DE19843223A1 - Phosphororganische Verbindungen und ihre Verwendung - Google Patents

Abstract

Verwendung von phosphororganischen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) DOLLAR F1 zur therapeutischen und prophylaktischen Behandlung von Infektionen bei Mensch und Tier, verursacht Viren, Bakterien, Pilze und Parasiten und als Fungizid, Bakterizid und Herbizid bei Pflanzen.

Description

Die Erfindung betrifft phosphororganische Verbindungen sowie ihre Salze, Ester und Amide und ihre Verwendung zur therapeu­ tischen und prophylaktischen Behandlung von Infektionen bei Mensch und Tier, die durch Viren, Bakterien, Pilze und Parasi­ ten hervorgerufen werden, und ihre Verwendung als Fungizid, Bakterizid und Herbizid bei Pflanzen. Erfindungsgemäß umfassen die phosphororganischen Verbindungen Phosphinoylderivate, Phosphinsäurederivate und Phosphonsäurederivate.

Es besteht ein starker Bedarf für die Bereicherung der Be­ handlung von Mensch und Tier sowie den Schutz von Pflanzen Mittel bereitzustellen, die nicht nur eine starke Wirksamkeit besitzen, sondern auch im Gegensatz zu anderen Arzneimitteln bzw. Pflanzenschutzmitteln verringerte Nebenwirkungen zeigen und damit eine geringere Gesundheitsgefahr für den Menschen bedeuten.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, eine Substanz bereitzustellen, die bei Infektionen durch Viren, Bakterien, Pilze und Parasiten bei Menschen und Tieren und als Fungizid, Bakterizid und Herbizid bei Pflanzen einsetzbar ist und die oben angegebenen Bedingungen erfüllt.

Diese Aufgabe wird in völlig überraschender Weise durch die in Anspruch 1 definierte Stoffgruppe gelöst. Diese Stoffgruppe zeigt eine antiinfektiöse Wirkung gegen Viren, bestimmte Bak­ terien, Pilze, ein- und mehrzellige Parasiten.

Die erfindungsgemäßen phosphororganischen Verbindungen ent­ sprechen der allgemeinen Formel (I):

in der R¹ und R² gleich oder verschieden sind und aus der Grup­ pe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substi­ tuiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und un­ substituiertem heterocyclischen Rest, Halogen, OX₁ und OX₂ be­ steht,
wobei X₁ und X₂ gleich oder verschieden sein können und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl, substituiertem und unsubstituier­ tem Hydroxyalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substi­ tuiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und un­ substituiertem heterocyclischen Rest besteht,
A aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem Alkylenrest, einem Alkenylenrest und einem Hydroxyalkylenrest besteht,
R₃ und aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus substituiertem und unsubstituiertem Alkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und un­ substituiertem Alkinyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substi­ tuiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest, Halogen und OX₃ be­ steht, wobei
X₃ aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstitu­ iertem Hydroxyalkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substitu­ iertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubsti­ tuiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstitu­ iertem Alkinyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubsti­ tuiertem heterocyclischem Rest, einem Silyl, einem Kation ei­ ner organischen und anorganischen Base, insbesondere einem Me­ tall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Peri­ odensystems, Animonium, substituiertem Ammonium und Ammonium­ verbindungen, die sich von Ethylendiamin oder Aminosäuren ab­ leiten, besteht, und
R₄ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem substituiertem und unsubstituiertem Alkyl mit 10 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl mit 10 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl mit 10 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubsti­ tuiertem Alkinyl mit 10 bis 26 Kohlenstoffatomen und OX₄ be­ steht,
wobei X₄ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem substitu­ iertem und unsubstituiertem Alkyl mit 10 bis 26 Kohlenstoffa­ tomen, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxylalkyl mit 10 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituier­ tem Alkenyl mit 10 bis 26 Kohlenstoffatomen und einem substi­ tuierten und unsubstituierten Alkinyl mit 10 bis 26 Kohlen­ stoffatomen besteht,
und deren pharmazeutisch akzeptablen Salze, Ester und Amide und Salze der Ester.

Bevorzugt ist R₃ eine Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkinyl- oder Al­ kenylgruppe mit 16 oder 18 Kohlenstoffatomen oder OX₃, wobei X₃ eine Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkinyl- oder Alkenylgruppe mit 16 oder 18 Kohlenstoffatomen ist, R₄ eine Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkinyl- oder Alkenylgruppe mit 16 oder 18 Kohlenstoffatomen oder OX₄ ist, wobei X₄ eine Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkinyl- oder Alkenylgruppe mit 16 oder 18 Kohlenstoffatomen ist.

Insbesondere eignen sich die Verbindungen, die die folgende Formel (II) haben:

entsprechen, wobei
X₁ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, substi­ tuiertem oder unsubstituiertem Acyl, substituiertem oder un­ substituiertem Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl, substituiertem oder unsubstituiertem Aralkyl, substitu­ iertem oder unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem oder unsubstituiertem heterocyclischen Rest besteht;
R₂, R₃, R₄ und A die gleiche Bedeutung wie in Formel (I) haben.

Insbesondere sind Verbindungen der Formel (II) bevorzugt, für die R₂ = Acyl, R₃ eine Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkinyl- oder Al­ kenylgruppe mit 16 oder 18 Kohlenstoffatomen oder OX₃ ist, wo­ bei X₃ eine Alkyl-, Alkinyl-, Hydroxyalkyl- oder Alkenylgruppe mit 16 oder 18 Kohlenstoffatomen ist, R₄ eine Alkyl-, Alkinyl-, Hydroxyalkyl- oder Alkenylgruppe mit 16 oder 18 Kohlenstoffa­ tomen oder OX₄ ist, wobei X₄ eine Alkyl-, Alkinyl-, Hydroxyal­ kyl- oder Alkenylgruppe mit 16 oder 18 Kohlenstoffatomen ist und mit X₁ = H und A = Alkylen, Alkenylen oder Hydroxyalkylen ist. Besonders gute Ergebnisse werden mit R₂ = Formyl oder Ace­ tyl und A = eine Gruppe, die das Phosphoratom und das Stick­ stoffatom mit einer Kette aus drei Kohlenstoffatomen verbin­ det, insbesondere Propylen, Propenylen oder Hydroxypropylen, erzielt.

Besonderheiten der obigen Definitionen und geeignete Beispiele dafür werden nachfolgend angegeben:

"Acyl" ist ein Substituent, der von einer Säure stammt, wie von einer organischen Carbonsäure, Kohlensäure, Carbaminsäure oder der den einzelnen vorstehenden Säuren entsprechenden Thiosäure oder Imidsäure, oder von einer organischen Sulfon­ säure, wobei diese Säuren jeweils aliphatische, aromatische und/oder heterocyclische Gruppen im Molekül umfassen sowie Carbamoyl oder Carbamimidoyl.

Geeignete Beispiele für diese Acylgruppen werden nachfolgend angegeben.

Als aliphatische Acylgruppen werden von einer aliphatischen Säure stammende Acylreste bezeichnet, zu denen die folgenden gehören:
Alkanoyl (z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl etc.);
Alkenoyl (z. B. Acryloyl, Methacryloyl, Crotonoyl etc.);
Alkylthioalkanoyl (z. B. Methylthioacetyl, Ethylthioacetyl etc.)
Alkansulfonyl (z. B. Mesyl, Ethansulfonyl, Propansulfonyl ets.)
Alkoxycarbonyl (z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxy­ carbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycar­ bonyl etc.);
Alkylcarbamoyl (z. B. Methylcarbamoyl etc.);
(N-Alkyl)-thiocarbamoyl (z. B. (N-Methyl)-thiocarbamoyl etc.);
Alkylcarbamimidoyl (z. B. Methylcarbamimidoyl etc.);
Oxalo;
Alkoxalyl (z. B. Methoxalyl, Ethoxalyl, Propoxalyl etc.).

Bei den obigen Beispielen für aliphatische Acylgruppen kann der aliphatische Kohlenwasserstoffteil, insbesondere die Al­ kylgruppe bzw. der Alkanrest, ggf. einen oder mehrere geeigne­ te Substituenten aufweisen, wie Amino, Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom etc.), Hydroxy, Hydroxyimino, Carboxy, Alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy etc.), Alkoxycarbonyl, Acylami­ no (z. B. Benzyloxycarbonylamino etc.), Acyloxy (z. B. Acetoxy, Benzoyloxy etc.) und dergleichen; als bevorzugte aliphatische Acylreste mit solchen Substituenten sind z. B. mit Amino, Car­ boxy, Amino und Carboxy, Halogen, Acylamino oder dergleichen substituierte Alkanoyle zu nennen.

