a T-lymfocytech TNF ot přináší zvýšenou tvorbu dalších prozánětlivých cytokinů jako je GM-CSF (faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů) nebo interleukin 8. V důsledku těchto zánět podporujících a katabolických dějů hraje TNF oi ústřední úlohu ve velkém množství onemocnění, jako je zánět dýchacích cest, zánět kloubů, endotoxinový šok, odhojení tkáně, AIDS a řada dalších imunologických onemocnění. Inhibitory fosfodiesterázy 4 jsou proto vhodné rovněž k léčbě onemocnění tohoto typu, která jsou spojena s TNF a.
Chronické obstrukční choroby pulmonární (COPD) jsou široce rozšířeny v populaci a mají rovněž velký ekonomický význam. Takto způsobují chronické obstrukční choroby pulmonární v rozvinutých zemích asi 10 až 15 % všech nákladů na onemocnění a asi 25 % všech případů úmrtí v USA je spojováno s touto příčinou (Norman P., COPD: New developments and therapeutic opportunities , Drug News Prospect. 11 (7), 431 až 437 (1998)), ačkoli pacienti jsou v době smrti obvykle starší 55 let (Nolte D., Chronische Bronchitis - eine Volkskrankheit miltifaktorieller Genese, Atemw.-Lungenkrhk. [Chronic bronchitis - a widespread disease of multifactorial origin] 20 (5). 260 až 267 (1994)). Světová zdravotnická organizace odhaduje, že COPD bude během příštích 20 let třetí nej častější příčinou, smrti.
Syndrom chronické obstrukční choroby pulmonální sumarizuje různé syndromy chronické bronchitidy se syndromy kašle a vykašlávání a postupujícího a nevratného zhoršování plicních funkcí (zvláště postižen je výdech). Příčina onemocnění je epizodická a často komplikovaná bakteriální • · · 0« 0 0 0 0 · 0 ··· * · · · «· • 0 0 · 00 0 00 • · 000 · 000 0
0« ·0 ·· ·· 00 · infekcí (Rennard S.I., COPD: Overwiew of definitions, Epidemiology, and factors influencing its development, Chest 113 (4) Suppl., 235S až 241S (1998)). V průběhu onemocnění se nepřetržitě snižují plicní funkce, plíce se stává zvýšeně emfyzematózní a a je zjevná dechová tíseň pacienta. Toto onemocnění působí zjevně nežádoucím způsobem na kvalitu života pacientů (obtížné dýchání, nízká tolerance fyzické námahy) a významně snižuje jejich očekávanou délku života. Hlavním rizikovým faktorem je, kromě faktorů životního prostředí, kouření (Kummer F., Asthma und COPD,
Atemw.-Lungenkrhk., 20 (5). 299 až 302 (1994); Rennard S.I., COPD: Overwiew of definitions, Epidemiology, and factors influencing its development, Chest 113 (4) Suppl., 235S až 241S (1998)) a proto jsou muži výrazně častěji postiženi nežli ženy. Jako výsledek změn v životních návycích a zvýšeného počtu kuřáků se tento popis může nicméně v budoucnosti změnit.
Současná léčba směřuje pouze ke zmírnění symptomů, bez toho, aby kauzálně intervenovala do progrese onemocnění. Použití dlouhodobě působících beta2 agonistů (například salmoterolu) v možné kombinaci s muskarinergními antagonisty (například ipratropium) zlepšuje plicní funkce bronchodilatací a je rutinně používáno (Norman P., COPD: New developments and therapeutic opportunities , Drug News Prospect. 11 (7). 431 až 437 (1998)). Velkou úlohu hrají v epizodách COPD bakteriální infekce, které musí být léčeny antibiotiky (Wilson R., The role of infection in COPD,
Chest, 113 (4) Suppl., 242S až 248S (1998); Grossman R.F., The value of antibiotics and the outcomes of antibiotic therapy in exacerbations of COPD, Chest, 113 (4) Suppl., 249S až 255S (1998)). Do současné doby je léčba tohoto onemocnění neuspokojivá, zejména s ohledem na nepřetržité
999 99 zhoršování plicních funkcí. Nové terapeutické přístupy, které působí na mediátory zánětu, proteázy nebo molekuly adheze by mohly být velmi slibné (Barnes P.J., Chronic obstructive disease: new opportunities for drug development, TiPS 10 (19). 415 až 423 (1998)).
Nezávisle na bakteriálních infekcích, které komplikují toto onemocnění, se v průduškách nachází chronický zánět ve kterém převažují neutrofilní granulocyty. Mediátory a enzymy uvolňované z neutrofilních granulocytů byly mimo jiné shledány odpovědnými za strukturální změny pozorované v dýchacích cestách (emfyzém). Inhibice aktivity neutrofilní ch granulocytů je proto racionálním přístupem, jak zabránit nebo zpomalit progresi COPD (zhoršování parametrů plicních funkcí). Významným stimulem pro aktivaci granulocytů je prozánětlivý cytokin TNF a (faktor nekróz tumorů). Takto je známo, že TNF a stimuluje tvorbu kyslíkových radikálů neutrofilními granulocyty (Jersmann H.P.A., Rathjen, D.A. a Ferrante A., Enhancement of LPS-induced neutrophil oxygen radical production by TNF a, Infection and Imunity 4, 1744 až 1747 (1998)). Inhibitory PDE 4 mohou velmi účinně inhibovat uvolňování TNF a z velkého množství buněk a takto suprimovat aktivitu neutrofilních granulocytů. Nespecifický inhibitor PDE pentoxifylin je schopen inhibovat jak tvorbu kyslíkových radikálů, tak schopnost fagocytózy u neutrofilních granulocytů (Wenisch C., Zedtwitz-Liebenstein K., Parschalk B., a Graninger W., Effect of pentoxifylline in vitro on neutrophil reactive oxygen production and phagocytic ability assessed by flow cytometry, Clin. Drug. Invest. 13 (2) . 99 až 104 (1997)) .
Jsou již známy různé inhibitory PDE 4. Na přednim místě « ·» · 9 ···· ·· • · · · · · · · « ♦ · * · · · * 9 9
9 9 9 · 9 9 9 9 9
9 9 ··«· ·» < 99 9« 9 9 9 9 99 Λ jsou to xantinové deriváty, analoga rolipramu nebo deriváty nitrakvazonu (povšechný přehled poskytuje Karlsson J.A., Aldos D., Phosphodiesterase 4 inhibitors for the treatment of astma, Exp. Opin. Ther. Patents 7, 989 až 1003 (1997)).
Až do teď nebylo možno tyto sloučeniny používat klinicky. Muselo být zjištěno, že známé inhibitory PDE 4 mají rovněž různé vedlejší účinky jako je nausea a zvracení, které nebylo do současnosti možno adekvátně potlačit. Proto je nutné nalezení nových inhibitorů PDE 4 s lepší terapeutickou šíří.
Ačkoliv indoly hrají po mnoho let významnou úlohu ve vývoji nových aktivních sloučenin pro různé indikace, do dnešních dob byly hydroxyindoly zcela neznámé jako inhibitory PDE 4.
Popis vynálezu
Vynález se týká substituovaných hydroxyindolů obecného vzorce (I):
ve kterém
R1, Rs jsou
- alkylová skupina obsahující 1 až 12 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, ♦ 0 0 a · · · · · 0 0
0 0 ·· 0 0 0 0
0 0 0 · · ♦ · ·
0 0 0 0 0 0 · 0 0 0 0 0 0 · · · 0 00 popřípadě mono- či polysubstituovaná hydroxykupinou, merkaptoskupinou, aminoskupinou, -NH(C alkylovou) skupinou, _N(C;L_e alkylovou)2 skupinou, -NH(Cs_x4 arylovou) skupinou, -N(Cg;L4 arylovou)2 skupinou, -N{Ci_s alkyl){C6_i4 arylovou) skupinou, skupinou obecného vzorce -NHCOR6, nitroskupinou, kyanoskupinou, atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu,-0-(Cie alkylovou) skupinou -0-(Cg_14 arylovou) skupinou, skupinou obecného vzorce -O(CO)R6,-S-(Cig alkylovou) skupinou, -S-(C6i4 arylovou) skupinou, skupinou obecného vzorce -SORs, sulfoskupinou, skupinou obecného vzorce SO Rs, -OSO (C alkylovou) skupinou, -OSO -(C arylovou) skupinou, skupinou obecného vzorce -(CS)R6, karboxylovou skupinou, skupinou obecného vzorce -(CO)R6, mono-, di- nebo tricyklickými, nasycenými nebo mono- nebo polynenasycenými karbocykly se 3 až 14 členy v kruhu, mono-, di- nebo tricyklickými, nasycenými nebo mono- nebo polynenasycenými heterocykly s 5 až 15 členy v kruhu a 1 až 6 heteroatomy, kterými jsou výhodně atom dusíku, kyslíku nebo síry, kde arylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku a zahrnuté karbocyklické a heterocyklické substituenty mohou být popřípadě mono- nebo pólysubstituované skupinou vzorce R4, alkenylová skupina obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, mono- nebo polynenasycená, s přímým nebo rozvětveným řetězcem, popřípadě mono- či polysubstituovaná hydroxykupinou, merkaptoskupinou, aminoskupinou, -NH(C alkylovou) skupinou, -N(Ci s alkylovou) 2 skupinou, -NH(Ce._i4 arylovou) skupinou, -N(Cs;l4 arylovou) 2 skupinou,
-N(C alkyl)(C arylovou) skupinou, skupinou obecného vzorce -NHCOR®, nitroskupinou, kyanoskupinou, atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, -0-(C1S alkylovou) skupinou -0~(C6_14 arylovou) skupinou, skupinou obecného vzorce -0{C0)Rs,-S-(Ci_e alkylovou) skupinou, -S-(Cg_i4 arylovou) skupinou, skupinou obecného vzorce -SOR®, sulfoskupinou, skupinou obecného vzorce SO^R®, -OSO2(Ci_g alkylovou) skupinou, -0S02-(Cg_χ4 arylovou) skupinou, skupinou obecného vzorce -(CS)R®, karboxylovou skupinou, skupinou obecného vzorce -(CO)R®, mono-, di- nebo tricyklickými, nasycenými nebo mono- nebo polynenasycenými karbocykly se 3 až 14 členy v kruhu, mono-, di- nebo tricyklickými, nasycenými nebo mono- nebo polynenasycenými heterocykly s 5 až 15 členy v kruhu a 1 až 6 heteroatomy, kterými jsou výhodně atom dusíku, kyslíku nebo síry, kde arylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku a zahrnuté karbocyklické a heterocyklické substituenty mohou být popřípadě mono- nebo polysubstituované skupinou vzorce R4, mono-, di- nebo tricyklické, nasycené nebo mononebo polynenasycené karbocykly se 3 až 14 členy v kruhu, popřípadě mono- či polysubstituované hydroxykupinou, merkaptoskupinou, aminoskupinou, -NH{Cx_g alkylovou) skupinou, -N(C alkylovou)2 skupinou, -NH(Csi4 arylovou) skupinou, -Ν(06_χ4 arylovou) skupinou, -N(Ci s alkyl) (Ce;L4 arylovou) skupinou, skupinou obecného vzorce -NHCOR®, nitroskupinou, kyanoskupinou, atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, -0-(C^ alkylovou) skupinou -0-(C6_x4 arylovou) skupinou, skupinou obecného vzorce -O(CO)Re, -S-(Cx_6 alkylovou) skupinou, -S-{Cg;L4 arylovou) skupinou, skupinou obecného vzorce -SORe, sulfoskupinou, skupinou obecného vzorce SO2R6,
-OSO (C alkylovou) skupinou, -0S02-(Cg;L4 arylovou) skupinou, skupinou obecného vzorce -(CS)RS, karboxylovou skupinou, skupinou obecného vzorce -(CO)RS, mono-, di- nebo tricyklickými, nasycenými nebo mono- nebo polynenasycenými karbocykly se 3 až 14 členy v kruhu, mono-, di- nebo tricyklickými, nasycenými nebo mono- nebo polynenasycenými heterocykly s 5 až 15 členy v kruhu a 1 až 6 heteroatomy, kterými jsou výhodně atom dusíku, kyslíku nebo síry, kde arylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku a zahrnuté karbocyklické a heterocyklické substituenty mohou být popřípadě mono- nebo polysubstituované skupinou vzorce R4, mono-, di- nebo tricyklické, nasycené nebo mononebo polynenasycené heterocykly s 5 až 15 členy v kruhu a 1 až 6 heteroatomy, kterými jsou výhodně atom dusíku, kyslíku nebo síry, popřípadě mono- či polysubstituované hydroxykupinou, merkaptoskupinou, aminoskupinou, -NH(C alkylovou) skupinou, -N(Cis alkylovou)2 skupinou, -NH(Cg_i4 arylovou) skupinou, -N{Cg_i4 arylovou)2 skupinou, -N(Cx_g alkyl) (Cs ;l4 arylovou) skupinou, skupinou obecného vzorce -NHCOR6, nitroskupinou, kyanoskupinou, atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu,-0-(Cig alkylovou) skupinou -0-(C614 arylovou) skupinou, skupinou obecného vzorce -0{C0)R6, -S-(C16 alkylovou) skupinou, -S-(Cg_x4 arylovou) skupinou, skupinou obecného vzorce -SOR6,
sulfoskupinou, skupinou obecného vzorce SO^R®,
-OSO (C alkylovou) skupinou, -OSO -(C arylovou) skupinou, skupinou obecného vzorce -(CS)R®, karboxylovou skupinou, skupinou obecného vzorce -(CO)R®, mono-, di- nebo tri- cyklickými, nasycenými nebo mono- nebo polynenasycenými karbocykly se 3 až 14 členy v kruhu, mono-, di- nebo tricyklickými, nasycenými nebo mono- nebo polynenasycenými heterocykly s 5 až 15 členy v kruhu a 1 až 6 heteroatomy, kterými jsou výhodně atom dusíku, kyslíku nebo síry, kde arylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku a zahrnuté karbocyklické a heterocyklické substituenty mohou být popřípadě mono- nebo polysubstituované skupinou vzorce R4, karbo- nebo heterocyklické, nasycené nebo mononebo polynenasycené spirocykly se 3 až 10 členy v kruhu, kde heterocyklické systémy obsahují 1 až 6 heteroatomů, kterými jsou výhodně atom dusíku, kyslíku nebo síry, popřípadě mono- či polysubstituované hydroxykupinou, merkaptoskupinou, aminoskupinou, -NH(Ci6 alkylovou) skupinou, -N(C e alkylovou)2 skupinou, -NH(Ce_i4 arylovou) skupinou, -N{Cs_x4 arylovou)2 skupinou,
-N(C alkyl)(Cs arylovou) skupinou, skupinou obecného vzorce -NHCOR®, nitroskupinou, kyanoskupinou, atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu,-O-(Cx_s alkylovou) skupinou, -O-CCs_X4 arylovou) skupinou, skupinou obecného vzorce -O(CO)R®,-S-(C16 alkylovou) skupinou, -S-(C6_14 arylovou) skupinou, skupinou obecného vzorce -SOR®, sulfoskupinou, skupinou obecného vzorce SO__R®,
-OSO (Cx alkylovou) skupinou, -0S02-{C6X4 arylovou)
skupinou, skupinou obecného vzorce -(CS)RS, karboxylovou skupinou, skupinou obecného vzorce -(CO)RS, mono-, di- nebo tricyklickými, nasycenými nebo mono- nebo polynenasycenými karbocykly se 3 až 14 členy v kruhu, mono-, di- nebo tricyklickými, nasycenými nebo mono- nebo polynenasycenými heterocykly s 5 až 15 členy v kruhu a 1 až 6 heteroatomy, kterými jsou výhodně atom dusíku, kyslíku nebo síry, kde arylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku a zahrnuté karbocyklické a heterocyklické substituenty mohou být popřípadě mono- nebo polysubstituované skupinou vzorce R4, kde R1 a Rs mohou být identické nebo různé;
R2, R3 mohou být atom vodíku nebo hydroxyskupina, kde alespoň jeden ze dvou substituentů musí být hydroxyskupina;
R4 je atom vodíku, hydroxyskupina, merkaptoskupina, aminoskupina, -NH(Cis alkylová) skupina, ~N{C alkylová) skupina, -NH(Cs ;l4 arylová) skupina,
-N(C6 ;l4 arylová) 2 skupina, -N(Ci6 alkyl) (Cs_14 arylová) skupina, skupina obecného vzorce -NHCORS, nitroskupina, kyanoskupina, karboxylová skupina, skupina obecného vzorce -(CO)RS, skupina obecného vzorce -(CS)R6, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, -0-(Cig alkylová) skupina, -0-(C _ arylová) skupina, skupina obecného vzorce -0{C0)R6,
-S-(Cig alkylová) skupina, -S-(C arylová) skupina, skupina obecného vzorce -SOR6 nebo skupina obecného vzorce SO Rs.
