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DE19859668A1 - Verwendung von Bisphosphonaten zur Prophylaxe und zur Behandlung von infektiösen Prozessen - Google Patents

Verwendung von Bisphosphonaten zur Prophylaxe und zur Behandlung von infektiösen Prozessen

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Publication number
DE19859668A1
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DE
Germany
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viruses
genus
bacteria
substituted
unsubstituted
Prior art date
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DE19859668A
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English (en)
Inventor
Hassan Jomaa
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Bioagency AG
Original Assignee
Individual
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Abstract

Verwendung von Biophosphonsäuren der allgemeinen Formel DOLLAR F1 zur therapeutischen und prophylaktischen Behandlung von infektiösen Prozessen bei Mensch und Tier, die durch Viren, Bakterien, Pilze oder Parasiten hervorgerufen werden, und als Fungizid, Bekterizid oder Herbizid bei Pflanzen.

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Bisphosphonaten als Arzneimittel zur therapeutischen und prophylaktischen Behand­ lung von Infektionen bei Mensch und Tier, die durch Viren, Bakterien, Pilze und Parasiten hervorgerufen werden, und ihre Verwendung als Fungizid, Bakterizid und Herbizid bei Pflanzen.
Die Verwendung von Bisphosphonsäuren und einigen ihrer Deriva­ te in Arzneimitteln ist bereits bekannt. Bislang ist die mi­ krobiostatische Wirksamkeit der Bisphosphonsäuren (DE 36 11 522), ihre Wirksamkeit bei der Behandlung von Störungen des Calcium- und Phosphatstoffwechsels (DE 25 34 390, DE 25 34 391, DE 33 34 211, DE 34 34 667, DE 27 45 083), die cytostati­ sche Wirksamkeit (DE 34 25 812), ihre lipidsenkende Wirksam­ keit (Arzneimittelforschung 46, 759-62) und ihre Fähigkeit, Immunzellen zu stimulieren (WO 97/38 696), bekannt.
Es besteht ein starker Bedarf, für die Bereicherung der Be­ handlung von Mensch und Tier sowie den Schutz von Pflanzen Mittel bereitzustellen, die eine starke Wirksamkeit besitzen.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, eine Substanz bereitzustellen, die universell bei Infektionen durch Viren, Bakterien, Pilze und Parasiten bei Menschen und Tieren und als Fungizid, Bakterizid und Herbizid bei Pflanzen einsetzbar ist und die oben angegebenen Bedingungen erfüllt.
Diese Aufgabe wird in völlig überraschender Weise durch die in Anspruch 1 definierte Stoffgruppe gelöst. Diese Stoffgruppe zeigt eine antiinfektiöse Wirkung gegen Viren, Bakterien, Pil­ ze, ein- und mehrzellige Parasiten als auch eine fungizide, bakterizide und herbizide Wirkung bei Pflanzen.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher die Verwendung von Bisphosphonsäuren. Als Bisphosphonsäuren und deren Derivate werden solche der allgemeinen Formel
eingesetzt, worin
A1, A2, A3, A4, die gleich oder verschieden sein können, aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituier­ tem und unsubstituiertem Alkyl, substituiertem und unsubstitu­ iertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, sub­ stituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest, Metallen der 1., 2. und 3. Hauptgruppe des periodischen Systems, wie Na, K, Ca, Mg, Al sowie substituiertem und unsubstituiertem Ammonium und Ammoniumverbindungen, die sich von Ethylendiamin oder Ami­ nosäuren ableiten, besteht,
X, das auch wegfallen kann, aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkylen, Alkenylen und Hydroxyalkylen besteht,
R1, R2, die gleich oder verschieden sein können, aus der Grup­ pe ausgewählt sind, die aus H, OH, -NH2, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Al­ kyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubsti­ tuiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem he­ terocyclischen Rest und -SR3, Cl und -NR3R4 besteht, worin R3, R4, die gleich oder verschieden sein können, aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, OH, substituiertem und unsubstitu­ iertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl, sub­ stituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und un­ substituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl und substituiertem und unsubstituiertem heterocy­ clischen Rest besteht, und
deren pharmazeutisch verträglichen Salze, Amide, Ester sowie Salze der Ester oder Verbindungen, die bei Applikation die zu verabreichenden Verbindungen als Stoffwechsel- oder Abbaupro­ dukte bilden.