Als aromatische Acylreste werden solche Acylreste bezeichnet, die von einer Säure mit substituierter oder nicht substituier­ ter Arylgruppe stammen, wobei die Arylgruppe Phenyl, Toluyl, Xylyl, Naphthyl und dergleichen umfassen kann; geeignete Bei­ spiele werden nachfolgend angegeben:
Aroyl (z. B. Benzoyl, Toluoyl, Xyloyl, Naphthoyl, Phthaloyl etc.);
Aralkanoyl (z. B. Phenylacetyl etc.);
Aralkenoyl (z. B. Cinnamoyl etc.);
Aryloxyalkanoyl (z. B. Phenoxyacetyl etc.);
Arylthioalkanoyl (z. B. Phenylthioacetyl etc.);
Arylaminoalkanoyl (z. B. N-Phenylglycyl, etc.);
Arensulfonyl (z. B. Benzolsulfonyl, Tosyl bzw. Toluolsulfonyl, Naphthalinsulfonyl etc.);
Aryloxycarbonyl (z. B. Phenoxycarbonyl, Naphthyl-oxycarbonyl etc.);
Aralkoxycarbonyl (z. B. Benzyloxycarbonyl etc.);
Arylcarbamoyl (z. B. Phenylcarbamoyl, Naphthylcarbamoyl etc.);
Arylglyoxyloyl,(z. B. Phenylglyoxyloyl etc.).

Bei den vorstehenden Beispielen für aromatische Acylreste kann der aromatische Kohlenwasserstoffteil (insbesondere der Aryl­ rest) und/oder der aliphatische Kohlenwasserstoffteil (insbe­ sondere der Alkanrest) ggf. ein oder mehrere geeignete Substi­ tuenten aufweisen, wie solche, die als geeignete Substituenten für die Alkylgruppe bzw. den Alkanrest bereits angegeben wur­ den. Insbesondere und als Beispiel für bevorzugte aromatische Acylreste mit besonderen Substituenten werden mit Halogen und Hydroxy oder mit Halogen und Acyloxy substituiertes Aroyl und mit Hydroxy, Hydroxyimino, Dihalogenalkanoyloxyimino substitu­ iertes Aralkanoyl angegeben sowie
Arylthiocarbamoyl (z. B. Phenylthiocarbamoyl etc.);
Arylcarbamimidoyl (z. B. Phenylcarbamimidoyl etc.).

Als heterocyclischer Acylrest wird ein Acylrest verstanden, der von einer Säure mit heterocyclischer Gruppe stammt; dazu gehören:

Heterocyclisches Carbonyl, bei dem der heterocyclische Rest ein aromatischer oder aliphatischer 5- bis 6gliedriger He­ terocyclus mit zumindest einem Heteroatom aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ist (z. B. Thiophenyl, Fu­ royl, Pyrrolcarbonyl, Nicotinoyl etc.);

Heterocyclus-Alkanoyl, bei dem der heterocyclische Rest 5- bis 6gliedrig ist und zumindest ein Heteroatom aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel aufweist (z. B. Thiophen­ yl-acetyl, Furylacetyl, Imidazolylpropionyl, Tetrazolylacetyl, 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetyl etc.) und der­ gleichen.

Bei den obigen Beispielen für heterocyclische Acylreste kann der Heterocyclus und/oder der aliphatische Kohlenwasserstoff­ teil ggf. einen oder mehrere geeignete Substituenten aufwei­ sen, wie die gleichen, die als geeignet für Alkyl- und Alkan­ gruppen angegeben wurden.

"Alkyl" ist ein gerad- oder verzweigtkettiger Alkylrest mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen, soweit es nicht anders definiert ist, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl und dergleichen.

"Hydroxylalkyl" ist ein gerad- oder verzweigtkettiger Alkyl­ rest mit bis zu 9 Kohlenstoffen, soweit es nicht anders defi­ niert ist, der mindestens eine Hydroxylgruppe aufweist, bevor­ zugt ein oder zwei Hydroxylgruppen.

Zu "Alkenyl" gehören gerad- oder verzweigtkettige Alkenylgrup­ pen mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen, soweit es nicht anders de­ finiert ist, wie z. B. Vinyl, Propenyl (z. B. 1-Propenyl, 2- Propenyl), 1-Methylpropenyl, 2-Methylpropenyl, Butenyl, 2- Ethylpropenyl, Pentenyl, Hexenyl.

Zu "Alkinyl" gehören gerad- oder verzweigtkettige Alkinylgrup­ pen mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen, soweit es nicht anders de­ finiert ist.

Cycloalkyl steht vorzugsweise für ein ggfs. substituiertes C₃- C₇-Cycloalkyl; als mögliche Substituenten sind u. a. Alkyl, Al­ kenyl, Alkinyl, Alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy etc.), Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom etc.), Nitro und dergleichen geeig­ net.

Aryl ist ein aromatischer Kohlenwasserstoffrest, wie Phenyl Naphthyl usw., der ggf. einen oder mehrere geeignete Substitu­ enten aufweisen kann, wie Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy etc.), Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom etc.), Nitro und dergleichen.

Zu "Aralkyl" gehören Mono-, Di-, Triphenylalkyle wie Benzyl, Phenethyl, Benzhydryl, Trityl und dergleichen, wobei der aro­ matische Teil ggf. ein oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann wie Alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy etc.), Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom etc.), Nitro und dergleichen.

Zu "Alkylen" gehören gerad- oder verzweigtkettige Alkylengrup­ pen, die bis zu 9 Kohlenstoffatome aufweisen und durch die Formel

-(C_nH_2n)-

wiedergegeben werden können, in der n eine ganze Zahl von 1 bis 9 ist, wie Methylen, Ethylen, Trimethylen, Methylethylen, Tetramethylen, 1-Methyltrimethylen, 2-Ethylethylen, Pentame­ thylen, 2-Methyltetramethylen, Isopropylethylen, Hexamethylen, und dergleichen; bevorzugte Alkylenreste haben bis zu 4 Koh­ lenstoffatome und besonders bevorzugt werden Reste mit 3 Koh­ lenstoffatomen, wie z. B. Trimethylen. Die Wasserstoffatome kön­ nen auch durch Substituenten, wie zum Beispiel Halogenreste, ersetzt sein.

Zu "Alkenylen" gehören gerad- oder verzweigtkettige Alkenylen­ gruppen mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen, die durch die Formel

-(C_nH_2n-2)-

wiedergegeben werden können, in der n eine ganze Zahl von 2 bis 9 ist, wie z. B. Vinylen, Propenylen (z. B. 1-Propenylen, 2- Propenylen), 1-Methylpropenylen, 2-Methylpropenylen, Buteny­ len, 2-Ethylpropenylen, Pentenylen, Hexenylen und dergleichen; besonders bevorzugt kann der Alkenylenrest bis zu 5 Kohlen­ stoffatome aufweisen und insbesondere 3 Kohlenstoffatome wie z. B. 1-Propenylen. Die Wasserstoffatome können auch durch Sub­ stituenten, wie zum Beispiel Halogenreste, ersetzt sein.

Zu "Hydroxyalkylen" können gerad- oder verzweigtkettige Alky­ lenreste gehören, die bis zu 9 Kohlenstoffatome aufweisen, wo­ bei mindestens ein ausgewähltes Kohlenstoffatom mit einer Hy­ droxygruppe substituiert ist; diese Reste können durch die Formel

-(C_nH_2n-z) (OH)_z-

wiedergegeben werden, in der n eine ganze Zahl von 1 bis 9 ist und z eine ganze Zahl ist, für die 1 ≦ z ≦ n gilt. Zu geeigne­ ten Beispielen für solche Hydroxyalkylengruppen gehören Hy­ droxymethylen, Hydroxyethylen (z. B. 1-Hydroxyethylen und 2- Hydroxyethylen), Hydroxytrimethylen (z. B. 1-Hydroxy­ trimethylen, 2-Hydroxytrimethylen und 3-Hydroxytrimethylen), Hydroxytetramethylen (z. B. 2-Hydroxytetramethylen), 2-Hydroxy- 2-methyltrimethylen, Hydroxypentamethylen (z. B. 2-Hydroxy­ pentamethylen), Hydroxyhexamethylen (z. B. 2-Hydroxyhexä­ methylen) und dergleichen. Besonders bevorzugt wird ein niede­ res Hydroxyalkylen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und insbe­ sondere ein solches mit 3 Kohlenstoffatomen wie z. B. 2- Hydroxytrimethylen. Die Wasserstoffatome können auch durch Substituenten, wie zum Beispiel Halogenreste, ersetzt sein.