·* • · ·
R6 může být
- atom vodíku, aminoskupina, -NH(Cxs alkylová) skupina, -N(C1S alkylová) skupina, -NH(C6_x4 arylová) skupina, -N(Ce;L4 arylová)2 skupina,
-N(C alkyl) (Cs ;l4 arylová) skupina, -0-(Cxs alkylová) skupina, -0-(06_χ4 arylová) skupina,
-S-(C alkylová) skupina, -S-(C arylová) skupina,
- alkylová skupina obsahující 1 až 12 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem,
- alkenylová skupina obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, mono- nebo polynenasycená, s přímým nebo rozvětveným řetězcem,
- mono-, di- nebo tricyklické, nasycené nebo mononebo polynenasycené karbocykly se 3 až 14 členy v kruhu,
- mono-, di- nebo tricyklické, nasycené nebo mononebo polynenasycené heterocykly s 5 až 15 členy v kruhu a 1 až 6 heteroatomy, kterými jsou výhodně atom dusíku, kyslíku nebo síry;
A je buď vazba nebo skupina obecného vzorce -(CH2)m-, skupina obecného vzorce -(CH ) -(CH=CH) -(CH ) -, skupina obecného vzorce -(CHOZ)m~, skupina vzorce -(C=0)-, skupina vzorce -(C=S)-; skupina obecného vzorce -(C=N-Z)-, skupina vzorce -0-, -S- nebo -NZ-.
kde m, p=0až3an=0až2a
·· ·· ·
Z je - atom vodíku nebo
- alkylová skupina obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, s přímým nebo rozvětveným řetězcem,
- alkenylová skupina obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, mono- nebo polynenasycená, s přímým nebo rozvětveným řetězcem,
- mono-, di- nebo tricyklické, nasycené nebo mono- nebo polynenasycené karbocykly se 3 až 14 členy v kruhu,
- mono-, di- nebo tricyklické, nasycené nebo mononebo polynenasycené heterocykly s 5 až 15 členy v kruhu a 1 až 6 heteroatomy, kterými jsou výhodně atom dusíku, kyslíku nebo síry;
B může být buď atom uhlíku nebo atom síry nebo skupina vzorce -(S=0)-;
D může být buď atom kyslíku, atom síry, skupina vzorce CH2 nebo skupina vzorce N-Z, kde D může být pouze atom síry nebo skupina vzíorce CH2, pokud B je atom uhlíku;
E může být vazba nebo jinak skupina obecného vzorce
-(CH ) -, skupina vzorce -0-, -S- nebo -{N-Z)-, kde m a Z mají význam popsaný výše.
Vynález se dále týká fyziologicky přijatelných solí sloučenin obecného vzorce (I).
• ·· • · · • · · · • · • · ··· ··
Fyziologicky přijatelné soli se běžným způsobem získají neutralizací bází anorganickými nebo organickými kyselinami nebo neutralizací kyselin anorganickými nebo organickými bázemi. Možné anorganické kyseliny jsou například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná nebo kyselina bromovodíková, možné organické kyseliny jsou například karboxylové kyseliny, sulfokyseliny nebo sulfonové kyseliny jako jsou kyselina octová, kyselina vinná, kyselina mléčná, kyselina propionová, kyselina glykolová, kyselina malonová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina tříšlová, kyselina jantarová, kyselina alginová, kyselina benzoová, kyselina 2-fenoxybenzoová, kyselina 2-acetoxybenzoová, kyselina skořicová, kyselina mandelová, kyselina citrónová, kyselina jablečná, kyselina salicylová, kyselina
3- aminosalicylová, kyselina askorbová, kyselina embonová, kyselina nikotinová, kyselina isonikotinová, kyselina oxalová, aminokyseliny, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina 2-hydroxyethansulfonová, kyselina ethan-1,2-disulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina
4- methylbenzensulfonová nebo kyselina naftalen-2-sulfonová.
Možné anorganické zásady jsou například roztok hydroxidu sodného, roztok hydroxidu draselného, amoniak a možné organické báze jsou aminy, avšak výhodně terciální aminy jako jsou trimethylamin, triethylamin, pyridin, Ν,Ν-dimethylanilin, chinolin, isochinolin, a-pikolin,
S-pikolin, τ-pikolin, chinaldin nebo pyrimidin.
Dále fyziologicky přijatelné soli sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být získány konverzí derivátů s terciární aminoskupinou na odpovídající kvartérní amoniovou sůi, způsobem, který je znám jako takový za použití kvarternizujícího činidla. Možnými kvarternizujícími činidly jsou
například alkylhalogenidy jako je methyljodid, ethylbromid a n-propylchlorid, ale také arylalkylhalogenidy jako je benzylchlorid nebo 2-fenethylbromid.
Vynález se týká dále sloučenin obecného vzorce (I), které obsahují asymetrický atom uhlíku, které jsou v D-formě, L-formě a směsi D- a L-forem a v případě více asymetrických atomů v diastomerních formách. Tyto sloučeniny obecného vzorce (I), které obsahují asymetrické atomy uhlíku a zpravidla se získají jako racemáty, mohou být známým způsobem rozděleny na opticky aktivní isomery, například za použití opticky aktivní kyseliny. Na druhé straně je možno na začátku použít opticky aktivní výchozí látky, čímž se jako konečný produkt získá odpovídající opticky aktivní nebo diastomerní sloučeniny.
U sloučenin podle tohoto vynálezu byly zjištěny farmakologicky významné vlastnosti, které mohou být terapeuticky využitelné.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou inhibitory TNF a.
Předmětem tohoto vynálezu je tedy skutečnost, že sloučeniny obecného vzorce (I) a jejich soli a farmaceutické přípravky obsahující tyto sloučeniny nebo jejich soli, mohou být použity k léčbě onemocnění u kterých je přínosnou inhibice TNF a.
Tato onemocnění zahrnují například záněty kloubů, včetně artritidy a revmatoidní artritidy a jiná revmatická onemocnění jako je revmatoidní spondylitida a osteoartritida. Dalšími možnostmi využití jsou léčby pacientů trpících sepsí, septickým šokem, gramm-negativní sepsí,
00 ·· 00F0 ·*
00« » · 0 0·· «00 0 · · «·
000 00 00 »· 00 000 syndromem toxického šoku, syndromem dechové tísně, astmatem nebo jinými chronickými plicními onemocněními, onemocněními provázenými resorpcí kosti, reakcemi odhojení transplantátu nebo jinými autoimunitními onemocněními, jako je lupus erytematosus, roztroušená skleróza, glomerulonefritida a uveitida, insulin dependentní diabetes mellitus a chronická demyelinizace.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být navíc využity k terapii infekcí jako jsou virové nebo parazitární infekce, například k terapii malárie, s infekcí souvisejících horeček, s infekcí související bolestí svalů, AIDS a kachexie.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou inhibitory fosfodiesterázy 4.
Předmětem tohoto vynálezu je proto skutečnost, že sloučeniny obecného vzorce (I) a jejich soli a farmaceutické přípravky obsahující tyto sloučeniny nebo jejich soli, mohou být použity k léčbě onemocnění, u kterých je přínosnou inhibice fosfodiesterázy 4.
Proto mohou být sloučeniny podle tohoto vynálezu využity jako bronchodilatátory a k profylaxi astmatu. Sloučeniny obecného vzorce (I) jsou dále inhibitory hromadění eosinofilů a jejich aktivity. V souladu s tím mohou být sloučeniny podle tohoto vynálezu využity také při onemocněních, ve kterých hrají úlohu eosinofily. Tato onemocnění zahrnují například zánětlivá onemocnění dýchacích cest jako je průduškové astma, alergická rýma, alergický zánět spojivek, atopickou dermatitidu, ekzém, alergickou angiitidu, záněty zprostředkované eosinofily jako je • · · · • β eosinofilní fasciitida, eosinofilní pneumonie a syndrom PIE (plicní infiltrace s eosinofilií), kopřivka, ulcerózní kolitida, Crohnova choroba a proliferativní onemocnění kůže jako jsou psoriáza a keratóza.
Předmětem tohoto vynálezu je skutečnost, že sloučeniny obecného vzorce (I) a jejich soli jsou schopny inhibovat jak in vitro lipopolysacharidy (LPS) indukované uvolňování TNF oi v lidské krvi, tak in vivo na fretkách a domácích prasatech lipopolysacharidy indukovanou eosinofilní infiltraci. Všechny zjištěné farmakologicky významné vlastnosti potvrzují, že sloučeniny obecného vzorce (I) a jejich soli, stejně jako farmaceutické přípravky obsahující tyto sloučeniny nebo jejich soli, mohou být terapeuticky použity k léčbě chronických obstrukčních onemocnění plic.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mají dále neuroprotektivní vlastnosti a mohou být použity k léčbě onemocnění, u kterých je přínosná neuroprotekce. Takovými onemocněními jsou například senilní demence (Alzheimerova choroba), úbytek paměťových funkcí, Parkinsonova choroba, deprese, mrtvice a claudicatio intermittens.
Další možností aplikace sloučenin podle tohoto vynálezu jsou profylaxe a terapie onemocnění prostaty, jako jsou například benigní hyperplasie prostaty, pollakiurie, noční pomočování a terapie atonie močového měchýře a kolik způsobených ledvinovými kaménky.