Besonderheiten der obigen Definitionen und geeignete Beispiele dafür werden nachfolgend angegeben:
"Acyl" ist ein Substituent, der von einer Säure stammt, wie von einer organischen Carbonsäure, Kohlensäure, Carbaminsäure oder der den einzelnen vorstehenden Säuren entsprechenden Thiosäure oder Imidsäure, oder von einer organischen Sulfon­ säure, wobei diese Säuren jeweils aliphatische, aromatische und/oder heterocyclische Gruppen im Molekül umfassen sowie Carbamoyl oder Carbamimidoyl.
Geeignete Beispiele für diese Acylgruppen werden nachfolgend angegeben.
Als aliphatische Acylgruppen werden von einer aliphatischen Säure stammende Acylreste bezeichnet, zu denen die folgenden gehören:
Alkanoyl (z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl etc.);
Alkenoyl (z. B. Acryloyl, Methacryloyl, Crotonoyl etc.);
Alkylthioalkanoyl (z. B. Methylthioacetyl, Ethylthioacetyl etc.)
Alkansulfonyl (z. B. Mesyl, Ethansulfonyl, Propansulfonyl etc.);
Alkoxycarbonyl (z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxy­ carbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycar­ bonyl etc.);
Alkylcarbamoyl (z. B. Methylcarbamoyl etc.);
(N-Alkyl)-thiocarbamoyl (z. B. (N-Methyl)-thiocarbamoyl etc.);
Alkylcarbamimidoyl (z. B. Methylcarbamimidoyl etc.);
Oxalo;
Alkoxalyl (z. B. Methoxalyl, Ethoxalyl, Propoxalyl etc.).
Bei den obigen Beispielen für aliphatische Acylgruppen kann der aliphatische Kohlenwasserstoffteil, insbesondere die Al­ kylgruppe bzw. der Alkanrest, ggf. einen oder mehrere geeigne­ te Substituenten aufweisen, wie Amino, Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom etc.), Hydroxy, Hydroxyimino, Carboxy, Alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy etc.), Alkoxycarbonyl, Acylami­ no (z. B. Benzyloxycarbonylamino etc.), Acyloxy (z. B. Acetoxy, Benzoyloxy etc.) und dergleichen; als bevorzugte aliphatische Acylreste mit solchen Substituenten sind z. B. mit Amino, Car­ boxy, Amino und Carboxy, Halogen, Acylamino oder dergleichen substituierte Alkanoyle zu nennen.
Als aromatische Acylreste werden solche Acylreste bezeichnet, die von einer Säure mit substituierter oder nicht substituier­ ter Arylgruppe stammen, wobei die Arylgruppe Phenyl, Tolyl, Xylyl, Naphthyl und dergleichen umfassen kann; geeignete Bei­ spiele werden nachfolgend angegeben:
Aroyl (z. B. Benzoyl, Toluoyl, Xyloyl, Naphthoyl, Phthaloyl etc.);
Aralkanoyl (z. B. Phenylacetyl etc.);
Aralkenoyl (z. B. Cinnamoyl etc.);
Aryloxyalkanoyl (z. B. Phenoxyacetyl etc.);
Arylthioalkanoyl (z. B. Phenylthioacetyl etc.);
Arylaminoalkanoyl (z. B. N-Phenylglycyl, etc.);
Arensulfonyl (z. B. Benzolsulfonyl, Tosyl bzw. Toluolsulfonyl, Naphthalinsulfonyl etc.);
Aryloxycarbonyl (z. B. Phenoxycarbonyl, Naphthyl-oxycarbonyl etc.);
Aralkoxycarbonyl (z. B. Benzyloxycarbonyl etc.);
Arylcarbamoyl (z. B. Phenylcarbamoyl, Naphthylcarbamoyl etc.);
Arylglyoxyloyl (z. B. Phenylglyoxyloyl etc.).
Bei den vorstehenden Beispielen für aromatische Acylreste kann der aromatische Kohlenwasserstoffteil (insbesondere der Aryl­ rest) und/oder der aliphatische Kohlenwasserstoffteil (insbe­ sondere der Alkanrest) ggf. ein oder mehrere geeignete Substi­ tuenten aufweisen, wie solche, die als geeignete Substituenten für die Alkylgruppe bzw. den Alkanrest bereits angegeben wur­ den. Insbesondere und als Beispiel für bevorzugte aromatische Acylreste mit besonderen Substituenten werden mit Halogen und Hydroxy oder mit Halogen und Acyloxy substituiertes Aroyl und mit Hydroxy, Hydroxyimino, Dihalogenalkanoyloxyimino substitu­ iertes Aralkanoyl angegeben sowie
Arylthiocarbamoyl (z. B. Phenylthiocarbamoyl etc.);
Arylcarbamimidoyl (z. B. Phenylcarbamimidoyl etc.).