Vorzugsweise können die Reste X₃ und X₄ so gewählt werden, daß Ester an der Phosphinogruppe oder Phosphonogruppe gebildet werden. Zu geeigneten Beispielen für solche Ester gemäß der Formeln (I) und (II) zählen geeignete Mono- und Diester, und zu bevorzugten Beispielen für solche Ester gehören Alkylester (z. B. Hexadecanylester, Octadecanylester etc.);
Aralkylester (Benzylester, Phenethylester, Benzhydrylester, Tritylester etc.);
Arylester (z. B. Phenylester, Tolylester, Naphthylester etc.); Aroylalkylester (z. B. Phenacylester etc.); und Silylester (z. B. von Triallcylhalogensilyl, Dialkyldihalogensilyl, Alkyl­ trihalogensilyl, Dialkylarylhalogensilyl, Trialkoxyhalogen­ silyl, Dialkylaralkylhalogensilyl, Dialkoxydihalogensilyl, Trialkoxyhalogensilyl etc.) und dergleichen.

Beim obigen Ester kann der Alkan- und/oder Arenteil wahlweise zumindest einen geeigneten Substituenten aufweisen wie Halo­ gen, Alkoxy, Hydroxy, Nitro oder dergleichen.

Bevorzugt ist X₃ auch ein Metall der ersten, zweiten oder drit­ ten Hauptgruppe des Periodensystems, Ammonium, substituiertem Ammonium, oder Ammoniumverbindungen, die sich von Ethylendia­ min oder Aminosäuren ableiten. D. h. es werden die Salzverbin­ dungen der phosphororganischen Verbindungen mit organischen oder anorganischen Basen (z. B. Natriumsalz, Kaliumsalz, Calci­ umsalz, Aluminiumsalz, Ammoniumsalz, Magnesiumsalz, Triethyla­ minsalz, Ethanolaminsalz, Dicyclohexylaminsalz, Ethylendiamin­ salz, N,N'-Dibenzylethylendiaminsalz etc.) sowie Salze mit Aminosäuren (z. B. Argininsalz, Asparaginsäuresalz, Glutamin­ säuresalz etc.) und dergleichen gebildet.

Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen gemäß der Formeln (I) oder (II) können in ihrer protonierten Form als Ammonium­ salz organischer oder anorganischer Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Methansul­ fonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Malein­ säure, Fumarsäüxe, Oxalsäure, Weinsäure, Benzoesäure, etc. vorliegen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln (I) oder (II) lassen beispielsweise für Doppelbindungen enthaltende oder chirale Gruppen R₁, R₂, R₃, R₄, X₁, X₂, X₄ oder A das Auftreten räumlicher Isomerer zu. Die erfindungsgemäße Verwendung der Verbindungen umfaßt alle räumlichen Isomere sowohl als Rein­ stoffe als auch in Form ihrer Mischungen.

Die phosphororganischen Verbindungen sind insbesondere für die therapeutische und prophylaktischen Behandlung von Infektionen bei Mensch und Tier geeignet, die durch Viren, Bakterien, ein- und mehrzellige Parasiten und Pilze hervorgerufen werden.

Die Verbindungen sind gegen einzellige Parasiten (Protozoen) wirksam, insbesondere gegen Erreger der Malaria und der Schlafkrankheit sowie der Chagas-Krankheit, der Toxoplasmose, der Amöbenruhr, der Leishmaniosen, der Trichomoniasis, der Pneumozystose, der Balantidiose, der Kryptosporidiose, der Sarkozystose, der Akanthamöbose, der Naeglerose, der Kokzidio­ se, der Giardiose und der Lambliose.

Sie sind daher insbesondere als Malariaprophylaxe und als Pro­ phylaxe der Schlafkrankheit sowie der Chagas-Krankheit, der Toxoplasmose, der Amöbenruhr, der Leishmaniosen, der Trichomo­ niasis, der Pneumozystose, der Balantidiose, der Kryptospori­ diose, der Sarkozystose, der Akanthamöbose, der Naeglerose, der Kokzidiose, der Giardiose und der Lambliose geeignet.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sind insbesondere gegen die folgenden Bakterien einsetzbar:
Bakterien der Familie Propionibacteriaceae, insbesondere der Gattung Propionibacterium, insbesondere die Art Propionibacte­ rium acnes,
Bakterien der Familie Actinomycetaceae, insbesondere der Gat­ tung Actinomyces,
Bakterien der Gattung Corynebacterium, insbesondere die Arten Corynebacteriur diphteriae und Corynebacterium pseudotubercu­ losis,
Bakterien der Familie Mycobacteriaceae, der Gattung Mycobacte­ rium, insbesondere die Arten Mycobacterium leprae, Mycobacte­ rium tuberculosis, Mycobacterium bovis und Mycobacterium avi­ um,
Bakterien der Familie Chlamydiaceae, insbesondere die Spezies Chlamydia trachomatis und Chlamydia psittaci,
Bakterien der Gattung Listeria, insbesondere die Art Listeria monocytogenes,
Bakterien der Art Erysipelthrix rhusiopathiae,
Bakterien der Gattung Clostridium,
Bakterien der Gattung Yersinia, der Spezies Yersinia pestis, Yersinia pseudötuberculosis, Yersinia enterocolitica und Yer­ sinia ruckeri,
Bakterien der Familie Mycoplasmataceae, der Gattungen My­ coplasma und Ureaplasma, insbesondere die Art Mycoplasma pneu­ moniae,
Bakterien der Gattung Brucella,
Bakterien der Gattung Bordetella,
Bakterien der Familie Neisseriaceae, insbesondere der Gattun­ gen Neisseria und Moraxella, insbesondere die Arten Neisseria meningitides, Neisseria gonorrhoeae und Moraxella bovis, Bakterien der Familie Vibrionaceae, insbesondere der Gattungen Vibrio, Aeromonas, Plesiomonas und Photobacterium, insbesonde­ re die Arten Vibrio cholerae, Vibrio anguillarum und Aeromonas salmonicidas,
Bakterien der Gattung Campylobacter, insbesondere die Arten Campylobacter jejuni, Campylobacter coli und Campylobacter fe­ tus,
Bakterien der Gattung Helicobacter, insbesondere die Art Heli­ cobacter pylori,
Bakterien der Familien Spirochaetaceae und der Leptospiraceae, insbesondere der Gattungen Treponema, Borrelia und Leptospira, insbesondere Borrelia burgdorferi, Bakterien der Gattung Actinobacillus,
Bakterien der Familie Legionellaceae, der Gattung Legionella,
Bakterien der Familie Rickettsiaceae und Familie Bartonella­ ceae,
Bakterien der Gattungen Nocardia und Rhodococcus,
Bakterien der Gattung Dermatophilus,
Bakterien der Familie Pseudomonadaceae, insbesondere der Gat­ tungen Pseudomonas und Xanthomonas,
Bakterien der Familie Enterobacteriaceae, insbesondere der Gattungen Escherichia, Klebstella, Proteus, Providencia, Sal­ monella, Serratia und Shigella,
Bakterien der Familie Pasteurellaceae, insbesondere der Gat­ tung Haemophilus,
Bakterien der Familie Micrococcaceae, insbesondere der Gattun­ gen Micrococcus und Staphylococcus,
Bakterien der Familie Streptococcaceae, insbesondere der Gat­ tungen Streptococcus und Enterococcus und
Bakterien der Femilie Bacillaceae, insbesondere der Gattungen Bacillus und Clostridium.

Damit eignen sich phosphororganischen Verbindungen und, ihre Derivate zur Behandlung der Diphterie, der Acne vulgaris, der Listeriosen, des Rotlaufs bei Tieren, der Gasbrand beim Mensch und beim Tier, Pararauschbrand bei Mensch und Tier, Tuberkulo­ se bei Mensch und Tier, Lepra, und weitere Mykobacteriqsen bei Mensch und Tier, der Paratuberkulose der Tiere, Pest, mesente­ rialen Lymphadenitis und Pseudotuberkulose bei Mensch und Tier, Cholera, Legionärskrankheit, Borreliose bei Mensch und Tier, Leptospirosen bei Mensch und Tier, Syphilis, Campylobac­ ter-Enteritiden bei Mensch und Tier, Moraxella-Keratokonjunc­ tivitis und Serositis der Tiere, Brucellosen der Tiere und des Menschen, Milzbrand bei Mensch und Tier, Aktinomykose bei Mensch und Tier, Streptotrichosen, Psittakose/Ornithose bei Tieren, Q-Fieber, Ehrlichiose.