Konečně, sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být rovněž použity k inhibicí rozvoje lékové závislosti na opakovaném užívání analgetik, jako je například morfxn, ·· · · a k redukci vývoje tolerance při opakovaném užívání těchto analgetik.
K výrobě léků, se k běžným přídavným látkám, nosičům a aditivům, používá účinná dávka sloučenin podle tohoto vynálezu nebo jejich solí.
Dávka aktivní sloučeniny se může měnit v závislosti na cestě podání, věku a hmotnosti pacienta, podstatě a závažnosti onemocnění, které má být léčeno, a podobných faktorech.
Denní dávka může být dávána v individuální dávce, která má být podávána v jedné dávce nebo rozdělena do 2 nebo více denních dávek, a činí zpravidla 0,001 až 100 mg.
Možné formy podání jsou orální, parenterální, intravenózní, transdermální, topické, inhalační a intranazální přípravky.
Běžnými vhodnými formami farmaceutických přípravků jsou formy jako tablety, potahované tablety, kapsle, disperzibilní prášky, granule, vodné roztoky, vodné nebo olejové suspenze, sirup, šťávy nebo kapky.
Pevné farmaceutické formy mohou obsahovat inertní složky a nosiče, jako jsou například uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý, fosforečnan sodný, laktosa, škrob, mannitol, algináty, želatina, arabská guma, stearat hořečnatý nebo hlinitý, methylcelulózu, mastek, vysoce disperzní kyseliny salicylové, silikonový olej, mastné kyseliny o vysoké molekulové hmotnosti {jako je kyselina stearová), želatina, agar-agar nebo rostlinné nebo živočišné • · · · • · · tuky a oleje, pevné polymery o vysoké molekulové hmotnosti, (jako je polyethylenglykol); přípravky vhodné pro orální podání mohou, pokud je to žádoucí obsahovat další příchutě a/nebo sladidla.
Tekuté farmaceutické formy mohou být sterilizovány a/nebo popřípadě obsahovat přídatné látky jako jsou konzervační činidla, stabilizační činidla, vlhčidla, penetrační činidla, emulsifikátory, vyplňovadla, solubilizační činidla, soli, cukry nebo cukerné alkoholy k regulaci osmotického tlaku nebo pro pufrování a/nebo činidla regulující viskozitu.
Přísady tohoto typu jsou například tartrátové a citrátové pufry, ethanol, komplexotvorná činidla (jako je kyselna ethylendiamintetraoctová a její netoxické soli).
K regulaci viskozity jsou možné polymery o vysoké molekulové hmotnosti, jako je například tekutý polyethylenoxid, mikrokrystalická celulóza, karboxymethylcelulózy, polyvinylpyrrolidony, dextrany nebo želatina. Pevnými nosiči jsou například škrob, laktóza, mannitol, methylcelulóza, mastek, vzsoce disperzní kyseliny salicylové, mastné kyseliny o vysoké molekulové hmotnosti (jako je kyselina stearová), želatina, agar-agar, fosforečnan vápenatý, stearat hořečnatý, živočišné a rostlinné tuky, pevné polymery o vysoké molekulové hmotnosti jako je polyethylenglykol. Olejové suspenze pro parenterální nebo topickou aplikaci mohou být rostlinné, syntetické nebo semisyntetické oleje, jako jsou například kapalné estery mastných kyselin, z nichž každý má 8 až 12 atomů uhlrku v řetězcích mastné kyseliny, například kyselina palmltová, laurová, tridecylová, margarová, stearová, arachidová, myristová, behenová, pentadekanoová, linoleová, elaidová, • · · · • ·
• * ♦
• · · ·
·· · brassidová, eruková nebo oleová, které jsou esterifikovány mono- až trojmocnými alkoholy s 1 až 6 atomy uhlíku, jako jsou například methanol, ethanol, propanol, butanol, pentanol nebo jejich isomery, glykol nebo glycerol. Estery mastných kyselin tohoto typu jsou například komerčně dostupné myglioly, isopropylmyristat, isopropylpalmitat, isopropylstearat, PEG kyselina 6-kaprová, estery kyseliny kaprylové/kaprové s nasycenými alifatickými alkoholy, polyoxyethylenglyceroltrioleat, ethyloleat, voskové estery mastných kyselin jako je umělý tuk z mazové žlázy kačerů, isopropylkokoat, oleyloleat, decyloleat, ethyllaktat, dibutylftalat, diisopropyladipat, polyolové estery mastných kyselin a další. Vhodné jsou rovněž silikonové oleje o různých viskositách nebo alifatické alkoholy jako je isotridecylakohol, 2-oktyldodekanol, cetylstearylalkohol nebo oleylalkohol, mastné kyseliny jako jsou například kyselina oleová. Dále mohou být použity rostlinné oleje jako je ricinový olej, mandlový olej, olivový olej, sezamový olej, olej ze semen bavlníku, olej z podzemnice olejně nebo sójový olej.
Vhodnými rozpouštědly, gelovacími činidly a solubilizačními činidly jsou voda a rozpouštědla mísitelná s vodou.
Z těchto jsou vhodné například alkoholy, jako je například ethanol nebo isopropylalkohol, benzylalkohol, 2-oktyldodekanol, polyethylenglykoly, ftalaty, adipaty, propylenglykol, glycerol, di- nebo tripropylenglykol, vosky, methylcellosolve, cellosolve, estery, morfolin, dioxan, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, tetrahydrofuran, cyklohexanon atd.
Z potahovacích činidel mohou být použity estery celulózy, které jsou schopny se rozpouštět nebo bobtnat jak • · ve vodě, tak v organických rozpouštědlech, jako je například hydroxy- propylmethylcelulóza, methylcelulóza, ethylcelulóza nebo rozpustné škroby.
Velmi dobře se hodí také smíšené formy mezi gelovacími a potahovacími činidly. Z těchto se používají speciální iontové makromolekuly, jako je například natriumkarboxymethylcelulózy, kyselina polyakrylová, kyselina polymetakrylová a její soli, sodná sůl amylopektinsemiglykolatu, kyselina alginová, nebo propylenglykolalginat jako sodná sůl, arabská guma, xantanová guma, guarová guma nebo karagenan.
Další přídavné látky pro přípravky, které mohou být použity, jsou glycerol, parafin o různých viskozitách, triethanolamin, kolagen, alantoin a kyselina novantisolová.
Použití surfaktantů, emulsifikačních činidel nebo zvlahčovacích činidel může být nezbytné rovněž pro přípravky jako jsou například sodná sůl laurylsulfatu, ethersulfaty alifatických alkoholů, dvoj sodná sůl kyseliny N-lauryl-β-propionové, polyethoxylováný ricinový olej nebo sořbitanmonooleat, sorbitanmostearat, polysorbáty (například Tween), cetylalkohol, lecitin, glycerolmonostearat, polyoxyethylenstearat, alkylfenylpolyglykolethery, cetyltrimethylamoniumchlorid, nebo monoethanolaminová sůl mono-/dialkylpolyglykoletheru kyseliny orthofosforečné.
Pro přípravu požadovaných přípravků mohou být popřípadě rovněž nutné pro stabilizaci emulsí stabilizační činidla jako jsou montmorillonity nebo koloidní kyseliny salicylové nebo k prevenci rozpadu aktivních látek antioxidanty například tokoferoly nebo butylhydroxyanisol, nebo • · • · · konzervační činidla jako jsou estery kyseliny p-hydroxybenzoové.
Přípravky pro parenterální podání mohou být přítomny ve formách s oddělenými dávkovými jednotkami, jako jsou například ampule nebo lahvičky. Výhodně se používají roztoky aktivní sloučeniny, výhodně roztoky vodné a zvláště roztoky isotonické, ale rovněž suspenze. Tyto injekční formy mohou být dostupné ve formě konečných přípravků nebo mohou být pouze připraveny těsně před podáním smícháním aktivní sloučeniny, například lyofilizátu, pokud je vhodné s dalšími pevnými nosiči, s požadovaným rozpouštědlem nebo suspenzačním činidlem.
Intranazální přípravky mohou být přítomny jako vodné či olejové roztoky nebo vodné či olejové suspenze. Mohou být rovněž přítomny jako lyofilizáty, které se před podáním připraví za použití vhodných rozpouštědel nebo suspenzačních činidel.
Výroba, plnění a uzavírání přípravků se provádí za obvyklých antimikrobiálních a aseptických podmínek.
Vynález se dále týká postupů přípravy sloučenin podle tohoto vynálezu.
Podle tohoto vynálezu se sloučeniny obecného vzorce (I):
·
ve kterém
R , r2> r3' r4' rs' A' B' d a e mají význam, jak byl uveden výše, připraví konverzí sloučenin obecného vzorce (I), ve kterém R2 nebo R3 nebo R_, a R3 jsou skupina obecného vzorce -0-R7, ve sloučeninu podle tohoto vynálezu odstraněním skupiny R7.
R7 představuje v tomto případě substituenty vhodné jako odstupující skupiny, jako jsou například alkylová skupina, cykloalkylová skupina, aralkylová skupina, arylová skupina, heteroarylové skupina, acylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, ar loxykarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, N-substituovaná aminokarbonylová skupina, silylové nebo sulfonylové skupiny a komplexotvorná činidla, jako jsou například deriváty kyseliny borité, kyseliny fosforečné a kovalentně nebo koordinovaně vázané kovy, jako je zinek, hliník nebo měď.
Zvláště výhodnými reakcemi k odstranění R7 v rámci postupu přípravy podle tohoto vynálezu jsou hydrolýzy za použití vhodných baží, jako jsou například roztok hydroxidu sodného, roztok hydroxidu draselného nebo uhličitan sodný či • · ··· · uhličitan draselný.
Tyto hydrolýzy se výhodně používají tam, kde skupina R je acylová skupina, alkoxykarbonylové skupina, aryloxykarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, N-substituovaná aminokarbonylová skupina, silylově nebo sulfonylové skupiny a komplexotvorná činidla, jako jsou například deriváty kyseliny boritě, kyseliny fosforečně a kovalentně nebo koordinovaně vázané kovy, jako je zinek, hliník nebo měď.
Zvláště výhodnými reakcemi v rámci postupu přípravy podle tohoto vynálezu k odstranění R7 ze sloučenin, ve kterých R7 je alkylová skupina, cykloalkylová skupina, aralkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylové skupina, jsou štěpení etheru, například prostřednictvím kyseliny bromovodíkové, kyseliny chlorovodíkové, kyseliny jodovodíkové a za použití aktivující Lewisovy kyseliny, jako je například chlorid hlinitý, fluorid boritý, bromid boritý nebo chlorid lithný, v každém případě za nepřítomnosti nebo za přítomnosti dodatečných aktivátorů, jako jsou například ethan-1,2-díthiol nebo benzylmerkaptan, a štěpení etheru prostřednictvím vodíku, za zvýšeného nebo normálního tlaku, za přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je například palladiový nebo iridiový katalyzátor.
Podle tohoto vynálezu, sloučeniny obecného vzorce (I), kde Rx, R2, Ra, R4, Rs, A, B, D a E, mají význam, jak byl uveden výše, se připraví rovněž konverzí sloučenin podle tohoto vynálezu obecného vzorce (I) na jiné sloučeniny podle tohoto vynálezu obecného vzorce (I), prostřednictvím konverze substruktury obecného vzorce:
··♦*
pomocí reakce, která je o sobě známá.
Zvláště výhodnými konverzními reakcemi sloučenin obecného vzorce (I) podle tohoto vynálezu jsou například takové, kde A je skupina vzorce -(C=0)-, redukcemi se dostane A jako skupina vzorce -(CH-CH)- nebo A jako skupinu vzorce -CH -, přičemž redukce se provádí za použití běžně redukčních činidel jako je borhydrid sodný, nebo hydrogenací, která může být popřípadě provedena stereoselektivně.
Dalšími výhodnými konverzními reakcemi jsou konverze sloučenin, ve kterých D a E jsou atom kyslíku na sloučeniny, kde pouze D je atom kyslíku, ale E je skupina vzorce -(N-Z)-, kde Z má již vysvětlený význam.
Příklady provedení vynálezu
Exemplární preparační postupy přípravy sloučenin obecného vzorce (I) podle tohoto vynálezu z výchozích látek typu, který byl popsán, ve kterých R7 je alkylová skupina, cykloalkylová skupina, aralkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylové skupina:
Příklad 1
N-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)-2-[1-(4-fluorbenzyl)-5-hydroxyindol-3-yl]-2-oxoacetamid (1) ·· ···· • ·
1,4 g (3 mmol) N-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)-2-[1-(4-fluorbenzyl)-5-methoxyindol-3-yl]-2-oxoacetamidu se rozpustí ve 100 ml dichlormethanu. Roztok se zahřeje pod zpětným chladičem a za míchání se zpracuje s roztokem 14 mmol bromidu boritého v 15 ml dichlormethanu. Reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem po 3 hodiny. Po ochlazení se roztok 3 hodiny intenzivně míchá při 20 °C s 200 ml vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. V průběhu toho produkt vykrystaluje. Produkt se izoluje, suší při 60 °C, a rekrystaluje z 80 ml ethanolu.