Als heterocyclischer Acylrest wird ein Acylrest verstanden, der von einer Säure mit heterocyclischer Gruppe stammt; dazu gehören:
Heterocyclisches Carbonyl, bei dem der heterocyclische Rest ein aromatischer oder aliphatischer 5-bis 6-gliedriger He­ terocyclus mit zumindest einem Heteroatom aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ist (z. B. Thiophenyl, Fu­ royl, Pyrrolcarbonyl, Nicotinoyl etc.);
Heterocyclus-Alkanoyl, bei dem der heterocyclische Rest 5- bis 6-gliedrig ist und zumindest ein Heteroatom aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel aufweist (z. B. Thiophen­ yl-acetyl, Furylacetyl, Imidazolylpropionyl, Tetrazolylacetyl, 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetyl etc.) und der­ gleichen.
Bei den obigen Beispielen für heterocyclische Acylreste kann der Heterocyclus und/oder der aliphatische Kohlenwasserstoff­ teil ggf. einen oder mehrere geeignete Substituenten aufwei­ sen, wie die gleichen, die als geeignet für Alkyl- und Alkan­ gruppen angegeben wurden.
"Alkyl" ist ein gerad- oder verzweigtkettiger Alkylrest mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopro­ pyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl und derglei­ chen.
Cycloalkyl steht vorzugsweise für ein ggfs. substituiertes C3- C7-Cycloalkyl; als mögliche Substituenten sind u. a. Alkyl, Al­ koxy (z. B. Methoxy, Ethoxy etc.), Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom etc.), Nitro und dergleichen geeignet.
Aryl ist ein aromatischer Kohlenwasserstoffrest, wie Phenyl Naphthyl usw., der ggf. einen oder mehrere geeignete Substitu­ enten aufweisen kann wie Alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy etc.), Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom etc.), Nitro und dergleichen.
Zu "Aralkyl" gehören Mono-, Di-, Triphenylalkyle wie Benzyl, Phenethyl, Benzhydryl, Trityl und dergleichen, wobei der aro­ matische Teil ggf. ein oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann wie Alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy etc.), Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom etc.), Nitro und dergleichen.
Zu "Alkylen" gehören gerad- oder verzweigtkettige Alkylengrup­ pen, die bis zu 9 Kohlenstoffatome aufweisen und durch die Formel
-(CnH2n)-
wiedergegeben werden können, in der n eine ganze Zahl von 1 bis 9 ist, wie Methylen, Ethylen, Trimethylen, Methylethylen, Tetramethylen, 1-Methyltrimethylen, 2-Ethylethylen, Pentame­ thylen, 2-Methyltetramethylen, Isopropylethylen, Hexamethylen, und dergleichen; bevorzugte Alkylenreste haben bis zu 4 Koh­ lenstoffatome und besonders bevorzugt sind Reste mit 3 Kohlen­ stoffatomen wie z. B. Trimethylen.
Zu "Alkenylen" gehören gerad- oder verzweigtkettige Alkenylen­ gruppen mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen, die durch die Formel
-(CnH2n-2)-
wiedergegeben werden können, in der n eine ganze Zahl von 2 bis 9 ist, wie z. B. Vinylen, Propenylen (z. B. 1-Propenylen, 2- Propenylen), 1-Methylpropenylen, 2-Methylpropenylen, Buteny­ len, 2-Ethylpropenylen, Pentenylen, Hexenylen und dergleichen; besonders bevorzugt kann der Alkenylenrest bis zu 5 Kohlen­ stoffatome aufweisen und insbesondere 3 Kohlenstoffatome wie z. B. 1-Propenylen.