Weiter ist der Einsatz nützlich bei der Helicobacter- Eradikationstherapie bei Ulcera des Magendarmtraktes.

Es können auch Kombinationen mit einem weiteren Antibiotikum zur Behandlung der obengenannten Erkrankungen eingesetzt wer­ den. Für Kombinationspräparate mit anderen Antiinfektiva eig­ nen sich insbesondere Isoniazid, Rifampicin, Ethambutol, Pyra­ zinamid, Streptomycin, Protionamid und Dapson zur Behandlung der Tuberkulose.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sind ferner insbesondere bei Infektionen mit folgenden Viren einsetzbar:
Parvoviridae: Parvoviren, Dependoviren, Densoviren,
Adenoviridae: Adenoviren, Mastadenoviren, Aviadenoviren,
Papovaviridae: Papovaviren, insbesondere Papillomaviren (soge­ nannte Warzenviren), Polyomaviren, insbesondere JC-Virus, BK- Virus, und Miopapovaviren,
Herpesviridae: Alle Herpesviren, insbesondere Herpes-Simplex- Viren, der Varizellen/Zoster-Viren, menschlicher Zytomegalie­ virus, Epstein-Barr-Viren, alle humanen Herpesviren, humanes Herpesvirus 6, Humanes Herpesvirus 7, humanes Herpesvirus 8,
Poxviridae: Pockenviren, Orthopox-, Parapox-, Molluscum- Contagiosum-Virus, Aviviren, Capriviren, Leporipoxviren, alle primär hepatotropen Viren, Hepatitisviren: Hepatitis-A- Viren, Hepatitis-B-Viren, Hepatitis-C-Viren, Hepatitis-D- Viren, Hepatitis-E-Viren, Hepatitis-F-Viren, Hepatits-G-Viren, Hepadnaviren: sämtliche Hepatitisviren, Hepatitis-B-Virus, He­ patitis-D-Viren,
Picornaviridae: Picornaviren, alle Enteroviren, alle Poliovi­ ren, alle Coxsackieviren, alle Echoviren, alle Rhinoviren, He­ patitis-A-Virus, Aphthoviren,
Calciviridae: Hepatitis-E-Viren,
Reoviridae: Reoviren, Orbiviren, Rotaviren,
Togaviridae: Togaviren, Alphaviren, Rubiviren, Pestiviren, Ru­ bellavirus,
Flaviviridae: Flaviviren, FSME-Virus, Hepatitis-C-Virus,
Orthomyxoviridae: Alle Influenzaviren,
Paramyxoviridae: Paramyxoviren, Morbillivirus, Pneumovirus, Masernvirus, Mumpsvirus,
Rhabdoviridae: Rhabdoviren, Rabiesvirus, Lyssavirus, viskulä­ res Stomatitisvirus,
Coronaviridae: Coronaviren,
Bunyaviridae: Bunyaviren, Nairovirus, Phlebovirus, Uukuvirus, Hantavirus, Hantaanvirus,
Arenaviridae: Arenaviren, lymphozytäres Choriomeningitis- Virus,
Retroviridae: Retroviren, alle HTL-Viren, humanes T-cell Leu­ kämievirus, Oncornaviren, Spumaviren, Lentiviren, alle HI- Viren,
Filoviridae: Marburg- und Ebolavirus, Slow-virus-Infektionen, Prionen, Onkoviren und Leukämieviren.

Die erfindungsgemäß verwendeten phosphororganischen Verbindun­ gen sind somit zur Bekämpfung folgender viraler Infekte geeig­ net:
Eradikation von Papillomaviren zur Vorbeugung von Tumoren, insbesondete von Tumoren der Geschlechtsorgane verursacht durch Papillomaviren beim Menschen, Eradikation von JC-Viren und BK-Viren, Eradikation von Herpesviren, Eradikation humaner Herpesviren 8 zur Behandlung der Kaposi-Sarkoma, Eradikation von Zytomegalie-Viren vor Transplantationen, Eradikation von Eppstein-Barr-Viren vor Transplantation und zur Vorbeugung von Eppstein-Barr-Viren-assozierten Tumoren, Eradikation von Hepa­ titisviren zur Behandlung von chronischen Leber-Erkrankungen und zur Vorbeugung von Lebertumoren und Leberzirrhosen, Eradi­ kation von Coxsackieviren bei Kardiomyopathien, Eradikation von Coxsackieviren bei Diabetes-mellitus-Patienten, Eradikati­ on von Immunschwäche-Viren in Mensch und Tier, Behandlung von Begleitinfektionen in AIDS-Patienten, Behandlung von Entzün­ dungen viräler Genese des Respirationstraktes (Larynxpapillo­ me, Hyperplasien, Rhinitis, Pharyngitis, Bronchitis, Pneumoni­ en), der SinnesäDrgane (Keratokonjunktivitis), des Nervensy­ stems (Poliomyelitis, Meningoenzephalitis, Enzephalitis, suba­ kute sklerosierende Panenzephalitis, SSPE, progressive multi­ fokale Leukoenzephalopathie, Lymphozytäre Choriomeningitis), des Magen-Darm-Traktes (Stomatitis, Gingivostomatitis, Ösopha­ gitis, Gastritis, Gastroenteritis, Durchfallerkrankungen), der Leber und des Gallensystems (Hepatitis, Cholangitis, hepato­ zelluläres Karzinom), des lymphatischen Gewebes (Mononukleose, Lymphadenitis), des hämatopoetischen Systems, der Geschlechts­ organe (Mumpsorchitis), der Haut (Warzen, Dermatitis, Herpes labialis, Fieberbläschen, Herpes Zoster, Gürtelrose), der Schleimhäute (Papillome, Konjunktivapapillome, Hyperplasien, Dysplasien), des Herz-Blutgefäß-Systems (Arteriitis, Myokardi­ tis, Endokarditis, Perikarditis), des Nieren-Harnweg-Systems, der Geschlechtsorgane (Anogenitale Läsionen, Warzen, Genital­ warzen, spitzen Kondylome, Dysplasien, Papillome, Zervix­ dysplasien, Condylomata acuminata, Epidermodysplasia verruci­ formis), der Bewegungsorgane (Myositis, Myalgien), Behandlung der Maul- und Klauenseuche der Paarhufer, des Colorado- Zeckenfiebers, des Dengue-Syndroms, des hämorrhagisches Fie­ bers, der Frühsommermeningoenzephalitis (FSME) und des Gelb­ fiebers.

Die beschriebenen Verbindungen, d. h. die phosphororganische Verbindungen nach Formel (I) und (II) und Ester und Amide der­ selben an der Phosphinogruppe sowie Salze derselben zeigen ei­ ne starke zytotoxische Wirksamkeit gegenüber ein- und mehrzel­ ligen Parasiten, insbesondere gegenüber den Erregern der Mala­ ria und der Schlafkrankheit. Demgemäß sind die erfindungsgemäß verwendetenen Verbindungen für die Behandlung von Infektions­ krankheiten brauchbar, die durch Viren, Bakterien, Parasiten und Pilze bei Mensch und Tier verursacht werden. Die Verbin­ dungen sind auch für den Einsatz zur Vorbeugung von Erkrankun­ gen, die durch Viren, Bakterien, Parasiten und Pilze hervorge­ rufen werden, insbesondere als Malariaprophylaxe und als Schlafkrankheitsprophylaxe geeignet.

Die erfindungsgemäß verwendeten phosphororganischen Verbindun­ gen, hierzu gehören im allgemeinen pharmazeutisch verträgliche Salze, Amide, Ester, ein Salz eines solchen Esters, oder aber Verbindungen, die bei Applikation die erfindungsgemäß verwen­ deten Verbindungen als Stoffwechselprodukte oder Abbauprodukte bereitstellen, auch "Prodrugs" genannt, können für die Verab­ reichung in irgendeiner geeigneten Weise analog zu bekannten antiinfektiös wirkenden Mitteln (gemischt mit einem nicht to­ xischen pharmazeutisch akzeptablen Träger) zubereitet werden.

Zu pharmazeutisch akzeptablen Salzen der Verbindungen gehören Salze, die die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen der Formeln (I) und (II) in ihrer protonierten Form als Ammonium­ salz anorganischer oder organischer Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Wein­ säure, p-Toluolsulfonsäure, bilden.

Pharmazeutisch besonders geeignet sind auch die Salze, die durch geeignete Auswahl von X₃ gebildet werden, wie Natrium­ salz, Kaliumsalz, Calciumsalz, Ammoniumsalz, Ethanolaminsalz, Triethylaminsalz, Dicyclohexylaminsalz und Salze einer Ami­ nosäure wie Argininsalz, Asparaginsäuresalz, Glutaminsäu­ resalz.