Výtěžek: 1,1 g (teoreticky 80 %).
Teplota tání: 213 až 214 °C .
Příklad 2
N-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)-2-[1-(4-fluorbenzyl)-5-hydroxyindol-3-yl]-2-oxoacetamid (1) g (38 mmol) bezvodého chloridu hlinitého se přidá do 50 ml ethan-1,2-dithiolu. Roztok 4,7 g (10 mmol) N-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)-2-[1-(4-fluorbenzyl)-5-methoxyindol-3-yl]-2-oxoacetamidu se při teplotě 0 °C přidá do 50 ml dichlormethanu. Směs se míchá při 0 °C po dobu 4 hodin. Za míchání se při teplotě 0 až 10 °C po kapkách přidá 50 ml 10% kyseliny chlorovodíkové. Krystalizující produkt se izoluje, promyje vodou a suší při 20 °C. Čistý produkt se získá rekrystalizací ze 180 ml ethanolu.
Výtěžek: 3,1 g (teoreticky 67 %).
Teplota tání: 212 až 214 °C.
····
Exemplární preparační postupy přípravy sloučenin obecného vzorce (I) podle tohoto vynálezu z výchozích látek typu, který byl popsán, ve kterých R7 je acylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, N-substituovaná aminokarbonylová skupina, silylová nebo sulfonylová skupina:
Příklad 3
Sodná sůl N-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)-2-[1-(4-fluor-benzyl)-5-hydroxyindol-3-yl]-2-oxoacetamidu (2) g (10 mmol) N-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)2-[5-acetoxy-l-(4-fluorbenzyl)indol-3-yl]-2-oxoacetamidu se při teplotě 40 až 50 °C míchá 1 hodinu v 50 ml zředěného roztoku hydroxidu sodného. Roztok se při současném chlazení ledem neutralizuje 10% kyselinou chlorovodíkovou a odpaří dosucha. Odparek se rozpustí v 80 ml acetonu. Nerozpustné složky se odstraní. Čirý roztok se zpracuje s roztokem 0,4 g hydroxidu sodného ve 3 ml vody a při 20 °C se míchá po 2 hodiny. Vykrystalovaný produkt se izoluje, promyje acetonem a suší při 60 °C.
Výtěžek: 2,44 g (teoreticky 51 %).
Teplota tání: 265 °C.
Exemplární preparační postupy přípravy sloučenin obecného vzorce (I) podle tohoto vynálezu z jiné sloučeniny obecného vzorce (I) podle tohoto vynálezu:
Příklad 4
N-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)-2-[1-(4-fluorbenzyl)-528
-hydroxyindol-3-yl]-2-hydroxyacetamid (3) g (1; 2 mmol) N-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)-2-[1-(4-fluorbenzyl)-5-hydroxyindol-3-yl]-2-oxoacetamidu se suspenduje v 75 ml methanolu. Přidá se roztok 0,2 g borohydridu sodného ve 3 ml zředěného roztoku hydroxidu sodného, poté se reakční směs míchá po dobu 6 hodin při teplotě 20 °C. Poté co bylo rozpouštědlo odstraněno destilací, odparek se rekrystaluje ze 40 ml ethanolu.
Výtěžek: 0,5 g (teoreticky 50 %).
Teplota tání: 205 až 207 °C.
Za použití příkladným způsobem ukázaných možností může být připravena řada dalších sloučenin obecného vzorce (I), z nichž následující jsou uvedeny jako příklad:
-29• ·· ·· · • ··· • · ♦ · • * · · · • · · · · · * * • · 9 · ♦ • · · · · • · · · · · • · · 9 · ·
99 99
teplota tání (°C) 215 265 205-207 327-329 266-268 235-238 rozklad 280-282 245-247 246-248 216-218 199-201 176-178 212-213 239-241
w 1 Z 1 z 1 1 Z 1 z 1 1 z 1 z 1 1 z 1 z 1 1 Ctí 1 z 1 1 Ctí 1 z 1 1 z 1 Z 1 1 z 1 Z 1 1 z 1 Z 1 1 Z 1 z 1 1 z 1 Z 1 1 Z 1 z 1 1 z 1 Z 1 1 z 1 Z 1
Q O o o o o o o O o o o o o O
Z o o o o o o u o o u o o o o
< 1 o II u 1 1 o II o 1 -(CHOH)- 1 o II o 1 1 o II u 1 1 o II u 1 1 o II o 1 1 o II u 1 1 o II u 1 1 o II o 1 1 o 1! O 1 1 o II o 1 1 o II u 1 1
n Z 3,5-dichlor-4-pyridyl 3,5-dichlor-4-pyridyl 3,5-dichlor-4-pyridyl 4-pyridyl 3,5-dichlor-4-pyridyl 3,5-dichlor-4-pyridyl 3,5-dichlor-4-pyridyl 3,5-dichlor-4-pyridyl 3,5-dichlor-4-pyridyl 2,6-dichlorfenyl 2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl 2,6-dichlor-4-trifluormethoxyfenyl 3,5-dichlor-4-pyridyl 3,5-dichlor-4- -pyridyl
·& z 1 Z 1 z 1 Ctí 1 Ctí 1 Ctí 1 z 1 z 1 z 1 z 1 z 1 Z 1 z 1 z 1
r> 04 Z 1 Z 1 Ctí 1 Ctí 1 Ctí 1 Ctí 1 z 1 z 1 z 1 z 1 Z 1 Z 1 z o 1 z 1
N z o 1 +^N 0- Z o 1 Ctí o 1 Ctí o 1 J?N 0- z o 1 z o 1 z o 1 z o 1 z o 1 z o 1 z 1 z o 1
H 4-fluorbenzyl 4-fluorbenzyl 4-fluorbenzyl 2,6-difluorbenzyl 2,6-difluorbenzyl 3-nitrobenzyl n-propyl isopropyl cyklopentylmethyl 4-fluorbenzyl 4-fluorbenzyl 4-fluorbenzyl i—1 Cq N ítí Φ b M 0 d r—I MM I 4-methoxybenzyl
slouč. i—1 CM CQ TT UQ CD r- CO σ> O rH K i—I CM \—l CO i—1 rH
·· ··<·
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou silné inhibitory uvolňování fosfodiesterázy 4 a TNF a. Jejich terapeutický potenciál byl potvrzen in vivo, napříkald inhibici astmatické reakce pozdní fáze (eosinofilie) u morčat a ovlivněním alergenem indukované permeability cév u aktivně senzitivovaných krys kmene brown Norway.
Inhibice fosfodiesterázy
Aktivita PDE 4 se stanoví na enzymových preparátech lidských polymorfonukleárních lymfocytů (PMNL), aktivita PDE 2, 3 a 5 pomocí PDE z lidských krevních destiček. Lidská krev se zbaví srážlivosti pomocí citrátu. Plasma bohatá na trombocyty obsažená v supernatantu se oddělí od erytrocytů a leukocytů odstředěním 20 minut při 700 x g za teploty místnosti. Destičky se lysují ultrazvukem a využijí při analýze PDE 3 a PDE 5. Pro určení aktivity PDE 2 se frakce cytosolu destiček purifikuje na anionty měnivé koloně při gradientech chloridu sodného a pík PDE 2 se odečte pro analýzu. Polymorfonukleární lymfocyty pro stanovení PDE 4 se izolují následující sedimentací v dextranu a následným odstředěním v gradientu za použití Ficoll-Paque. Po druhém promytí buněk se erytrocyty, které ještě zůstaly, lyžují přidáním 10 ml hypotonického pufru (155 mM chloridu amonného, 10 mM hydrogenuhličitanu sodného, 0,1 mM EDTA, pH 7,4) v průběhu 6 minut při 4 °C. Dosud intaktní polymorfonukleární lymfocyty se promyjí PBS ještě dvakrát a lyžují se ultrazvukem. Supernatant z 1-hodinového odstřeďování při 48000 x g při 4 °C obsahuje cytosolovou frakci PDE 4 a použije se pro měření PDE 4.
Aktivita fosfodiesterázy se určí modifikací metody, kterou popsal Thompson a kol. (Thompson W.J., Appleman
M.M., Assay of cyclic nucleotide phosphodiesterase and resolution of multiple molecular forms of the enzyme, Adv. Cycl. Nucl. Res. X£, 69 až 92 (1979)).
Reakční směsi obsahují 50 mM tris HC1 (pH 7,4), 5 mM chloridu horečnatého, inhibitory v různé koncentraci, odpovídající enzymové preparáty a rovněž další složky nutné k detekci jednotlivých isoenzym (viz níže). Reakce začíná přidáním substrátu 0,5 μΜ [3H]-cAMP nebo [3H]-cGMP (asi 6000 CPM na test). Výsledný objem je 100 ml. Testované látky se připraví jako zásobní roztok v DMSO. Koncentrace DMSO v reakční směsi je 1 % objemové. Při této koncentraci DMSO není narušena aktivita PDE. Po započetí reakce přidáním substrátu se vzorky inkubují 30 minut při 37 °C. Reakce se zastaví zahřátím testovacích zkumavek na 2 minuty na teplotu 110 °C. Vzorky se nechají dalších 10 minut na ledu. Po přidání 30 μΐ 5-nukleotidázy o koncentraci 1 mg/ml (ze suspenze hadího jedu z Crotalus adamanteus) se inkubuje 10 minut při 37 °C. Reakce vzorků se zastaví na ledě, do každého se přidá 400 μΐ směs Dowex/voda/ethanol v poměru 1 :1:1a vzorky se dobře promíchají a opět se inkubují 15 minut na ledě. Reakční nádobky se odstřeďují 20 minut při 3000 x g. 200 μΐ alikvotů supernatantu se převede přímo do scintilačních kyvetek. Po přidání 3 ml scintilátoru se vzorky měří v beta čítači.
[3H]-cAMP se používá jako substrát pro určení aktivity PDE 4, 3 a 2, [3H]-cGMP pro určení aktivity PDE 5.
Nespecifické enzymové aktivity se pro každý případ určí za přítomnosti 100 μΜ rolipramu pro případ PDE 4 a za přítomnosti 100 μΜ IBMX při určování PDE 3 a 5 a odečtou se od hodnot zjištěných v testu. Inkubační šarže analýzy PDE 3 obsahují 10 μΜ rolipramu k zabránění možné kontaminace ··*·
0 »00 « «· ·· fosfodiesterázou 4. PDE 2 se testuje za použití SPA analýzy z Amershamu. Analýza se provádí za přítomnosti aktivátoru PDE 2 (5 μΜ cGMP).
Pro sloučeniny podle tohoto vynálezu byly ve vztahu k inhibici fosfodiesterázy 4 počítány hodnoty ICso v rozmezí 10® až 10-5 M. Selektivita PDE typu 2,3 a5 je faktor od 100 do 10 000.
Inhibice uvolňování TNF a z buněk nosních polypů.
Experimentální uspořádání v zásadě odpovídá metodě, kterou popsal Campbel A.M., a Bousquet J., v Anti-allergic activity of Hx-blockers, Int. Arch. Allergy Immunol. 101.
308 až 310 (1993). Výchozím materiálem jsou nosní polypy (operační materiál) z pacientů, kteří se podrobili operativní léčbě.
Tkáň se promyje RPMI 1640 a poté se rozrušuje po 2 hodiny při 37 °C za použití proteázy o koncentraci 2,0 mg/ml, kolagenázy o koncentraci 1,5 mg/ml, hyaluronidázy o koncentraci 0,75 mg/ml a DNAázy o koncentraci 0,05 mg/ml (1 g tkáně do 4 ml RPMI 1640 s enzymy). Buňky, které se získají, směs buněk epitelu, monocytů, makrofágů, lymfocytů, fibroblastů a granulocytů, se filtrují a promyjí opakovaným odstřeďováním v živném roztoku, pasivně senzitivují přidáním lidských IgE a buněčná suspenze se upraví na koncentraci 2 miliony buněk/ml v RPMI 1640 (doplněného antibiotiky, 10% fetálním telecím sérem, 2 mM glutaminu a 25 mM Hepes) . Tato suspenze se umístí na plotny buněčných kultur o 6 jamkách (1 ml/jamka). Buňky se preinkubují 30 min s testovanou látkou v různých výsledných koncentracích, a poté se stimulují na uvolňování TNF a přidáním anti-IgE v končen9 ·
• •99 • · ·
: í
9 *; 9
«!« traci 7,2 ^g/ml. K maximálnímu uvolnění do živného média dochází asi po 18 hodinách. V tomto období se buňky inkubují v 5% atmosféře oxidu uhličitého a při 37 °C. Živné médium (supernatant) se odebere odstřeďováním (5 min při frekvenci otáček 4000 za minutu) a skladuje se při teplotě -70 °C až do stanovování cytokinu. Stanovení TNF a v supernatantu se provádí za použití takzvané sendvičové ELISA (základní materiál Pharmigen), kterou mohou být detekovány koncentrace cytokinu v rozmezí 30 až 1000 pg/ml.