Zu "Hydroxyalkylen" gehören gerad- oder verzweigtkettige Alky­ lenreste, die bis zu 9 Kohlenstoffatome aufweisen, wobei ein oder mehrere ausgewählte Kohlenstoffatome mit einer Hydroxy­ gruppe substituiert ist; diese Reste können durch die Formel
-(CnH2n-z)(OH)z-
wiedergegeben werden, in der n eine ganze Zähl von 1 bis 9 ist und z eine ganze Zahl von 1 bis 9 ist, für die z ≦ n gilt. Zu geeigneten Beispielen für solche Hydroxyalkylengruppen gehören Hydroxymethylen, Hydroxyethylen (z. B. 1-Hydroxyethylen und 2- Hydroxyethylen), Hydroxytrimethylen (z. B. 1-Hydroxytrimethy­ len, 2-Hydroxytrimethylen und 3-Hydroxytrimethylen), Hydroxy­ tetra-methylen (z. B. 2-Hydroxytetramethylen), 2-Hydroxy-2- methyltri-methylen, Hydroxypentamethylen (z. B. 2-Hydroxypenta­ methylen), Hydroxyhexamethylen (z. B. 2-Hydroxyhexamethylen) und dergleichen. Besonders bevorzugt wird ein niederes Hy­ droxyalkylen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und insbesondere ein solches mit 3 Kohlenstoffatomen wie z. B. 2-Hydroxytri­ methylen.
"Heterocyclischer Rest" ist vorzugsweise ein aromatischer oder aliphatischer 5-bis 6-gliedriger Heterocyclus mit zumindest einem Heteroatom aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel (z. B. Thiophenyl, Furoyl, Pyrrolcarbonyl, Nicotinoyl etc.).
Als besonders wirksam haben sich die Bisphosphonsäuren Amino-hydroxy-methyliden-bisphosphonsäure (AMP), 2-Amino-1-hydroxyethyliden-1,1-bisphosphonsäure (AEP), 3-Amino-1-hydroxypropyliden-1,1-bisphosphonsäure (Pamidronsäu­ re), 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonsäure (Alendronsäu­ re), 6-Amino-1-hydroxyhexyliden-1,1-bisphosphonsäure (AHP), Amidinomethylen-bisphosphonsäure (AIMP), 3-Methylpentylamino-1-hydroxypropyliden-1,1-bisphosphonsäure (Ibandronsäure), 2-(3-Pyridinyl)-1-hydroxyethyliden-bisphosphonsäure (Risedron­ säure), 1-Hydroxy-2-(imidazol-1-yl)-ethyliden-1,1-bisphosphonsäure (Zoledronsäure), Cycloheptylaminomethylendiphosphonsäure (Cimadronsäure), 4-Chlorphenyl-thiomethylen-1,1-bisphosphonsäure (Tiludronsäu­ re) sowie deren Derivate erwiesen.
Die Verbindungen sind insbesondere für die therapeutische und prophylaktischen Behandlung von Infektionen bei Mensch und Tier geeignet, die durch Viren, Bakterien, ein- und mehrzelli­ ge Parasiten und Pilze hervorgerufen werden.
Die Verbindungen sind insbesondere gegen die folgenden einzel­ ligen Parasiten (Protozoen) wirksam, gegen Erreger der Malaria und der Schlafkrankheit sowie der Chagas-Krankheit, der Toxoplasmose, der Amöbenruhr, der Leishmaniosen, der Trichomo­ niasis, der Pneumozystose, der Balantidiose, der Kryptospori­ diose, der Sarkozystose, der Akanthamöbose, der Naeglerose, der Kokzidiose, der Giardiose und der Lambliose.
Sie sind daher insbesondere als Malariaprophylaxe und als Pro­ phylaxe der Schlafkrankheit sowie der Chagas-Krankheit, der Toxoplasmose, der Amöbenruhr, der Leishmaniosen, der Trichomo­ niasis, der Pneumozystose, der Balantidiose, der Kryptospori­ diose, der Sarkozystose, der Akanthamöbose, der Naeglerose, der Kokzidiose, der Giardiose und der Lambliose geeignet.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sind insbesondere gegen die folgenden Bakterien einsetzbar:
Bakterien der Familie Propionibacteriaceae, insbesondere der Gattung Propionibacterium, insbesondere die Art Propionibacte­ rium acnes,
Bakterien der Familie Actinomycetaceae, insbesondere der Gat­ tung Actinomyces,
Bakterien der Gattung Corynebacterium, insbesondere die Arten Corynebacterium diphteriae und Corynebacterium pseudotubercu­ losis,
Bakterien der Familie Mycobacteriaceae, der Gattung Mycobacte­ rium, insbesondere die Arten Mycobacterium leprae, Mycobacte­ rium tuberculosis, Mycobacterium bovis und Mycobacterium avi­ um,