Die Aktivität der Substanzen wird in einem Versuchssystem be­ stimmt. Dieses System beruht auf die Messung der Inhibition des Wachstums von Bakterien, Parasiten, Viren, Pilze oder Pflanzen in vitro. Hierzu werden zum Teil Versuchsverfahren verwendet, die dem Fachmann bekannt sind.

Zum Beispiel wird zur Bestimmung der Antimalaria Aktivität die Inhibition des Wachstums von Malaria Parasiten in Blutkulturen bestimmt.

Die Bestimmung der antibakteriellen Aktivität beruht auf Mes­ sung der Hemmung von Bakterien Wachstum auf Nährböden und in Flüssigkulturen.

Die Bestimmung der antiviralen Aktivität beruht auf Inhibition der Bildung von viralen Elementen in Zellkulturen.

Die Bestimmung der fungiziden Aktivität beruht auf Inhibition des Wachstums von Pilzen auf Nährböden und in Flüssigkulturen.

Einige der Mikroorganismen, die untersucht werden sollen kön­ nen nur in Tiermodellen untersucht werden. Hier werden wir dann die entsprechenden Modelle anwenden.

Substanzen, die eine Wirksamkeit in den in vitro Messsystemen zeigen, weiter in in vivo Modellen weiter untersucht. Die antiparasitäre, antivirale, fungizide oder antibakterielle Aktivität wird in den entsprechenden Tiermodelle weiter evalu­ iert.

Das Screening nach herbizider Aktivität wird mittels Algensy­ stemen und Messung der Isoprenemission von Pflanzen unter Standardbedingungen bestimmt.

Die pharmazeutisch wirksamen Mittel können in Form von pharma­ zeutischen Zubereitungen in Dosierungseinheiten zubereitet werden. Dies bedeutet, daß die Zubereitung in Form einzelner Teile, z. B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositori­ en und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruch­ teil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z. B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Ein­ zeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei ei­ ner Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer gan­ zen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.

Unter nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trä­ gerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmit­ tel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu ver­ stehen.

Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lo­ tions, Puder und Sprays genannt. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmit­ tel, z. B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z. B. Carboxymethylcellulo­ se, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthal­ temittel, z. B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z. B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumcarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z. B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger, z. B. quärternä­ re Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z. B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel, z. B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, z. B. Talkum, Calcium- und Ma­ gnesiumstearat und feste Polyethylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.

Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen, gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthal­ tenden Überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusam­ mengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder be­ vorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes gegebe­ nenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z. B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.

Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikrover- kapselter Form vorliegen.

Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die übli­ chen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe ent­ halten, z. B. Polyethylenglykole, Fette, z. B. Kakaofett und höhere Ester (z. B. C₁₄-Alkohol mit C₁₆-Fettsäure) oder Gemi­ sche dieser Stoffe.

Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z. B. tieri­ sche und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tra­ gant, Cellulosederivate, Polyethylenglykole, Silikone, Bento­ nite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.

Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üb­ lichen Trägerstoffe enthalten, z. B. Milchzucker, Talkum, Kie­ selsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üb­ lichen Treibmittel, z. B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe, ent­ halten.

Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z. B. Wasser, Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Pro­ pylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle, insbe­ sondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl; Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydro­ furfurylalkohol, Polyethylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.

Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsio­ nen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.

Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die übli­ chen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z. B. Was­ ser, Ethylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z. B. ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbit- und Sorbitan-Ester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahy­ droxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.

Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbessernde Zusätze, z. B. Pfefferminzöl und Bukalyptusöl und Süßmittel, z. B. Saccharin, enthalten.

Die Wirkstoffe der Formeln (I) und (II) sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen, vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5 Gew.-%, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-%, der Gesamtmischung vorhanden sein.

Die pharmazeutischen Zubereitungen können außer den Verbindun­ gen der Formel (I) und (II) auch weitere pharmazeutische Wirk­ stoffe enthalten.

Die Verbindungen können mit bisher beschriebenen Substanzen mit antibakterieller, antiviraler, antimyktoischer und antipa­ rasitärer Eigenschaften verwendet werden. Hierzu gehören ins­ besondere Verbindungen, die bereits in der Therapie Anwendung gefunden haben oder noch angewendet werden. Hierzu sind insbe­ sondere geeignet Stoffe, die in der in der Roten Liste oder in Simon/Stille, Antibiotika-Therapie in Klinik und Praxis, 9.Auflage 1998 Schattauer Verlag, oder unter
http://www.customs.treas.gov/imp- exp/rulings/harmoniz/hrm129.html im Internet mitaufgeführt. Insbesondere können die Derivate mit Penicilline, Benzylpeni­ cillin (Penicillin G), Phenoxypenicilline, Isoxazolylpenicil­ line, Aminopenicilline, Ampicillin, Amoxixillin, Bacampicil­ lin, Carboxypenicillin, Ticarcillin, Temocillin, Acyalaminope­ nicilline, Azlocillin, Mezlocillin, Piperacillin, Apalcillin, Mecillinam, Cephalosporine, Cefazolin-Gruppe, Cefuroxim- Gruppe, Cefoxitin-Gruppe, Cefoxitin, Cefotetan, Cefmetazol, Latamoxef, Flomoxef, Cefotaxim-Guppe, Cefozidim, Ceftazidim- Gruppe, Ceftazidim, Cefpirom, Cefepim, übrige Cephalosporine, Cefsulodin, Cefoperazon, Oralcephalosporine der Cefalexin- Gruppe, Loracarbef, Cefprozil, neue Oralcephalosporine mit er­ weitertem Spektcum, Cefixim, Cefpodoxim-Proxetil, Cefuroxim- Axetil, Cefetamet, Cefotiam-Hexetil, Cefdinir, Ceftibuten, an­ dere β-Lactam-Antibiotika, Carbapenem, Imipenem/Cilastatin, Meropenem, Biapenem, Aztreonam, β-Lactamase-Hemmer, Clavulan­ säure/Amoxicillin, Clavulansäure/Ticarcillin, Sulbac­ tam/Ampicillin, Tazobactam/Piperacillin, Tetracycline, Oxyte­ tracyclin, Rolitetraxyxlin, Doxycyclin, Minocyclin, Chloram­ phenicol, Aminoglykoside, Gentamicin, Tobramycin, Netilmicin, Amikacin, Spectinomyxin, Makrolide, Erythromycin, Cla­ rithromycin, Roxithromycin, Azithromycin, Dirithromycin, Spi­ ramycin, Josamycin, Lincosamide, Clindamycin, Fusidinsäure, Glykopeptid-Antibiotika, Vancomycin, Tecoplanin, Pristi­ namycin-Derivate, Fosfomycin, Antimikrobielle Folsäureantago­ nisten, Sulfonamide, Co-Trimoxazol, Trimethoprim, andere Dia­ minopyrimidin-Sulfonamid-Kombinationen, Nitrofurane, Nitrofu­ rantoin, Nitrofurazon, Gyrase-Hemmer (Chinolone), Norfloxacin, Ciprofloxacin, Ofloxacin, Sparfloxacin, Enoxacin, Fleroxacin, Pefloxacin, Lomefloxacin, Bay Y3118, Nitroimidazole, antimyko­ bakterielle Mittel, Isoniazid, Rifampicin, Rifabutin, Ethambu­ tol, Pyrazinamid, Streptomycin, Capreomycin, Prothionamid, Te­ rizidon, Dapson, Clofazimin, Lokalantibiotika, Bacitracin, Ty­ rothricin, Polymyxine, Neomycin, Kanamycin, Paromomycin, Mupi­ rocin, antivirale Mittel, Acyclovir, Ganciclovir, Azidothymi­ din, Didanosin, Zalcitabin, Thiacytidin, Stavudin, Ribavirin, Idoxuridin, Trifluridin, Foscarnet, Amantadin, Interferone, Tibol-Derivate, Proteinase-Inhibitoren, Antimykotika, Polyene, Amphothericin B, Nystatin, Natamycin, Azole, Azole zur septi­ schen Therapie, Miconazol, Ketoconazol, Itraconazol, Flucona­ zol, UK-109.496, Azole für lokale Anwendung, Clotrimazol, Eco­ nazol, Isoconazol, Oxiconazol, Bifonazol, Flucytosin, Griseo­ fulvin, Ciclopiroxolamin, Tolnaftat, Naftifin, Terbinafin, Amorolfin, Antrachinone, Betulinic acid, Semianthrachinone, Xanthone, Naphtoquinone, Aryaminoalkohole, Chinin, Quinidine, Mefloquin, Halofantrin, Chloroquin, Amodiaquin, Acridin, Ben­ zonaphthyridin, Mepacrin, Pyronaridin, Dapson, Sulfonamide, Sulfadoxin, Sulfalene, Trimethoprim, Proguanil, Chlorprogua­ nil, Diaminopyrimidine, Pyrimethamin, Primaquin, Aminoquinoli­ ne, WR 238,605, Tetracyclin, Doxycyclin, Clindamycin, Norflox­ acin, Ciprofloxacin, Ofloxacin, Artemisinin, Dihydroartemisi­ nin, 10b artemether, Arteether, Atrtesunat, Atovaquon, Sura­ min. Melarsoprol, Nifurtmox, Stibogluconat-Natrium, Pentami­ din, Amphotericin B, Metronidazol, clioquinol, Mebendazol, Niclosamid, Praziquantel, Pyrantel, Tiabendazol, Diethylcarba­ mazin, Ivermectin, Bithionol, Oxamniquin, Metrifonat, Pipera­ zin, Embonat.