Buňky, jež nejsou stimulovány IgE, zřídka produkují TNF a, naproti tomu stimulované buňky vylučují velká množství TNF a, která mohou být snížena v závislosti na dávce, například inhibitory PDE 4. ICso (koncentrace při níž dochází k 50% inhibicí) se spočítá z procentuálního podílu inhibice (TNF oi uvolňovaný z buněk stimulovaných IgE =
100 %) u testovaných látek v různých koncentracích.
U sloučenin podle tohoto vynálezu se stanoví hodnoty IC5o pohybují v rozmezí od 10“7 do 10~s M.
Inhibice eosinofilie pozdní fáze u aktivně senzibilizovaných morčat 24 hodin po expozici inhalaci ovalbuminu
Inhibice plicní eosinofilové infiltrace pomocí látek byla zkoumána v testu prováděném in vivo ma samečcích morčete kmene Dunkin-Hartley (200 až 250 g) aktivně senzibilizovaných proti ovalbuminu (OVA). Senzibilizace se provádí prostřednictvím dvou intraperitoneálních injekcí suspenze 20 /zg ovalbuminu společně s 20 mg hydroxidu hlinitého, jako adjuvancia, v 0,5 ml fyziologického roztoku u každého zvířete dva po sobě následující dny. 14 dní. po druhé injekci se zvířata ošetří mepyraminmaleátem • 9 9 *9
9 ·
9
9 9 9 9 v koncentraci 10 mg/kg (i.p.), aby se ochránila před. úmrtím z anafylaktického šoku. O 30 minut později se zvířata exponují na 30 sekund v plastické komoře ovalbuminovému aerosolu v koncentraci 0,5 mg/ml, který je vytvářen nebulizérem poháněným stlačeným vzduchem (19,6 kPa) (expozice alergenu). Kontrolní zvířata se nebulizují fyziologickým roztokem. 24 hodin po expozici, se zvířata anestezují předávkováním ethylurethanem (1,5 g/kg tělesné hmotnosti i.p.) a provede se bronchoalveolární laváž (BAL) za použití 2-krát 5 ml fyziologického roztoku. Tekutina z bronchoalveolární laváže se odebere, odstředí při frekvenci otáček 300 za minutu po dobu 10 minut a buněčné pelety se poté resuspendují v 1 ml fyziologického roztoku. Eosinofily z bronchoalveolární laváže se čítají za použití přístroje k automatickému rozlišování buněk (Bayer Diagnostics Technicon Hl). Do každého testu se zahrnou dvě kontrolní skupiny (nebulizovaná fyziologickým roztokem a nebulizovaná roztokem ovalbuminu).
Procentuální podíl inhibice eosinofilie testované skupiny léčené látkou se spočítá podle následujícího vzorce:
100 . (B-C) % inhibice = 100 - ---------------------(A-C) ve kterém
A jsou eosinofily v kontrolní skupině exponované ovalbuminu a vehikulu,
B jsou eosinofily ve skupině exponované ovalbuminu, léčené substancí a
* · • 9 • 9 · • 0 0
• « • 9 9 9 0
• 0 • · • 9 9 0 •
• 0 • « • 9 9 • 0
• · • 0 ·.· • · • 0
C jsou eosinofily v kontrolní skupině exponované 0,9% fyziologickému roztoku a vehikulu.
Testované látky se podávají intraperitoneálně nebo orálně jako suspenze v 10% polyethylenglykolu 300 a v 0,5% 5-hydroxyethylcelulóze 2 hodiny před expozicí alergenu. Kontrolní skupiny se ošetří vehikulem podle formy podání testované substance.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu inhibuji ve 30 až 80 % eosinofilii pozdní fáze po intraperitoneálním podání v koncentraci 10 mg/kg a ve 40 až 70 % po orálním podání v koncentraci 30 mg/kg.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou proto vhodné zejména pro výrobu léků k léčbě poruch spojených s činností eosinofilů.
Účinek alergenem indukované permeability cév na aktivně senzibilizované krysy kmene brown Norway
Samečci krys kmene brown Norway o hmotnosti 280 až 300 g se po dva po sobě následující dny aktivně senzibilizují intraperitoneální injekcí suspenze 1 mg ovalbuminu společně se 100 mg hydroxidu hlinitého v množství 1 ml na zvíře.
týdny po senzibilizaci se krysy anestezují thiopentalem sodným a fixují se v supinační pozici. Z důvodu perfuze nosní dutiny se do průdušnice zavede polyethylenový katetr zadním směrem až k vnitřním ústím choan tak, že se umožní vykapávání roztoku skrz nosní dutinu. Krátký průdušnicový katetr se zavede do prudušnice pravoúhlým způsobem, aby se umožnilo dýchání. Pro perfuzi se přes nosní dutinu
• 4 4 4 * 4*44 • 4
4 4 4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 9 4 19- 4 4
4 4 4 4 4 4 9 • i
4 4 4 4· 4 4 4 4 ΐ 4 4
nepřetržitě pumpuje fyziologický roztok pufrovaný fosfátem (PBS) rychlostí 0,5 ml/min za použití válcového čerpadla a odebírá se do frakčního sběrače. Jako plazmatický markér se použije barvivo Evansova modř (na každé zvíře 1 ml roztoku o síle 1% v PBS) a injikuje se katetrem intravenózně do podklíčkové žíly.
Podávání látky se provádí topicky. Během tohoto podávání se testovaná látka přidává k perfuznímu médiu (PBS). Slizniční membrána nosu se po 30 minut perfunduje roztokem obsahujícím inhibitor PDE 4. Poté, před začátkem perfuze roztokem obsahujícím ovalbumin (expozice) se injikuje Evansova modř. Po začátku expozice ovalbuminu (10 mg/ml ovalbuminu rozpuštěného v PBS) se 15-minutové frakce odebírají každých 15 minut do frakčního sběrače po časové období 60 minut. Koncentrace Evansovy modři v perfuzním roztoku se měří na Digiscan fotometru při vlnové délce 620 nm. V průběhu tohoto procesu se automaticky odečítají hodnoty pozadí. Průběh děje se po 60 minut hodnotí za použití programu AUC. Působení látky ve skupině s prostředkem se hodnotí procentuálně oproti kontrolám s vehikulem.
U sloučenin podle tohoto vynálezu byly stanoveny hodnoty ICso v rozmezí mezi 10_s a 10-5 M.
Využitelnost sloučenin obecného vzorce (I) podle tohoto vynálezu při léčbě chronické obstrukční choroby pulmonární byla potvrzena inhibicí lipopolysacharidem indukovaného uvolňování TNF a v lidské krvi a inhibicí lipopolysacharidem indukované neutrofilní infiltrace na fretkách a prasatech domácích.
• « » • · · • * · · • · • * 9 · • 99 · ·
Ke stimulaci uvolňování cytokinů u izolovaných leukocytů dochází různými způsoby. Lipopolysacharidy (LPS) jsou stimulátory vhodnými k výzkumu uvolňování TNF cx. LPS jsou složkami bakteriální buněčné stěny a uvolňují se při smrti bakterie (antibiotiky nebo činností imunitního systému). LPS stimulují zejména činnost fagocytujících leukocytů (tkáňové makrofágy, granulocyty, monocyty) a způsobují infiltraci leukocytů z krevního řečiště do postižené tkáně. Cytokinem významným v těchto mechanismech je TNF cx, který je ve velkých množstvích vylučován postiženými buňkami (hlavním zdrojem jsou monocyty a makrofágy) a iniciuje a udržuje spolu s ostatními mediátory zánět.
Lipopolysacharidy indukované uvolňování TNF cx v lidské krvi ředěné 1:5
Ke zkoumání účinku na uvolňování TNF a se získá krev od různých dárců (koagulace se inhibuje pomocí citrátu) a naředí se médiem k pěstování buněčných kultur RPMI 1640 v poměru 1 : 5. K vzorkům se před expozicí lipopolysacharidy přidají testované látky v různých koncentracích. O 30 minut později se provádí stimulace leukocytů za použití lipopolysacharidů z Salmonela abortus egui ve výsledné koncentraci 10 Mg/ml . Po 24-hodinové inkubaci testovaných šarží v inkubátoru při teplotě 37 °C v atmosféře s 5 % oxidu uhličitého, se zředěná krev odstředí a koncentrace TNF α v bezbuněčném supernatantu se měří za použití ELISA.
U sloučenin podle tohoto vynálezu byly určeny hodnoty IC v rozmezí od 107 do 10~5 M. Hodnota IC ve výši 0,8
0 5 O J ' ptmol/l byla například stanovena pro sloučeninu v příkladu 1. Ve srovnání s tím, u referenčního standardu SB 207499 • · · · byla stanovena hodnota ICso ve výši 7,0 μτηοΐ/ΐ.
Inhibice lipopolysacharidy (LPS) indukované neutrofilie u fretek
Inhibice plicní neutrofilní infiltrace pomocí látky se zkoumá v testu prováděném in vivo na samečcích fretek {0,6 až 2 kg). Pokusná zvířata se anestezují pentobarbitalem sodným {40 mg/kg tělesné hmotnosti, i.p.), umístí jednotlivé do nebulizační komory o objemu 5 litrů a exponují po 10 minut ultrazvukem nebulizovánému aerosolu roztoku lipopolysacharidů (LPS) o koncentraci 0,01 % (dodatečně 0,1 % hydroxylaminu v PBS). Aerosol se vytváří nebulizérem poháněným stlačeným vzduchem (0,2 MPa). Kontrolní zvířata se vystaví aerosolu fyziologického roztoku. Zvířata se během celého procesu pozorují a poté co nastoupí čerstvý vzduch, odejmou se z nebulizační komory. Při inhalaci nebulizované LPS bezprostředně indukují zánět dýchacích cest, který je charakterizován masivní infiltrací neutrofilních granulocytů do plic pokusných zvířat. Neutrofilie dosahuje svého maxima 4 až 6 hodin po exposici LPS. Aby se umožnilo změření počtu infiltrovaných neutrofilních granulocytů, zvířata se 6 hodin po provokaci LPS anestezují předávkováním ethylurethanem (1,5 g/kg tělesné hmotnosti, i.p.) a provede se bronchoalveolární (přesná citace) laváž (BAL) za použití 2-krát 10 ml fyziologického roztoku. Počty buněk shromážděné původní BAL tekutinou (100 μΐ) se stanoví za použití přístroje Technicon H1E k automatickému rozlišování buněk (Bayer Diagnostics) a odliší se různé leukocyty na 1 μΐ. Do každého testu se zahrnou dvě kontrolní skupiny (nebulizace fyziologickým roztokem nebo nebulizace roztokem LPS). Látky s protizánětlivým působením, zvláště ty které působí na uvolňování TNF ot nebo funkce neutrof ilních granulocytů, • · · 0
00 · · • · 0 · *
0 0 · · I
0 0 0 0 0 • « 0 · 0
000 00 00
0
0 0 0 «0
0 0 0 • · 0 · • · «0 · inhibují infiltraci leukocytů. Inhibice infiltrace se určí srovnáním počtu infiltrovaných neutrofilů u neléčených pokusných zvířat (s LPS provokací a bez ní).
U sloučenin podle tohoto vynálezu byly určeny hodnoty IDso v rozmezí od 1 do 20 mg/kg i.p. Sloučenina z příkladu 1 se například podává 2 hodiny před provokací LPS v dávkách 1, 3 a 10 mg/kg i.p. až 3 experimentálním zvířatům na dávku. Neutrofilie byla v BAL inhibována v závislosti na dávce (18 %, 64 % a 78 %). IDso je 2,4 mg/kg i.p.
Podávání vybraného PDE 4 inhibitoru RPR-73401 (referenční látka) v dávce 1 mg/kg i.p. způsobuje inhibici neutrofilie v 49 %.
Pro intrapulmonální podávání se průdušnice zvířat otevře při anestézii (40 mg/kg i.p. pentobarbitalu sodného, 3% koncentrace, 1,3 ml/kg), dovnitř se zasune 7 cm dlouhý katétr a testovaná látka se podává injekční stříkačkou po dobu 2 hodin intrapulmonálně ve formě prášku (smíchaný s laktózou na 20 mg/kg) před provokací LPS.
Intrapulmonální podávání sloučeniny z příkladu l v dávkách 1, 3 a 10 mg/kg i.p. inhibuje LPS indukovanou neutrofilii v závislosti na dávce (43 %, 65 % a 100 %) .
IDso je 1,65 mg/kg i. palm.
Lipopolysacharidy indukovaná neutrofilie u prasat domácích
U prasat domácích může být plicní neutrofilie indukována způsobem podobným jako u fretek. Zvířata se anestezují (pentobarbital 10 mg/kg i.v.) a zaintubujr. Za použití bronchoskopu se provede částečná bronchoalveolární
• ·* • · 0 0 0 9 « ·
• · · • 0 9 0 0 0
• 0 · · • 0 * • •
0 0 0 • 0 0 0 * • 9 ♦ «0 9 9 • 0 • 0 • 0 ·
laváž, aby se určil podíl neutrofilních granulocytů za fyziologických podmínek. Poté se podá testovaná látka a zvířata vdechují přes průdušnicovou trubici po 20 minut ultrazvukem nebulizovaný aerosol roztoku lipopolysacharidů (LPS) o koncentraci 0,03 % (dodatečně 0,1 % hydroxylaminu v PBS). Vdechovaný LPS indukuje v obrovském rozsahu reaktivní zánět dýchacích cest a infiltraci neutrofilními granulocyty. Neutrofilie dosahuje svého maxima 4 až 6 hodin po expozici LPS. Po 6 hodinách se bronchoalveolární (přesná citace) laváž opakuje a nárůst počtu neutrofilů se určí aritmeticky.