Bakterien der Familie Chlamydiaceae, insbesondere die Spezies Chlamydia trachomatis und Chlamydia psittaci,
Bakterien der Gattung Listerle, insbesondere die Art Listeria monocytogenes,
Bakterien der Art Erysipelthrix rhusiopathiae,
Bakterien der Gattung Clostridium,
Bakterien der Gattung Yersinia, der Spezies Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia enterocolitica und Yer­ sinia ruckeri,
Bakterien der Familie Mycoplasmataceae, der Gattungen My­ coplasma und Ureaplasma, insbesondere die Art Mycoplasma pneu­ moniae,
Bakterien der Gattung Brucella,
Bakterien der Gattung Bordetella,
Bakterien der Familie Neiseriaceae, insbesondere der Gattungen Neisseria und Moraxella, insbesondere die Arten Neisseria me­ ningitides, Neisseria gonorrhoeae und Moraxella bovis,
Bakterien der Familie Vibrionaceae, insbesondere der Gattungen Vibrio, Aeromonas, Plesiomonas und Photobacterium, insbesonde­ re die Arten Vibrio cholerae, Vibrio anguillarum und Aeromonas salmonicidas,
Bakterien der Gattung Campylobacter, insbesondere die Arten Campylobacter jejuni, Campylobacter coli und Campylobacter fe­ tus,
Bakterien der Gattung Helicobacter, insbesondere die Art Heli­ cobacter pylori,
Bakterien der Familien Spirochaetaceae und der Leptospiraceae, insbesondere der Gattungen Treponema, Borrelia und Leptospira, insbesondere Borrelia burgdorferi,
Bakterien der Gattung Actinobacillus,
Bakterien der Familie Legionellaceae, der Gattung Legionella,
Bakterien der Familie Rickettsiaceae und Familie Bartonella­ ceae,
Bakterien der Gattungen Nocardia und Rhodococcus,
Bakterien der Gattung Dermatophilus.
Damit eignen sich Bisphosphonsäuren und ihre Derivate zur Be­ handlung der Diphterie, der Acne vulgaris, der Listeriosen, des Rotlaufs bei Tieren, der Gasbrand beim Mensch und beim Tier, Pararauschbrand bei Mensch und Tier, Tuberkulose bei Mensch und Tier, Lepra, und weitere Mykobacteriosen bei Mensch und Tier, der Paratuberkulose der Tiere, Pest, mesenterialen Lymphadenitis und Pseudotuberkulose bei Mensch und Tier, Cho­ lera, Legionärskrankheit, Borreliose bei Mensch und Tier, Lep­ tospirosen bei Mensch und Tier, Syphilis, Campylobacter- Enteritiden bei Mensch und Tier, Moraxella-Keratokonjunc­ tivitis und Serositis der Tiere, Brucellosen der Tiere und des Menschen, Milzbrand bei Mensch und Tier, Aktinomykose bei Mensch und Tier, Streptotrichosen, Psittakose/Ornithose bei Tieren, Q-Fieber, Ehrlichiose.
Weiter ist der Einsatz nützlich bei der Helicobacter- Eradikationstherapie bei Ulcera des Magendarmtraktes.
Es können auch Kombination mit einem weiteren Antibiotikum zur Behandlung der obengenannten Erkrankungen eingesetzt werden. Für Kombinationspräparate mit anderen Antiinfektiva eignen sich insbesondere Isoniazid, Rifampicin, Ethambutol, Pyrazina­ mid, Streptomycin, Protionamid und Dapson zur Behandlung der Tuberkulose.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sind ferner insbesondere bei Infektionen mit folgenden Viren einsetzbar:
Parvoviridae: Parvoviren, Dependoviren, Densoviren,
Adenoviridae: Adenoviren, Mastadenoviren, Aviadenoviren,
Papovaviridae: Papovaviren, insbesondere Papillomaviren (soge­ nannte Warzenviren), Polyomaviren, insbesondere JC-Virus, BK- Virus, und Miopapovaviren,
Herpesviridae: Alle Herpesviren, insbesondere Herpes-Simplex- Viren, der Varizellen/Zoster-Viren, menschlicher Zytomegalie­ virus, Epstein-Barr-Viren, alle humanen Herpesviren, humanes Herpesvirus 6, Humanes Herpesvirus 7, humanes Herpesvirus 8,
Poxviridae: Pockenviren, Orthopox-, Parapox-, Molluscum- Contagiosum-Virus, Aviviren, Capriviren, Leporipoxviren,