Ferner können die phosphororganischen Verbindungen in den pharmazeutischen Mitteln in Kombination mit Sulfonamid, Sulfa­ doxin, Artemisinin, Atovaquon, Chinin, Chloroquin, Hydroxy­ chloroquin, Mefloquin, Halofantrin, Pyrimethamin, Armesin, Te­ tracycline, Doxycyclin, Proguanil, Metronidazol, Praziquantil, Niclosamid, Mebendazol, Pyrantel, Tiabendazol, Diethylcarba­ zin, Piperazin, Pyrivinum, Metrifonat, Oxamniquin, Bithionol oder Suramin oder mehreren dieser Substanzen vorliegen.

Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zube­ reitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z. B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.

Die genannten Zubereitungen können bei Mensch und Tier entwe­ der oral, rektal, parenteral (intravenös, intramuskulär, sub­ kutan), intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, lokal (Puder, Salbe, Tropfen) und zur Therapie von Infektionen in Hohlräumen, Körperhöhlen angewendet werden. Als geeignete Zu­ bereitungen konten Injektionslösungen, Lösungen und Suspensio­ nen für die orale Therapie, Gele, Aufgußformulierungen, Emul­ sionen, Salben oder Tropfen in Frage. Zur lokalen Therapie können ophtalmologische und dermatologische Formulierungen, Silber- und andere Salze, Ohrentropfen, Augensalben, Puder oder Lösungen verwendet werden. Bei Tieren kann die Aufnahme auch über das Futter oder Trinkwasser in geeigneten Formulie­ rungen erfolgen. Ferner können Gele, Pulver, Puder, Tabletten, Retard-Tabletten, Premixe, Konzentrate, Granulate, Pellets, Tabletten, Boli, Kapseln, Aerosole, Sprays, Inhalate bei Mensch und Tier angewendet werden. Ferner können die erfin­ dungsgemäß verwendeten Verbindungen in andere Trägermateriali­ en wie zum Beispiel Kunststoffe, (Kunststoffketten zur lokalen Therapie), Kollagen oder Knochenzement eingearbeitet werden.

Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe der Formel (I) und (II) in Gesamtmengen von etwa 0,05 bis etwa 600, vorzugsweise 0,5 bis 200 mg/kg Körperge­ wicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelga­ ben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 200, insbesondere 1 bis 60 mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von den ge­ nannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Patienten, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zuberei­ tung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt.

So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der obengenannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in an­ deren Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optima­ len Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch den Fachmann aufgrund seines Fachwissens erfolgen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in den üblichen Kon­ zentrationen und Zubereitungen bei Tieren zusammen mit dem Futter bzw. mit Futterzubereitungen oder mit dem Trinkwasser gegeben werden.

Ferner können die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen hervorragend als Bakterizide, Fungizide und Herbizide bei Pflanzen eingesetzt werden.

Prinzipiell weiß der Fachmann, wie er die erfindungsgemäßen Stoffe zu synthetisieren hat. Im folgen werden einige Beispie­ le für Synthesen angegeben.

Beispiele für Synthesewege für Stoffe mit der folgenden Struk­ tur

mit R₁ = R₂ = C₁₈H₃₇ 1
mit R₁ = H oder Na⁺ und R₂ = C₁₈H₃₇ 2
mit R₁ = H oder Na⁺ und R₂ = C₁₆H₃₃ 3

Beispiel 1 3-(N-Formyl-N-hydroxylamino)propylphosphonsäuredioctadecyl­ ester 1

1 Äquivalent Fosmidomycin (FR-31564) und 6 Äquivalente Tris(octadecyl)-orthoameisensäure werden unter reduziertem Druck und starkem Rühren 2 h unter Rückfluß erwärmt. Dann de­ stilliert man - ebenfalls unter reduziertem Druck - Methanol sowie Ameisensäureoctadecylester ab, wobei die Temperatur un­ terhalb der Zersetzungstemperatur des Produktes gehalten wer­ den muß. Im Ölpumpenvakuum werden weitere flüchtige Nebenpro­ dukte entfernt, um schließlich 1 als hochviskoses Öl zu erhal­ ten.
(Zur Durchführung vgl.: D. A. Nicholson, W. A. Cilley, O. T. Qu­ imby, J Org Chem. 1970, 35, 3149-50)

Die Mono-Ester können sowohl ausgehend von Fosmidomycin als auch von Di-Octadecylester 1 dargestellt werden.

Beispiel 2 3-(N-Formyl-N-hydroxylamino)-propylphosphonsäure mono octade­ cylester 2 1. Vorschlag

0.21 mmol Fosmidomycin (Phosphonsäure) und 0.2 mmol n- Octadecanol werden in 1-2 ml trockenem Pyridin gelöst und 0.67 mmol Trichloracetonitril dazu getropft. Die Reaktionsmischung wird 16 h auf 80°C erwärmt und dann im Vakuum eingeengt. Nach Aufnehmen in Wasser - zum Membranfiltrieren von Ungelöstem - wird erneut unter reduziertem Druck eingeengt und das Produkt an Silicagel mit Essigsäureethylester, Ethanol sowie Wasser als Laufmittel chromatographiert. Das Produkt 3 fällt dabei als zähe gummiartige bis glasartige Verbindung an.
(Zur Durchführung vgl.: G. B. Brooks, D. Edwards, J. D. I. Hatto, T. C. Smale, R. Southgate, Tetrahedron 1995, 51, 7999-814)

2. Vorschlag

0.2 mmol des Diesters 3-(N-Formyl-N-hydroxylamino)- propylphosphonsäuredioctadecylester 2 gelöst in Ethanol wird mit 1 Äquivalent KOH (ethanolische Lösung) versetzt und 10 h unter Rückfluß gekocht. Durch Einleiten von CO₂ lassen sich Ka­ liumsalze als Carbonate fällen und durch Filtrieren entfernen. Das Filtrat engt man bis zur Trockene ein, trocknet das Öl über P₂O₅, wäscht mit Petrolether und kann schließlich aus ab­ solutem Ethanol durch Zugabe von Isopropanol das Produkt um­ kristallisieren. (Zur Durchführung vgl.: V. Jagodic, Chem Ber 1960, 93, 2308- 13)

Beispiel 3 3-(N-Formyl-N-hydroxyamino)-propylphosphonsäure-mono-hexadecy­ lester 3

3 läßt sich analog zu 2 synthetisieren.