Vzhledem k tomu, že zvířecí druhy prasat mají velké anatomické a fyziologické podobnosti s člověkem, jsou zvláště vhodné pro tyto pokusy.
U sloučenin podle tohoto vynálezu byly inhibice LPS indukované neutrofilie určeny mezi 20 až 65 % při intrapulmonálním podání 10 mg na zvíře.
Intrapulmonální podání sloučeniny z příkladu 1 v dávce 10 mg na zvíře (asi 0,75 mg/kg) inhibuje LPS indukovanou neutrofilii v 51 %.

Claims (14)

1. Hydroxyindoly obecného vzorce (I) ve kterém
R1, R5 j sou
- alkylová skupina obsahující 1 až 12 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, popřípadě mono- či polysubstituovaná hydroxykupinou, merkaptoskupinou, aminoskupinou, -NH(Cie alkylovou) skupinou, -N(C1S alkylovou)2 skupinou, -NH(Cg_i4 arylovou) skupinou, _N(C6_14 arylovou) skupinou,
-N(C alkyl) (Cs ;l4 arylovou) skupinou, skupinou obecného vzorce -NHCOR6, nitroskupinou, kyanoskupinou, atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu,-0-(Cig alkylovou) skupinou -0-(C6_14 arylovou) skupinou, skupinou obecného vzorce -0 (CO) R6,-S-(C _ alkylovou) skupinou, -S-(C arylovou) skupinou, skupinou obecného vzorce -SOR6, sulfoskupinou, skupinou obecného vzorce SO2R6,
-OSO (C alkylovou) skupinou, -OSO -(C arylovou) skupinou, skupinou obecného vzorce -(CS)Rs, karboxylovou skupinou, skupinou obecného vzorce -(CO)RS, mono-, di- nebo tricyklickými, nasycenými nebo mono- nebo polynenasycenými •« · · · · ·· • · · · · · • · · · · ♦ · · • · karbocykly se 3 až 14 členy v kruhu, mono-, di- nebo tricyklickými, nasycenými nebo mono- nebo polynenasycenými heterocykly s 5 až 15 členy v kruhu a 1 až 6 heteroatomy, kterými jsou výhodně atom dusíku, kyslíku nebo síry, kde arylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku a zahrnuté karbocyklické a heterocyklické substituenty mohou být popřípadě mono- nebo polysubstituované skupinou vzorce R4, alkenylová skupina obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, mono- nebo polynenasycená, s přímým nebo rozvětveným řetězcem, popřípadě mono- či polysubstituované hydroxykupinou, merkaptoskupinou, aminoskupinou, -NH(Cx alkylovou) skupinou, -N(Cx_g alkylovou)2 skupinou, -NH(C6„X4 arylovou) skupinou, -N(C6x4 arylovou)2 skupinou,
-N(C alkyl)(Csx4 arylovou)2 skupinou, skupinou obecného vzorce -NHCOR®, nitroskupinou, kyanoskupinou, atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, -0-(Cx alkylovou) skupinou -0-(C 4 arylovou) skupinou, skupinou obecného vzorce -0(CO)R®,-S-(Cxg alkylovou) skupinou, -S-(C6_X4 arylovou) skupinou, skupinou obecného vzorce -SOR®, sulfoskupinou, skupinou obecného vzorce SO2R®, -OSO2(Cxg alkylovou) skupinou, -0S02-{Cgx4 arylovou) skupinou, skupinou obecného vzorce -(CS)R®, karboxylovou skupinou, skupinou obecného vzorce -(CO)R®, mono-, di- nebo tricyklickými, nasycenými nebo mono- nebo polynenasycenými karbocykly se 3 až 14 členy v kruhu, mono-, di- nebo tricyklickými, nasycenými nebo mono- nebo polynenasycenými heterocykly s 5 až 15 členy v kruhu a 1 až 6 heteroatomy, kterými jsou výhodně atom • <· • · · • · 4 ·
4 · » • 4 · • · 4 ·· dusíku, kyslíku nebo síry, kde arylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku a zahrnuté karbocyklické a heterocyklické substituenty mohou být popřípadě mono- nebo pólysubstituované skupinou vzorce R4, mono-, di- nebo tricyklické, nasycené nebo mononebo polynenasycené karbocykly se 3 až 14 členy v kruhu, popřípadě mono- či pólysubstituované hydroxykupinou, merkaptoskupinou, aminoskupinou, -NH(Cxs alkylovou) skupinou, -N(Cx6 alkylovou)2 skupinou, -NH(Ce_X4 arylovou) skupinou, -N(Cg_x4 arylovou)2 skupinou,
-N(C alkyl)(C arylovou) skupinou, skupinou obecného vzorce -NHCOR6, nitroskupinou, kyanoskupinou, atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, -0-(Cxg alkylovou) skupinou -0-(Cgx4 arylovou) skupinou, skupinou obecného vzorce -O(CO)R6, -S-(Cxs alkylovou) skupinou, -S-(Ce_X4 arylovou) skupinou, skupinou obecného vzorce -SOR6, sulfoskupinou, skupinou obecného vzorce SO2R6, -OSO2(Cxs alkylovou) skupinou, -0S02-(Cex4 arylovou) skupinou, skupinou obecného vzorce -(CS)Rs, karboxylovou skupinou, skupinou obecného vzorce -(CO)R6, mono-, di- nebo tricyklickými, nasycenými nebo mono- nebo polynenasycenými karbocykly se 3 až 14 členy v kruhu, mono-, di- nebo tricyklickými, nasycenými nebo mono- nebo polynenasycenými heterocykly s 5 až 15 členy v kruhu a 1 až 6 heteroatomy, kterými jsou výhodně atom dusíku, kyslíku nebo síry, kde arylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku a zahrnuté karbocyklické a heterocyklické substituenty mohou být popřípadě mono- nebo polysubstituované skupinou vzorce R.4, mono-, di- nebo tricyklické, nasycené nebo mononebo polynenasycené heterocykly s 5 až 15 členy v kruhu a 1 až 6 heteroatomy, kterými jsou výhodně atom dusíku, kyslíku nebo síry, popřípadě mono- či polysubstituované hydroxykupinou, merkaptoskupinou, aminoskupinou, -NH(Cis alkylovou) skupinou, -N{Cie alkylovou)2 skupinou, -NH(C6_x4 arylovou) skupinou, -N(Csx4 arylovou)2 skupinou,
-N(C s alkyl)(Csx4 arylovou) skupinou, skupinou obecného vzorce -NHCORe, nitroskupinou, kyanoskupinou, atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu,-0-(Cxs alkylovou) skupinou -0-(Csx4 arylovou) skupinou, skupinou obecného vzorce -O(CO)Re, -S-(Cx6 alkylovou) skupinou, -S-(Ce_X4 arylovou) skupinou, skupinou obecného vzorce -SORs, sulfoskupinou, skupinou obecného vzorce SO2Re, -OSO2(Ci S alkylovou) skupinou, -0S02-(Cgx4 arylovou) skupinou, skupinou obecného vzorce -(CS)R6, karboxylovou skupinou, skupinou obecného vzorce -(CO)R®, mono-, di- nebo tri- cyklickými, nasycenými nebo mono- nebo polynenasycenými karbocykly se 3 až 14 členy v kruhu, mono-, di- nebo tricyklickými, nasycenými nebo mono- nebo polynenasycenými heterocykly s 5 až 15 členy v kmihu a 1 až 6 heteroatomy, kterými jsou výhodně atom dusíku, kyslíku nebo síry, kde arylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku a zahrnuté karbocyklické a heterocyklické substituenty mohou být popřípadě mono- nebo polysubstituované skupinou vzorce R4, karbo- nebo heterocyklické, nasycené nebo mononebo polynenasycené spirocykly se 3 až 10 členy v kruhu, kde heterocyklické systémy obsahují 1 až 6 heteroatomů, kterými jsou výhodně atom dusíku, kyslíku nebo síry, popřípadě mono- či polysubstituované hydroxykupinou, merkaptoskupinou, aminoskupinou, -NH(Cie alkylovou) skupinou, -N(Cxg alkylovou)2 skupinou, -NH{Cex4 arylovou) skupinou, -N(Cei4 arylovou)2 skupinou,
-N(C alkyl)(Cg_χ4 arylovou) skupinou, skupinou obecného vzorce -NHCOR6, nitroskupinou, kyanoskupinou, atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu,-0-(Cx_g alkylovou) skupinou, -0-(Cg;L4 arylovou) skupinou, skupinou obecného vzorce -0(CO)R6,-S-(C1S alkylovou) skupinou, -S-(Cgi4 arylovou) skupinou, skupinou obecného vzorce -SOR6, sulfoskupinou, skupinou obecného vzorce SO2R6, -OSO2(Cx_g alkylovou) skupinou, -OSO2-(Cgx4 arylovou) skupinou, skupinou obecného vzorce -(CS)RS, karboxylovou skupinou, skupinou obecného vzorce -(CO)RS, mono-, di- nebo tricyklickými, nasycenými nebo mono- nebo polynenasycenými karbocykly se 3 až 14 členy v kruhu, mono-, di- nebo tricyklickými, nasycenými nebo mono- nebo polynenasycenými heterocykly s 5 až 15 členy v kruhu a 1 až 6 heteroatomy, kterými jsou výhodně atom dusíku, kyslíku nebo síry, kde arylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku a zahrnuté karbocyklické a heterocyklické substituenty mohou být popřípadě mono- nebo polysubstituované skupinou vzorce R4, kde Rx a Rs mohou být identické nebo různé;
R2, R3 mohou být atom vodíku nebo hydroxyskupina, kde alespoň jeden ze dvou substituentů musí být hydroxyskupina;
R4 je atom vodíku, hydroxyskupina, merkaptoskupina, aminoskupina, -NH{C1S alkylová) skupina, -N(Ci<s alkylová) skupina, -NH(Csi4 arylová) skupina,
-N(C6_14 arylová)2 skupina, -N(Cis alkyl)(Cgi4 arylová) skupina, skupina obecného vzorce -NHCOR6, nitroskupina, kyanoskupina, karboxylová skupina, skupina obecného vzorce -(CO)RS, skupina obecného vzorce -(CS)R6, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, -0- (C1S alkylová) skupina, -0-(C6_x4 arylová) skupina, skupina obecného vzorce -0(C0)R6,
-S-(Cis alkylová) skupina, -S-(C614 arylová) skupina, skupina obecného vzorce -SOR6 nebo skupina obecného vzorce SO R6.
R6 může být
- atom vodíku, aminoskupina, -NH(C alkylová) skupina, -Ν(ϋιβ alkylová)2 skupina, -NH(C__x4 arylová) skupina, -N(C arylová) skupina,
-N(C alkyl)(Cgx4 arylová) skupina, -0-(Cxg alkylová) skupina, -0-(Cg_x4 arylová) skupina,
-S-(Cs alkylová) skupina, -S-(Cgx4 arylová) skupina,
- alkylová skupina obsahující 1 až 12 atomů uhlrku s přímým nebo rozvětveným řetězcem,
- alkenylová skupina obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, mono- nebo polynenasycená, s přímým nebo rozvětveným řetězcem, * ·
,.. ·· · ·.· ···· ·« * ··
.. ··* · ··· ·
... »··» · · *·· ·« ·· ·· ·· »
- mono-, di- nebo tricyklické, nasycené nebo mononebo polynenasycené karbocykly se 3 až 14 členy v kruhu,
- mono-, di- nebo tricyklické, nasycené nebo mononebo polynenasycené heterocykly s 5 až 15 členy v kruhu a 1 až 6 heteroatomy, kterými jsou výhodně atom dusíku, kyslíku nebo síry;
A je buď vazba nebo skupina obecného vzorce -(CH2)m-, skupina obecného vzorce -(CH ) -(CH=CH) -(CH ) -, skupina obecného vzorce -(CHOZ)m-, skupina vzorce -(C=0)-, skupina vzorce -(C=S)-, skupina obecného vzorce -(C=N-Z)-, skupina vzorce -0-, -S- nebo -NZ-.
kde m, p=0až3an=0až2a
Z je - atom vodíku nebo
- alkylová skupina obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, s přímým nebo rozvětveným řetězcem
- alkenylová skupina obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, mono- nebo polynenasycené, s přímým nebo rozvětveným řetězcem,
- mono-, di- nebo tricyklické, nasycené nebo mono- nebo polynenasycené karbocykly se 3 až 14 členy v kruhu, mono-, di- nebo tricyklické, nasycené nebo mononebo polynenasycené heterocykly s 5 až 15 členy v kruhu a 1 až 6 heteroatomy, kterými jsou výhodně atom dusíku, kyslíku nebo síry;
♦ ·
B může být buď atom uhlíku nebo atom síry nebo skupina vzorce -(S=0)-;
D může být buď atom kyslíku, atom síry, skupina vzorce CH2 nebo skupina vzorce N-Z, kde D může být pouze atom síry nebo skupina vzorce CH2, pokud B je atom uhlíku;
E může být vazba nebo jinak skupina obecného vzorce
-(CH ) skupina vzorce -0-, -S- nebo -(N-Z)-,
2 τη kde m a Z mají význam popsaný výše.