alle primär hepatotropen Viren, Hepatitisviren: Hepatitis-A- Viren, Hepatitis-B-Viren, Hepatitis-C-Viren, Hepatitis-D- Viren, Hepatitis-E-Viren, Hepatitis-F-Viren, Hepatits-G-Viren,
Hepadnaviren: sämtliche Hepatitisviren, Hepatitis-B-Virus, He­ patitis-D-Viren,
Picornaviridae: Picornaviren, alle Enteroviren, alle Poliovi­ ren, alle Coxsackieviren, alle Echoviren, alle Rhinoviren, He­ patitis-A-Virus, Aphthoviren,
Calciviridae: Hepatitis-E-Viren,
Reoviridae: Reoviren, Orbiviren, Rotaviren,
Togaviridae: Togaviren, Alphaviren,, Rubiviren, Pestiviren, Rubellavirus,
Flaviviridae: Flaviviren, FSME-Virus, Hepatitis-C-Virus,
Orthomyxoviridae: Alle Influenzaviren,
Paramyxoviridae: Paramyxoviren, Morbillivirus, Pneumovirus, Masernvirus, Mumpsvirus,
Rhabdoviridae: Rhabdoviren, Rabiesvirus, Lyssavirus, viskulä­ res Stomatitisvirus,
Coronaviridae: Coronaviren,
Bunyaviridae: Bunyaviren, Nairovirus, Phlebovirus, Uukuvirus, Hantavirus,
Arenaviridae: Arenaviren, lymphozytäres Choriomeningitis- Virus,
Retroviridae: Retroviren, alle HTL-Viren, humanes T-cell leu­ kämie-Virus, Oncornaviren, Spumaviren, Lentiviren, Alle HI- Viren,
Filoviridae: Marburg- und Ebolavirus, Slow-virus-Infektionen, Prionen, Onkoviren, Leukämie-Viren.
Die erfindungsgemäßen Bisphosphonate sind somit zur Bekämpfung folgender viraler Infekte geeignet:
Eradikation von Papillomaviren zur Vorbeugung von Tumoren, insbesondere von Tumoren der Geschlechtsorganen verursacht durch Papillomaviren beim Menschen, Eradikation von JC-Viren und BK-Viren, Eradikation von Herpesviren, Eradikation humaner Herpesviren 8 zur Behandlung der Kaposi-Sarkoma, Eradikation von Zytomegalie-Viren vor Transplantationen, Eradikation von Eppstein-Barr-Viren vor Transplantation und zur Vorbeugung von Eppstein-Barr-Viren-assozierten Tumoren, Eradikation von Hepa­ titisviren zur Behandlung von chronischen Leber-Erkrankungen und zur Vorbeugung von Lebertumoren und Leberzirrhosen, Eradi­ kation von Coxsackieviren bei Kardiomyopathien, Eradikation von Coxsackieviren bei Diabetes-mellitus-Patienten, Eradikati­ on von Immunschwäche-Viren in Mensch und Tier, Behandlung von Begleitinfektionen in AIDS-Patienten, Behandlung von Entzün­ dungen viraler Genese des Respirationstraktes (Larynxpapillo­ me, Hyberplasien, Rhinitis, Pharyngitis, Bronchitis, Pneumoni­ en), der Sinnesorgane (Keratokonjunktivitis), des Nervensy­ stems (Poliomyelitis, Meningoenzephalitis, Enzephalitis, suba­ kute sklerosierende Panenzephalitis, SSPE, progressive multi­ fokale Leukoenzephalopathie, Lymphozytäre Choriomeningitis), des Magen-Darm-Traktes (Stomatitis, Gingivostomatitis, Ösopha­ gitis, Gastritis, Gastroenteritis, Durchfallerkrankungen), der Leber und des Gallensystems (Hepatitis, Cholangitis, hepato­ zelluläres Karzinom), des lymphatischen Gewebes (Mononukleose, Lymphadenitis), des hämatopoetischen Systems, der Geschlechts­ organe (Mumpsorchitis), der Haut (Warzen, Dermatitis, Herpes labialis, Fieberbläschen, Herpes Zoster, Gürtelrose), der Schleimhäute (Papillome, Konjunktivapapillome, Hyperplasien, Dysplasien), des Herz-Blutgefäß-Systems (Arteriitis, Myokardi­ tis, Endokarditis, Perikarditis), des Nieren-Harnweg-Systems, der Geschlechtsorgane (Anogenitale Läsionen, Warzen, Genital­ warzen, spitzen Kondylome, Dysplasien, Papillome, Zervix­ dysplasien, Condylomata acuminata, Epidermodysplasia verruci­ formis), der Bewegungsorgane (Myositis, Myalgien), Behandlung der Maul- und Klauenseuche der Paarhufer, des Colorado- Zeckenfiebers, des Dengue-Syndroms, des hämorrhagisches Fie­ bers, der Frühsommermeningoenzephalitis (FSME) und des Gelb­ fiebers.