Claims (16)

1. Phosphororganische Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

in der R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl, substituiertem und unsubstitu­ iertem Hydroxyalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl, sub­ stituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest, Halogen, OX₁ und OX₂ besteht,
wobei X₁ und X₂ gleich oder verschieden sein können und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substitu­ iertem und unsubstituiertem Alkyl, substituiertem und un­ substituiertem Hydroxyalkyl, substituiertem und unsubstitu­ iertem Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem Al­ kinyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substitu­ iertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsub­ stituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocy­ clischen Rest besteht,
A aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem Alkylenrest, einem Alkenylenrest und einem Hydroxyalkylenrest besteht,
R₃ und aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus substituier­ tem und unsubstituiertem Alkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffato­ men, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstitu­ iertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, sub­ stituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl mit 1 bis 26 Kohlenstoff fato­ men, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocy­ clischem Rest, Halogen und OX₃ besteht, wobei
X₃ aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Al­ kyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und un­ substituiertem Hydroxyalkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubsti­ tuiertem Alkenyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substitu­ iertem und unsubstituiertem Alkinyl mit 1 bis 26 Kohlen­ stoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Cycloal­ kyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest, einem Silyl, einem Kation einer organischen und anor­ ganischen Base, insbesondere einem Metall der ersten, zwei­ ten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, Ammonium, substituiertem Ammonium und Ammoniumverbindungen, die sich von Ethylendiamin oder Aminosäuren ableiten, besteht, und
R₄ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem substitu­ iertem und unsubstituiertem Alkyl mit 10 bis 26 Kohlenstof­ fatomen, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl mit 10 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsub­ stituiertem Alkenyl mit 10 bis 26 Kohlenstoffatomen, sub­ stituiertem und unsubstituiertem Alkinyl mit 10 bis 26 Koh­ lenstoffatomen und OX₄ besteht,
wobei X₄ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem sub­ stituiertem und ünsubstituiertem Alkyl mit 10 bis 26 Koh­ lenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Hy­ droxylalkyl mit 10 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl mit 10 bis 26 Kohlenstoffato­ men und einem substituierten und unsubstituierten Alkinyl mit 10 bis 26 Kohlenstoffatomen besteht, und deren pharmazeutisch akzeptablen Salze, Ester und Salze der Ester.

2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die phosphororganischen Verbindungen der Formel (II)

entsprechen, wobei
X₁ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, sub­ stituiertem oder unsubstituiertem Acyl, substituiertem oder unsubstituiertem Alkyl, substituiertem oder unsubstituier­ tem Aryl, substituiertem oder unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Cycloalkyl, substitu­ iertem oder unsubstituiertem heterocyclischen Rest besteht;
R₂, R₃, R₄ und A die gleiche Bedeutung wie in Formel (I) ha­ ben.

3. Verwendung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß
R₂ ein Acylrest ist,
R₃ eine Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkinyl- oder Alkenylgruppe mit 16 oder 18 Kohlenstoffatomen oder OX₃ ist, wobei X₃ ei­ ne Alkyl-, Alkinyl-, Hydroxyalkyl- oder Alkenylgruppe mit 16 oder 18 Kohlenstoffatomen ist,
R₄ eine Alkyl-, Alkinyl-, Hydroxyalkyl- oder Alkenylgruppe mit 16 oder 18 Kohlenstoffatomen oder OX₄ ist, wobei X₄ ei­ ne Alkyl-, Alkinyl-, Hydroxyalkyl- oder Alkenylgruppe mit 16 oder 18 Kohlenstoffatomen ist,
X₁ ein Wasserstoff ist,
und A aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkylen, Alke­ nylen oder Hydroxyalkylen besteht.

4. Verwendung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß
X₃ Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, Ammonium und Metallen der ersten und zweiten Hauptgruppe des Periodensy­ stems, vorzugsweise Natrium, Kalium, Calcium oder Magnesi­ um, Ammoniumverbindungen, die sich von Ethylendiamin oder Aminosäuren ableiten, vorzugsweise Ethanolamin, Ethylendia­ min, N,N-Dibenzylethylendiamin und Arginin, besteht.

5. Verwendung nach einem der Ansprüche 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß
R₂ ein Alkanoylrest und A eine Gruppe, die das Phosphoratom und das Stickstoffatom mit einer Kette aus drei Kohlenstof­ fatomen verbindet, wobei R₂ vorzugsweise durch Formyl bzw. Acetyl und A vorzugsweise durch Propylen, Propenylen und Hydroxypropylen gebildet werden.

6. Pharmazeutisches Präparat, gekennzeichnet durch einen wirksamen Gehalt an zumindest einer phosphororgani­ schen Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger.

7. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 6, gekennzeichnet durch mindestens einen weiteren pharmazeutischen Wirkstoff.

8. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 6 oder 7, gekennzeichnet durch einen oder mehrere Bestandteile der Gruppe, die aus Sulfo­ namid, Sulfadoxin, Artemisinin, Atovaquon, Chinin, Chloro­ quin, Hydroxychloroquin, Mefloquin, Halofantrin, Pyrimetha­ min. Aimesin, Tetracycline, Doxycyclin, Proguanil, Metroni­ dazol, Praziquantil, Niclosamid, Mebendazol, Pyrantel, Tia­ bendazol, Biethylcarbazin, Piperazin, Pyrivinum, Metrifo­ nat, Oxamniquin, Bithionol und Suramin besteht.

9. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 7, gekennzeichnet durch
einen oder mehrere Bestandteile der Gruppe, die aus Peni­ cilline, Benzylpenicillin (Penicillin G), Phenoxypenicilli­ ne, Isoxazolylpenicilline, Aminopenicilline, Ampicillin, Amoxixillin, Bacampicillin, Carboxypenicillin, Ticarcillin, Temocillin, Acyalaminopenicilline, Azlocillin, Mezlocillin, Piperacillin, Apalcillin, Mecillinam, Cephalosporine, Cefa­ zolin-Gruppe, Cefuroxim-Gruppe, Cefoxitin-Gruppe, Cefoxi­ tin, Cefotetan, Cefmetazol, Latamoxef, Flomoxef, Cefotaxim- Guppe, Cefocidim, Ceftazidim-Gruppe, Ceftazidim, Cefpirom, Cefepim, übrige Cephalosporine, Cefsulodin, Cefoperazon, Oralcephalosporine der Cefalexin-Gruppe, Loracarbef, Cef­ prozil, neuen Oralcephalosporinen mit erweitertem Spektrum, Cefixim, Cefpodoxim-Proxetil, Cefuroxim-Axetil, Cefetamet, Cefotiam-Hexetil, Cefdinir, Ceftibuten, andere β-Lactam- Antibiotika, Carbapenem, Imipenem /Cilastatin, Meröpenem, Biapenem, Aztreonam, β-Lactamase-Hemmer, Clavulansäu­ re/Amoxicillin, Clavulansäure/Ticarcillin, Sulbac­ tam/Ampicillin, Tazobactam/Piperacillin, Tetracycline, Oxytetracyclin, Rolitetraxyxlin, Doxycyclin, Minocyclin, Chloramphenicol, Aminoglykoside, Gentamicin, Tobramycin, Netilmicin, Amikacin, Spectinomyxin, Makrolide, Erythromycin, Clarithromycin, Roxithromycin, Azithromycin, Dirithromycin, Spiramycin, Josamycin, Lincosamide, din­ damycin, Fusidinsäure, Glykopeptid-Antibiotika, Vancomycin, Tecoplanin, Pristinamycin-Derivate, Fosfomycin, Antimikro­ bielle Folsäureantagonisten, Sulfonamide, Co-Trimoxazol, Trimethoprim, andere Diaminopyrimidin-Sulfonamid- Kombinationen, Nitrofurane, Nitrofurantoin, Nitrofurazon, Gyrase-Hemmer (Chinolone), Norfloxacin, Ciprofloxacin, Ofloxacin, Sparfloxacin, Enoxacin, Fleroxacin, Pefloxacin, Lomefloxacin, Bay Y3118, Nitroimidazole, antimykobakteriel­ le Mittel, Isoniazid, Rifampicin, Rifabutin, Ethambutol, Pyrazinamid, Streptomycin, Capreomycin, Prothionamid, Teri­ zidon, Dapson, Clofazimin, Lokalantibiotika, Bacitracin, Tyrothricin, Polymyxine, Neomycin, Kanamycin, Paromomycin, Mupirocin, antivirale Mittel, Acyclovir, Ganciclovir, Azi­ dothymidin, Didanosin, Zalcitabin, Thiacytidin, Stavudin, Ribavirin, Idoxuridin, Trifluridin, Foscarnet, Amantadin, Interferone, Tibol-Derivate, Proteinase-Inhibitoren, An­ timykotika, Polyene, Amphothericin B, Nystatin, Natamycin, Azole, Azole zur septischen Therapie, Miconazol, Ketocona­ zol, Itraconazol, Fluconazol, UK-109.496, Azole für lokale Anwendung, Clotrimazol, Econazol, Isoconazol, Oxiconazol, Bifonazol, Flucytosin, Griseofulvin, Ciclopiroxolamin, Tolnaftat, Naftifin, Terbinafin, Amorolfin, Antrachinone, Betulinic acid, Semianthrachinone, Xanthone, Naphtoquinone, Aryaminoalkohole, Chinin, Quinidine, Mefloquin, Halofan­ trin, Chlorbquin, Amodiaquin, Acridin, Benzonaphthyridin, Mepacrin, Pyronaridin, Dapson, Sulfonamide, Sulfadoxin, Sulfalene, Trimethoprim, Proguanil, Chlorproguanil, Dia­ minopyrimidine, Pyrimethamin, Primaquin, Aminoquinoline, WR 238,605, Tetracyclin, Doxycyclin, Clindamycin, Norfloxacin, Ciprofloxacin, Ofloxacin, Artemisinin, Dihydroartemisinin, 10b artemether, Arteether, Atrtesunat, Atovaquon, Suramin, Melarsoprol, Nifurtmox, Stibogluconat-Natrium, Pentamidin, Amphotericin B, Metronidazol, clioquinol, Mebendazol, Niclosamid, Praziquantel, Pyrantel, Tiabendazol, Die­ thylcarbamazin, Ivermectin, Bithionol, Oxamniquin, Metrifo­ nat, Piperazin, Embonat besteht.