2. Fyziologicky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce (I) podle nároku 1, připravitelné neutralizací bází anorganickou nebo organickou kyselinou nebo neutralizací kyselin anorganickou nebo organickou bází nebo kvaternizací terciálních aminů, za získání kvatérních amoniových solí.
3. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1 a 2, které mají asymetrický atom uhlíku v D-formě, L-formě, D,L-smšsích a v případě více asymetrických atomů uhlíku, diastereomerních formách.
4. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1 až 3, zejména některá z následujících sloučenin:
N-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)-2-[1-(4-fluorbenzyl)-5-hydroxyindol-3-yl]-2-oxoacetamid;
sodná sůl N-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)-2-[1-(4-fluorbenzyl)-5-hydroxyindol-3-yl]-2-oxoacetamidu;
··
N-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)-2-[1-(4-fluorbenzyl)-5-hydroxyindol-3-yl]-2-hydroxyacetamid;
N-(pyridin-4-yl)-2-[1-(2,6-difluorbenzyl)-5-hydroxyindol-3-yl]-2-oxoacetamid;
N-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)-2-[1-(2,6-difluorbenzyl)-5-hydroxyindol-3-yl]-2 -oxoacetamid;
sodná sůl N-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)-2-[1-(3-nitrobenzyl)-5-hydroxyindol-3-yl]-2-oxoacetamidu;
N-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)-2-(l-propyl-5-hydroxyindol-3-yl]-2-oxoacetamid;
N-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)-2-(l-isopropyl-5-hydroxyindol-3-yl]-2-oxoacetamid;
N-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)-2-(l-cyklopentylmethyl-5-hydroxyindol-3-yl]-2-oxoacetamid;
N-(2,6-dichlorfenyl)-2-[1-(4-fluorbenzyl)-5-hydroxyindol-3-yl]-2-oxoacetamid;
N-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-2-[1-(4-fluorbenzyl)-5-hydroxyindol-3-yl]-2 -oxoacetamid;
N-(2,6-dichlor-4-trifluormethoxyfenyl)-2-[1-(4-fluorbenzyl)-5-hydroxyindol-3-yl]-2 -oxoacetamid;
N-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)-2-[1-(4-fluorbenzyl)-6-hydroxyindol-3-yl]-2-oxoacetamid;
• ·
Ν-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)-5-hydroxy-1-(4-methoxybenzyl)indol-3 -karboxamid.
5. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (I) podle nároků l až 4, vyznačující se tím, že sloučeniny obecného vzorce (I), kde R2 nebo R3 nebo R2 a R3 jsou skupina obecného vzorce -O-R7, se přeměňují na sloučeniny podle tohoto vynálezu odstraněním skupiny R7, kde R7 je v tomto případě substituent vhodný jako odstupující skupina.
6. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (I) postupem podle nároku 5,vyznačující se tím, že zejména výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce (I), kde R7 je alkylová skupina, cykloalkylová skupina, aralkylová skupina, arylová skupina, heteroarylové skupina, acylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, N-substituovaná aminokařbonylová skupina, silylová nebo sulfonylová skupina a komplexotvorná činidla, jako jsou například kyselina boritá, kyselina fosforečná a kovalentně nebo koordinovaně vázané kovy, jako je zinek, hliník nebo měď.
7. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (I) postupem podle nároku 1 až 4, vyznačující se tím, že sloučeniny obecného vzorce (I) se konvertují pomocí konverze substruktury obecného vzorce:
• 0 0 · · 0 · • ·· · 0 · · · • 0 · · 0 000 · «0 0000 0· ·« «0 ·0 00 0
0«
0 · ·· · · v jiné sloučeniny obecného vzorce (I) podle tohoto vynálezu.
8. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1 až 4 jako terapeuticky aktivních sloučenin k výrobě léků pro léčbu poruch, u kterých je terapeuticky přínosná inhibice TNF a.
9. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1 až 4 jako terapeuticky aktivních sloučenin k výrobě léků pro léčbu poruch, u kterých je terapeuticky přínosná inhibice fosfodiesterázy 4.
10. Zvláště výhodné použití sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1 až 4 jako terapeuticky aktivních sloučenin k výrobě léků pro léčbu poruch spojených s působením eosinofilů.
11. Zvlášté výhodné použití sloučenin obecného vzorce (I) podle nároku 1 až 4 jako terapeuticky aktivních sloučenin k výrobě léků pro léčbu chronických obstrukčních chorob pulmonálních neboli COPD.
12. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje jednu nebo více sloučenin podle nároku 1 až 4, kromě běžně fyziologicky snášenlivých nosičů a/nebo ředidel nebo látek.
13. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle nároku 12,vyznačující se tím, že jedna nebo více sloučenin podle nároku 1 až 4 se zpracuje na farmaceutické prostředky nebo vnese do formy k terapeutickému podání za použití běžných farmaceutických nosičů a/nebo ředidel nebo jiných přídavných látek.
14. Použití sloučenin obecného vzorce (I) podle nároku 1 až 4 a/nebo farmaceutických prostředků podle nároku 12 nebo 13, samotných nebo v kombinaci navzájem nebo v kombinaci s nosiči a/nebo ředidly nebo jinými přídavnými látkami.
CZ20003985A 1998-04-28 1999-04-24 Nový hydroxyindol, způsob jeho přípravy a jeho použití jako inhibitoru fosfodiesterázy 4 CZ20003985A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19818964A DE19818964A1 (de) 1998-04-28 1998-04-28 Neue Hydroxyindole, deren Verwendung als Inhibitoren der Phospodiesterase 4 und Verfahren zu deren Herstellung
DE1999117504 DE19917504A1 (de) 1999-04-17 1999-04-17 Verwendung von Hydroxyindolen, die Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 sind, zur Therapie chronisch obstruktiver Lungenerkrankungen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20003985A3 true CZ20003985A3 (cs) 2001-09-12

Family

ID=26045814

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20003985A CZ20003985A3 (cs) 1998-04-28 1999-04-24 Nový hydroxyindol, způsob jeho přípravy a jeho použití jako inhibitoru fosfodiesterázy 4

Country Status (27)

Country Link
US (8) US6251923B1 (cs)
EP (2) EP1475377B1 (cs)
JP (2) JP3842043B2 (cs)
KR (1) KR100448748B1 (cs)
CN (1) CN1234705C (cs)
AR (1) AR016236A1 (cs)
AT (2) ATE272631T1 (cs)
AU (1) AU748403B2 (cs)
BG (1) BG65023B1 (cs)
BR (1) BR9910029A (cs)
CY (1) CY1105075T1 (cs)
CZ (1) CZ20003985A3 (cs)
DE (2) DE59913617D1 (cs)
DK (2) DK1076657T3 (cs)
ES (2) ES2262072T3 (cs)
HU (1) HUP0101625A3 (cs)
IL (2) IL138847A0 (cs)
NO (1) NO321867B1 (cs)
NZ (1) NZ507406A (cs)
PL (1) PL198983B1 (cs)
PT (2) PT1076657E (cs)
SI (2) SI1475377T1 (cs)
SK (1) SK286192B6 (cs)
TR (1) TR200003130T2 (cs)
TW (1) TW530048B (cs)
UA (1) UA59443C2 (cs)
WO (1) WO1999055696A1 (cs)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19946301A1 (de) 1998-04-02 2001-04-19 Asta Medica Ag Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit therapeutisch wertvollen Eigenschaften
DE19814838C2 (de) * 1998-04-02 2001-01-18 Asta Medica Ag Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
ES2262072T3 (es) * 1998-04-28 2006-11-16 Elbion Ag Derivados de indol y su utilizacion como inhibidores de la fosfodiesterasa 4.
WO2000067802A1 (en) * 1999-05-10 2000-11-16 Protarga, Inc. Fatty acid-n-substituted indol-3-glyoxyl-amide compositions and uses thereof
DE19924138A1 (de) 1999-05-26 2000-11-30 Henkel Kgaa Lösbare Klebeverbindungen
US6469006B1 (en) * 1999-06-15 2002-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Antiviral indoleoxoacetyl piperazine derivatives
TWI269654B (en) * 1999-09-28 2007-01-01 Baxter Healthcare Sa N-substituted indole-3-glyoxylamide compounds having anti-tumor action
DE19951599A1 (de) * 1999-10-27 2001-05-23 Henkel Kgaa Verfahren zur adhesiven Trennung von Klebeverbunden
DE19962300A1 (de) * 1999-12-23 2001-06-28 Asta Medica Ag Substituierte N-Benzyl-Indol-3-yl-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
IT1315267B1 (it) * 1999-12-23 2003-02-03 Novuspharma Spa Derivati di 2-(1h-indol-3-il)-2-oxo-acetammidi ad attivita'antitumorale
US6436965B1 (en) 2000-03-02 2002-08-20 Merck Frosst Canada & Co. PDE IV inhibiting amides, compositions and methods of treatment
US6573262B2 (en) 2000-07-10 2003-06-03 Bristol-Myers Sqibb Company Composition and antiviral activity of substituted indoleoxoacetic piperazine derivatives
IT1318641B1 (it) * 2000-07-25 2003-08-27 Novuspharma Spa Ammidi di acidi 2-(1h-indol-3-il)-2-oxo-acetici ad attivita'antitumorale.
DE10037310A1 (de) 2000-07-28 2002-02-07 Asta Medica Ag Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10037884A1 (de) * 2000-08-03 2002-02-21 Henkel Kgaa Verfahren zur beschleunigten Klebstoffaushärtung
US6903104B2 (en) * 2001-12-06 2005-06-07 National Health Research Institutes Indol-3-YL-2-oxoacetamide compounds and methods of use thereof
AU2003251382A1 (en) 2002-05-24 2003-12-12 Michel Joyce Article of clothing with moisture absorbent portion
TW200400177A (en) 2002-06-04 2004-01-01 Wyeth Corp 1-(Aminoalkyl)-3-sulfonylindole and-indazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
UA78999C2 (en) * 2002-06-04 2007-05-10 Wyeth Corp 1-(aminoalkyl)-3-sulfonylazaindoles as ligands of 5-hydroxytryptamine-6
US20040038958A1 (en) * 2002-07-11 2004-02-26 Chris Rundfeldt Topical treatment of skin diseases
RU2315046C2 (ru) 2002-08-01 2008-01-20 Элбион Аг Способ получения гидроксииндолилглиоксиламидов высокой чистоты
UA82323C2 (uk) * 2002-08-09 2008-04-10 Меда Фарма Гмбх & Ко. Кг Нова комбінація глюкокортикоїду та pde-інгібітору для лікування респіраторних захворювань, алергічних захворювань, астми та хронічних обструктивних легеневих захворювань
DE10253426B4 (de) * 2002-11-15 2005-09-22 Elbion Ag Neue Hydroxyindole, deren Verwendung als Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 und Verfahren zu deren Herstellung
DE10318610A1 (de) 2003-04-24 2004-11-11 Elbion Ag 7-Azaindole und deren Verwendung als Therapeutika
DE10318609A1 (de) * 2003-04-24 2004-11-11 Elbion Ag 5-Hydroxyindole mit N-Oxidgruppen und deren Verwendung als Therapeutika
DE10318611A1 (de) 2003-04-24 2004-11-11 Elbion Ag 4-, 6- oder 7-Hydroxyindole mit N-Oxidgruppen und deren Verwendung als Therapeutika
WO2004098606A1 (en) * 2003-05-12 2004-11-18 Altana Pharma Ag Composition comprising a pde4 inhibitor and shuil-1r ii
WO2004098578A2 (en) * 2003-05-12 2004-11-18 Altana Pharma Ag Composition comprising a pde4 inhibitor and a tnf-alfa antagonist selected from infliximab, adalimumab, cdp870 and cdp517
US7205299B2 (en) * 2003-06-05 2007-04-17 Zentaris Gmbh Indole derivatives having an apoptosis-inducing effect
US7211588B2 (en) * 2003-07-25 2007-05-01 Zentaris Gmbh N-substituted indolyl-3-glyoxylamides, their use as medicaments and process for their preparation
US20050187278A1 (en) * 2003-08-28 2005-08-25 Pharmacia Corporation Treatment or prevention of vascular disorders with Cox-2 inhibitors in combination with cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
BRPI0414313A (pt) 2003-09-11 2006-11-07 Kemia Inc inibidores de citocinas
WO2005062851A2 (en) * 2003-12-22 2005-07-14 Pappolla Miguel A Indole-3-propionamide and derivatives thereof
DE102004031538A1 (de) * 2004-06-29 2006-02-09 Baxter International Inc., Deerfield Pharmazeutische Darreichungsform zur oralen Verabreichung eines schwerlöslichen Wirkstoffs, Verfahren zu deren Herstellung und Kit
US20070287689A1 (en) * 2004-10-13 2007-12-13 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Therapeutic And/Or Preventive Agents For Chronic Skin Diseases
JPWO2006041120A1 (ja) * 2004-10-13 2008-05-15 協和醗酵工業株式会社 医薬組成物
EP1809279B1 (en) * 2004-11-08 2013-05-29 Baxter International Inc. Particulate compositions of tubulin inhibitor
TW200738677A (en) * 2005-06-27 2007-10-16 Elbion Ag Nitro-substituted hydroxyindoles, their use as inhibitors of phosphodiesterase 4, and processes for preparing them
CA2620333A1 (en) 2005-08-26 2007-03-01 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
WO2007045979A1 (en) 2005-10-19 2007-04-26 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions of muscarinic receptor antagonists
AU2006304787A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
EP2314289A1 (en) 2005-10-31 2011-04-27 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
KR20080065704A (ko) 2005-11-09 2008-07-14 콤비네이토릭스, 인코포레이티드 의학적 이상의 치료 방법들, 조성물들, 및 키트들
RU2008127501A (ru) 2006-01-13 2010-02-20 Вайет (Us) Сульфонилзамещенные 1н-индолы в качастве лигандов 5-гидрокситриптаминовых рецепторов
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
EP2021000A2 (en) 2006-05-09 2009-02-11 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
JP2009536667A (ja) 2006-05-09 2009-10-15 ブレインセルス，インコーポレイティド ５ｈｔ受容体介在性の神経新生
RS53461B (sr) 2006-07-05 2014-12-31 Takeda Gmbh Kombinacija inhibitora hmg-coa reduktaze atorvastatina ili simvastatina sa fosfodiesteraza 4 inhibitorom, kao što je roflumilast za lečenje inflamatornih pulmonarnih oboljenja
EP2049520A4 (en) 2006-08-07 2011-01-05 Ironwood Pharmaceuticals Inc indole compounds
MX2009002496A (es) 2006-09-08 2009-07-10 Braincells Inc Combinaciones que contienen un derivado de 4-acilaminopiridina.