Die Aktivität der Substanzen wird in einem Versuchssystem be­ stimmt. Dieses System beruht auf die Messung der Inhibition des Wachstums von Bakterien, Parasiten, Viren, Pilze oder Pflanzen in vitro. Hierzu werden zum Teil Versuchsverfahren verwendet, die dem Fachmann bekannt sind.
Zum Beispiel wird zur Bestimmung der Antimalaria Aktivität die Inhibition des Wachstums von Malaria Parasiten in Blutkulturen bestimmt.
Die Bestimmung der antibakteriellen Aktivität beruht auf Mes­ sung der Hemmung von Bakterienwachstum auf Nährböden und in Flüssigkulturen.
Die Bestimmung der antiviralen Aktivität beruht auf Inhibition der Bildung von viralen Elementen in Zellkulturen.
Die Bestimmung der fungiziden Aktivität beruht auf Inhibition des Wachstums von Pilzen auf Nährböden und in Flüssigkulturen. Einige der Mikroorganismen, die untersucht werden sollen, kön­ nen nur in Tiermodellen untersucht werden. Hier werden die entsprechenden Modelle angewendet.
Substanzen, die eine Wirksamkeit in den in vitro Meßsystemen zeigen, werden in in vivo Modellen weiter untersucht. Die an­ tiparasitäre, antivirale, fungizide oder antibakterielle Akti­ vität wird in den entsprechenden Tiermodelle weiter evaluiert.
Das Screefling nach herbizider Aktivität wird mittels Algensy­ stemen und Messung der Isoprenemission von Pflanzen unter Standardbedingungen bestimmt.
Die Mittel können in Kombination mit anderen Mitteln mit anti­ viralen Eigenschaften eingesetzt werden.
Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lo­ tions, Puder und Sprays genannt. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmit­ tel, z. B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z. B. Carboxymethylcellulo­ se, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthal­ temittel, z. B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z. B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumcarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z. B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger, z. B. quarternä­ re Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z. B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel, z. B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, z. B. Talkum, Calcium- und Ma­ gnesiumstearat und feste Polyethylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.
Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen, gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthal­ tenden Überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusam­ mengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder be­ vorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes gegebe­ nenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z. B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.
Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikrover­ kapselter Form vorliegen.
Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die übli­ chen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe ent­ halten, z. B. Polyethylenglykole, Fette, z. B. Kakaofett und höhere Ester (z. B. C14-Alkohol mit C16-Fettsäure) oder Gemi­ sche dieser Stoffe.
Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z. B. tieri­ sche und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tra­ gant, Cellulosederivate, Polyethylenglykole, Silikone, Bento­ nite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.
Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üb­ lichen Trägerstoffe enthalten, z. B. Milchzucker, Talkum, Kie­ selsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üb­ lichen Treibmittel, z. B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe, ent­ halten.
Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z. B. Wasser, Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Pro­ pylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle, insbe­ sondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydro­ furfurylalkohol, Polyethylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsio­ nen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.
Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die übli­ chen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z. B. Was­ ser, Ethylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z. B. ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbit- und Sorbitan-Ester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahy­ droxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbesserte Zusätze, z. B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süßmittel, z. B. Saccharin, enthalten.
Bisphosphonsäuren und ihre Derivate der Formel (I) sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen, vorzugs­ weise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5 Gew.-%, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-%, der Gesamtmischung vorhanden sein.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den Verbindungen der Formel (I) auch weitere pharmazeu­ tische Wirkstoffe enthalten.
Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zube­ reitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z. B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.
Die genannten Zubereitungen können bei Mensch und Tier entwe­ der oral, rektal, parenteral (intravenös, intramuskulär, sub­ kutan), intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, lokal (Puder, Salbe, Tropfen) und zur Therapie von Infektionen in Hohlräumen, Körperhöhlen angewendet werden. Als geeignete Zu­ bereitungen kommen Injektionslösungen, Lösungen und Suspensio­ nen für die orale Therapie, Gele, Aufgußformulierungen, Emul­ sionen, Salben oder Tropfen in Frage. Zur lokalen Therapie können ophtalmologische und dermatologische Formulierungen, Silber- und andere Salze, Ohrentropfen, Augensalben, Puder oder Lösungen verwendet werden. Bei Tieren kann die Aufnahme auch über das Futter oder Trinkwasser in geeigneten Formulie­ rungen erfolgen. Ferner können Gele, Pulver, Puder, Tabletten, Retard-Tabletten, Premixe, Konzentrate, Granulate, Pellets, Tabletten, Boli, Kapseln, Aerosole, Sprays, Inhalate bei Mensch und Tier angewendet werden. Ferner können die erfin­ dungsgemäßen Verbindungen in andere Trägermaterialien wie zum Beispiel Kunststoffe, (Kunststoffketten zur lokalen Therapie), Kollagen oder Knochenzement eingearbeitet werden.