10. Verwendung von phosphororganischen Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Behandlung von infektiösen Pro­ zessen bei Mensch und Tier, die durch Viren, Bakterien, Pilze oder Parasiten hervorgerufen werden und als Fungizid, Bakterizid oder Herbizid bei Pflanzen.

11. Verwendung nach Anspruch 10 zur Behandlung von Infektionen, verursacht durch Bakterien, Viren, Pilze oder ein- oder mehrzellige Parasiten.

12. Verwendung nach Anspruch 11 zur Behandlung von Infektionen, die durch Bakterien hervorgerufen werden, die aus der Grup­ pe ausgewählt sind, die aus Bakterien der Familie Propioni­ bacteriaceae, insbesondere der Gattung Propionibacterium, insbesondere die Art Propionibacterium acnes, Bakterien der Familie Actinomycetaceae, insbesondere der Gattung Acti­ nomyces, Bakterien der Gattung Corynebacterium, insbesonde­ re die Arten Corynebacterium diphteriae und Corynebacterium pseudotuberculosis, Bakterien der Familie Mycobacteriaceae, der Gattung Mycobacterium, insbesondere die Arten Mycobac­ terium leprae, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis und Mycobacterium avium, Bakterien der Familie Chlamydiaceae, insbesondere die Spezies Chlamydia trachoma­ tis und Chlamydia psittaci, Bakterien der Gattung Listeria, insbesondere die Art Listeria monocytogenes, Bakterien der Art Erysipelthrix rhusiopathiae, Bakterien der Gattung Clostridium, Bakterien der Gattung Yersinia, der Spezies Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia enterocolitica und Yersinia ruckeri, Bakterien der Familie Mycoplasmataceae, der Gattungen Mycoplasma und Ureaplasma, insbesondere die Art Mycoplasma pneumoniae, Bakterien der Gattung Brucella, Bäkterien der Gattung Bordetella, Bakte­ rien der Familie Neisseriaceae, insbesondere der Gattungen Neisseria und Moraxella, insbesondere die Arten Neisseria meningitides, Neisseria gonorrhoeae und Moraxella bovis, Bakterien der Familie Vibrionaceae, insbesondere der Gat­ tungen Vibrio, Aeromonas, Plesiomonas und Photobacterium, insbesondere die Arten Vibrio cholerae, Vibrio anguillarum und Aeromonas salmonicidas, Bakterien der Gattung Campy­ lobacter, insbesondere die Arten Campylobacter jejuni, Campylobacter coli und Campylobacter fetus, Bakterien der Gattung Helicobacter, insbesondere die Art Helicobacter py­ lori, Bakterien der Familien Spirochaetaceae und der Lep­ tospiraceae, insbesondere der Gattungen Treponema, Borrelia und Leptospira, insbesondere Borrelia burgdorferi, Bakteri­ en der Gattung Actinobacillus, Bakterien der Familie Legio­ nellaceae, der Gattung Legionella, Bakterien der Familie Rickettsiaceae und Familie Bartonellaceae, Bakterien der Gattungen Nocardia und Rhodococcus, Bakterien der Gattung Dermataphilus, Bakterien der Familie Pseudomonadaceae, ins­ besondere der Gattungen Pseudomonas und Xanthomonas, Bakte­ rien der Familie Enterobacteriaceae, insbesondere der Gat­ tungen Escherichia, Klebstella, Proteus, Providencia, Sal­ monella, Serratia und Shigella, Bakterien der Familie Pa­ steurellaceae, insbesondere der Gattung Haemophilus, Bakte­ rien der Familie Micrococcaceae, insbesondere der Gattungen Micrococcus und Staphylococcus, Bakterien der Familie Streptococcaceae, insbesondere der Gattungen Streptococcus und Enterococcus und Bakterien der Familie Bacillaceae, insbesondere der Gattungen Bacillus und Clostridium be­ steht, und bei der Helicobacter-Eradikationstherapie bei Ulcera des Magendarmtraktes.

13. Verwendung nach Anspruch 11 zur Behandlung von Infektionen, die durch Viren hervorgerufen werden, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Viren der Gattung Parvoviridae, insbesondere Parvoviren, Dependoviren, Densoviren, Viren der Gattung Adenoviridae, insbesondere Adenoviren, Mastade­ noviren, Aviadenoviren, Viren der Gattung Papovaviridae, insbesondere Papovaviren, insbesondere Papillomaviren (so­ genannte Warzenviren), Polyomaviren, insbesondere JC-Virus, BK-Virus, und Miopapovaviren, Viren der Gattung Herpesviri­ dae, insbesondere Herpes-Simplex-Viren, der Varizel­ len/Zoster-Viren, menschlicher Zytomegalievirus, Epstein- Barr-Viren, humanes Herpesvirus 6, humanes Herpesvirus 7, humanes Herpesvirus 8, Viren der Gattung Poxviridae, insbe­ sondere Pockenviren, Orthopox- Parapox-, Molluscum- Contagiosum-Virus, Aviviren, Capriviren, Leporipoxviren, primär hepatotropen Viren, insbesondere Hepatitisviren, wie Hepatitis-A-Viren, Hepatitis-B-Viren, Hepatitis-C-Viren, Hepatitis-D-Viren, Hepatitis-E-Viren, Hepatitis-F-Viren, Hepatits-G-Viren, Hepadnaviren, insbesondere sämtliche He­ patitisviren, wie Hepatitis-B-Virus, Hepatitis-D-Viren, Vi­ ren der Gattung Picornaviridae, insbeondere Picornaviren, alle Enteroviren, alle Polioviren, alle Coxsackieviren, al­ le Echoviren, alle Rhinoviren, Hepatitis-A-Virus, Aphthovi­ ren, Viren der Gattung Calciviridae, insbesondere Hepati­ tis-E-Viren, Viren der Gattung Reoviridae, insbesondere Reoviren, Orbiviren, Rotaviren, Viren der Gattung Togaviri­ dae, insbesondere Togaviren, Alphaviren, Rubiviren, Pesti­ viren, Rubellavirus, Viren der Gattung Flaviviridae, insbe­ sondere Flaviviren, FSME-Virus, Hepatitis-C-Virus, Viren der Gattung Orthomyxoviridae, insbesondere Influenzaviren, Viren der Gattung Paramyxoviridae, insbesondere Paramyxovi­ ren, Morbillivirus, Pneumovirus, Masernvirus, Mumpsvirus, Viren der Gattung Rhabdoviridae, insbesondere Rhabdoviren, Rabiesvirus, Lyssavirus, viskuläres Stomatitisvirus, Viren der Gattung Coronaviridae, insbesondere Coronaviren, Viren der Gattung Bunyaviridae, insbesondere Bunyaviren, Nairovi­ rus, Phlebovirus, Uukuvirus, Hantavirus, Hantaanvirus, Vi­ ren der Gattung Arenaviridae, insbesondere Arenaviren, lym­ phozytäres Choriomeningitis-Virus, Viren der Gattung Retro­ viridae, insbesondere Retroviren, alle HTL-Viren, humanes T-cell Leukämievirus, Oncornaviren, Spumaviren, Lentiviren, alle HI-Viren, Viren der Gattung Filoviridae, insbesondere Marburg- und Ebolavirus, Slow-Viren, Prionen, Onkoyiren und Leukämieviren besteht.

14. Verwendung nach Anspruch 11 zur Vorbeugung und Behandlung von Infektionen verursacht durch einzellige Parasiten, näm­ lich Erreger der Malaria, der Schlafkrankheit, der Chagas- Krankheit, der Toxoplasmose, der Amöbenruhr, der Leishma­ niosen, der Trichomoniasis, der Pneumozystose, der Balanti­ diose, der Kryptosporidiose, der Sarkozystose, der Akantha­ möbose, der Naeglerose, der Kokzidiose, der Giardiose und der Lambliose.