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
AU2007325797B2 (en) * 2006-11-28 2014-03-13 Ziopharm Oncology, Inc. Use of indolyl-3-glyoxylic acid derivatives including indibulin, alone or in combination with further agents for treating cancer
CN101657460A (zh) * 2006-12-13 2010-02-24 基利得科学公司 用于治疗肺炎症和支气管收缩的作为抗炎性信号转导调节剂(AISTM’S)和β-激动剂的相互前药的单磷酸酯
US20090182035A1 (en) * 2007-04-11 2009-07-16 Alcon Research, Ltd. Use of a combination of olopatadine and cilomilast to treat non-infectious rhinitis and allergic conjunctivitis
JP2010523695A (ja) * 2007-04-11 2010-07-15 アルコン リサーチ， リミテッド アレルギー性鼻炎およびアレルギー性結膜炎を処置するためのＴＮＦαのインヒビターおよび抗ヒスタミン薬の使用
US7750027B2 (en) 2008-01-18 2010-07-06 Oxagen Limited Compounds having CRTH2 antagonist activity
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
US20110082145A1 (en) * 2009-10-01 2011-04-07 Alcon Research, Ltd. Olopatadine compositions and uses thereof
AR084433A1 (es) 2010-12-22 2013-05-15 Ironwood Pharmaceuticals Inc Inhibidores de la faah y composiciones farmaceuticas que los contienen
WO2013106547A1 (en) 2012-01-10 2013-07-18 President And Fellows Of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
GB201407807D0 (en) 2014-05-02 2014-06-18 Atopix Therapeutics Ltd Polymorphic form
GB201407820D0 (en) 2014-05-02 2014-06-18 Atopix Therapeutics Ltd Polymorphic form
WO2017123826A1 (en) 2016-01-14 2017-07-20 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Mast-cell modulators and uses thereof
CN113423435A (zh) 2018-12-28 2021-09-21 雷杰纳荣制药公司 使用花生四烯酸15-脂氧合酶(alox15)抑制剂治疗呼吸系统病症
US11674450B1 (en) 2021-12-13 2023-06-13 Pratt & Whitney Canada Corp. System and method for synthesizing engine thrust

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2870162A (en) 1954-04-28 1959-01-20 Upjohn Co Production of certain tryptamines and compounds produced in the process
NL100127C (cs) 1954-04-28
US2825734A (en) 1955-04-11 1958-03-04 Upjohn Co Reduction of carbonylic radicals in indolyl-3 compounds
US2930797A (en) 1957-11-22 1960-03-29 Upjohn Co 2-alkyl-3-indoleglyoxylamides
GB944443A (cs) 1959-09-25 1900-01-01
US3028393A (en) 1960-05-11 1962-04-03 Upjohn Co Novel 1-(3-indoyl)-1, 2-alkanediols and substituted hydroxymethyl 3-in-dolyl ketones
US3196162A (en) 1961-03-13 1965-07-20 Merck & Co Inc Indolyl aliphatic acids
US3271416A (en) 1961-10-24 1966-09-06 Merck & Co Inc Indolyl aliphatic acids
US3259622A (en) 1962-09-07 1966-07-05 Merck & Co Inc 1-benzyl-3-indolyl-alpha-haloalkyl and alkylidenyl acetic acids
US3238215A (en) 1963-10-17 1966-03-01 Sterling Drug Inc 1-[(3-, 2-, and 1-indolyl)-lower-alkyl-, lower-alkenyl-, and lower-alkynyl]piperidines
US3342834A (en) 1964-03-02 1967-09-19 Merck & Co Inc Indolyl alkenoic acids
US3821387A (en) 1965-10-23 1974-06-28 Robins Co Inc A H The treatment of parkinsonism with 3-(omega-substituted alkyl)-indoles
US3459770A (en) 1966-12-07 1969-08-05 American Home Prod Indoleglyoxyloylpyrroles
US3527261A (en) 1968-11-12 1970-09-08 Babcock & Wilcox Co Tube guide apparatus
US3578669A (en) 1969-09-16 1971-05-11 Sterling Drug Inc 1-((2 - substituted - 3 - indolyl) - lower-alkanoyl) - cycloalkyl - lower-alkylpiperidines and 1 - ((2 - hydroxymethyl-3 - indolyl)-lower-alkayl)-cycloalkyl-lower-alkylpiperidines
US5192770A (en) 1990-12-07 1993-03-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Serotonergic alpha-oxoacetamides
WO1994003427A1 (en) * 1992-08-06 1994-02-17 Warner-Lambert Company 2-thioindoles (selenoindoles) and related disulfides (selenides) which inhibit protein tyrosine kinases and which have antitumor properties
CA2400368A1 (en) 1992-12-02 1994-06-09 Allen J. Duplantier Catechol diethers as selective pde iv inhibitors
ES2156120T3 (es) * 1992-12-08 2001-06-16 Ss Pharmaceutical Co Derivados arilamidicos.
US5424329A (en) 1993-08-18 1995-06-13 Warner-Lambert Company Indole-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion
US5502072A (en) 1993-11-26 1996-03-26 Pfizer Inc. Substituted oxindoles
US5489586A (en) 1994-03-07 1996-02-06 Warner-Lambert Company Method for treating inflammatory disease in humans
FI971334L (fi) 1994-08-03 1997-04-01 Asta Medica Ag Indoli-, indatsoli-, pyridopyrroli- ja pyridopyratsolijohdannaiset, joilla on antiastmaattinen, antiallerginen, anti-inflammatorinen ja immunomoduloiva vaikutus
DE19511916A1 (de) 1994-08-03 1996-02-08 Asta Medica Ag Neue N-Benzylindol- und Benzopyrazol-Derivate mit antiasthmatischer, antiallergischer, entzündungshemmender und immunmodulierender Wirkung
US5728844A (en) * 1995-08-29 1998-03-17 Celgene Corporation Immunotherapeutic agents
TW429148B (en) 1995-10-27 2001-04-11 Pfizer Pharmaceutical agents for the treatment of acute and chronic inflammatory diseases
EP0934307B1 (en) 1996-06-19 2011-04-27 Aventis Pharma Limited Substituted azabicylic compounds and their use as inhibitors of the production of tnf and cyclic amp phosphodiesterase
AU729415B2 (en) 1996-07-12 2001-02-01 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
AU717430B2 (en) 1996-08-26 2000-03-23 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
DE19636150A1 (de) * 1996-09-06 1998-03-12 Asta Medica Ag N-substituierte Indol-3-glyoxylamide mit antiasthmatischer, antiallergischer und immunsuppressiver/immunmodulierender Wirkung
ES2262072T3 (es) * 1998-04-28 2006-11-16 Elbion Ag Derivados de indol y su utilizacion como inhibidores de la fosfodiesterasa 4.
IT1315267B1 (it) 1999-12-23 2003-02-03 Novuspharma Spa Derivati di 2-(1h-indol-3-il)-2-oxo-acetammidi ad attivita'antitumorale

Also Published As

Publication number Publication date
US20040220183A1 (en) 2004-11-04
IL138847A0 (en) 2001-10-31
NZ507406A (en) 2002-11-26
EP1076657A1 (de) 2001-02-21
UA59443C2 (uk) 2003-09-15
AR016236A1 (es) 2001-06-20
US6545025B2 (en) 2003-04-08
DK1475377T3 (da) 2006-10-23
EP1475377A8 (de) 2005-01-19
HUP0101625A3 (en) 2002-12-28
US20030134876A1 (en) 2003-07-17
JP3842043B2 (ja) 2006-11-08
AU748403B2 (en) 2002-06-06
HUP0101625A2 (hu) 2001-11-28
NO20005454D0 (no) 2000-10-27
KR20010043106A (ko) 2001-05-25
CY1105075T1 (el) 2010-03-03
EP1475377B1 (de) 2006-06-21
HK1035183A1 (en) 2001-11-16
BR9910029A (pt) 2000-12-26
NO321867B1 (no) 2006-07-17
NO20005454L (no) 2000-12-07
BG104842A (en) 2001-10-31
ATE272631T1 (de) 2004-08-15
KR100448748B1 (ko) 2004-09-18
EP1076657B1 (de) 2004-08-04
TR200003130T2 (tr) 2001-01-22
AU3822999A (en) 1999-11-16
SK15752000A3 (sk) 2001-08-06
ES2222706T3 (es) 2005-02-01
IL138847A (en) 2006-08-20
EP1475377A1 (de) 2004-11-10
SK286192B6 (sk) 2008-05-06
TW530048B (en) 2003-05-01
BG65023B1 (bg) 2006-12-29
JP2006249091A (ja) 2006-09-21
DE59913617D1 (de) 2006-08-03
US20020115651A1 (en) 2002-08-22
PL198983B1 (pl) 2008-08-29
US6613794B2 (en) 2003-09-02
DE59910142D1 (de) 2004-09-09
DK1076657T3 (da) 2004-11-08
SI1076657T1 (en) 2004-12-31
JP2002513017A (ja) 2002-05-08
ATE330955T1 (de) 2006-07-15
CN1234705C (zh) 2006-01-04
PL343569A1 (en) 2001-08-27
US7161009B2 (en) 2007-01-09
WO1999055696A1 (de) 1999-11-04
US6602890B2 (en) 2003-08-05
US20020119971A1 (en) 2002-08-29
US20020111351A1 (en) 2002-08-15
USRE38624E1 (en) 2004-10-12
ES2262072T3 (es) 2006-11-16
US6251923B1 (en) 2001-06-26
SI1475377T1 (sl) 2006-12-31
PT1475377E (pt) 2006-11-30
PT1076657E (pt) 2004-11-30
US6545158B2 (en) 2003-04-08
CN1307575A (zh) 2001-08-08
US20020137745A1 (en) 2002-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20003985A3 (cs) Nový hydroxyindol, způsob jeho přípravy a jeho použití jako inhibitoru fosfodiesterázy 4
US7166637B2 (en) Hydroxyindoles, their use as inhibitors of phosphodiesterase 4, and processes for preparing them
US7169787B2 (en) 7-azaindoles, use thereof as phosphodiesterase 4 inhibitors and method for producing the same
US7947705B2 (en) 7-azaindoles and the use thereof as therapeutic agents
CA2270301C (en) Hydroxyindoles, their use as inhibitors of phosphodiesterase 4, and processes for their preparation
US7067536B2 (en) 4-,6- or 7-hydroxyindoles with N-oxide groups and the use thereof as therapeutic agents
US20040266760A1 (en) 5-hydroxyindoles with N-oxide groups and the use thereof as therapeutic agents
RU2268887C2 (ru) 7-азаиндолы, их применение в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы 4 и способ их получения
US20060293362A1 (en) Nitro-substituted hydroxyindoles, their use as inhibitors of phosphodiesterase 4, and processes for preparing them
MXPA00010514A (en) New hydroxyindoles, their use as phosphodiesterase 4 inhibitors and method for producing same