Die notwendige Menge der einzelnen Derivate zur Erzielung des gewünschten Effektes unterscheiden sich sehr stark. Im allge­ meinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Vete­ rinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die Bisphos­ phonate der Formel (I) in Gesamtmengen von etwa 0,005 bis etwa 200 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirk­ stoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 0,002 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von den ge­ nannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Patienten, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zuberei­ tung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt.
So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der obengenannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in an­ deren Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optima­ len Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch den Fachmann aufgrund seines Fachwissens erfolgen.
Bei der Behandlung von Tieren können die erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindungen in den üblichen Konzentrationen und Zubereitungen zusammen mit dem Futter bzw. mit Futterzuberei­ tungen oder mit dem Trinkwasser gegeben werden.

Claims (8)

1. Verwendung von Bisphosphonsäuren der allgemeinen Formel
worin
A1, A2, A3, A4, die gleich oder verschieden sein können, aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substitu­ iertem und unsubstituiertem Alkyl, substituiertem und un­ substituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest, Metallen der 1., 2. und 3. Hauptgruppe des periodischen Sy­ stems, wie Na, K, Ca, Mg, Al sowie substituiertem und un­ substituiertem Ammonium und Ammoniumverbindungen, die sich von Ethylendiamin oder Aminosäuren ableiten, besteht,
X, das auch wegfallen kann, aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkylen, Alkenylen und Hydroxyalkylen besteht,
R1, R2, die gleich oder verschieden sein können, aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, OH, -NH2, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstitu­ iertem Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substitu­ iertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und un­ substituiertem heterocyclischen Rest und -SR3, Cl und -NR3R4 besteht, worin
R3, R4, die gleich oder verschieden sein können, aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, OH, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substitu­ iertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und un­ substituiertem Cycloalkyl und substituiertem und unsubsti­ tuiertem heterocyclischen Rest besteht, und
deren pharmazeutisch verträglichen Salzen, Amiden, Estern sowie Salzen der Ester oder Verbindungen, die bei Applika­ tion die zu verabreichenden Verbindungen als Stoffwechsel- oder Abbauprodukte bilden, zur therapeutischen und prophy­ laktischen Behandlung von infektiösen Prozessen bei Mensch und Tier, die durch Viren, Bakterien, Pilze oder Parasiten hervorgerufen werden und als Fungizid, Bakterizid oder Her­ bizid bei Pflanzen.
2. Verwendung von Bisphosphonsäuren der Formel (I),
worin
A1, A2, A3, A4, die gleich oder verschieden sein können, aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substitu­ iertem und unsubstituiertem Alkyl, substituiertem und un­ substituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest, den Metallen der 1., 2. oder 3. Hauptgruppe des periodi­ schen Systems, wie Na, K, substituiertem und unsubstituier­ tem Ammonium und Ammoniumverbindungen, die sich von Ethy­ lendiamin oder Aminosäuren ableiten, besteht,
X, das auch wegfallen kann, aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, (CH2)0-6, insbesondere (CH2)1-5 und Amidino be­ steht,
R1 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H, OH, NH2, -CH3 besteht, und
R2 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus
besteht,
zur therapeutischen und prophylaktischen Behandlung von in­ fektiösen Prozessen bei Mensch und Tier, die durch Viren, Bakterien, Pilze oder Parasiten hervorgerufen werden und als Fungizid, Bakterizid oder Herbizid bei Pflanzen.
3. Verwendung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Bisphosphonate aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Amino-hydroxy-methyliden-bisphosphonsäure, 2-Amino-1-hydroxyethyliden-1,1-bisphosphonsäure, 3-Amino-1-hydroxypropyliden-1,1-bisphosphonsäure, 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonsäure, 6-Amino-1-hydroxyhexyliden-1,1-bisphosphonsäure, Amidinomethylen-bisphosphonsäure, 3-Methylpentylamino-1-hydroxypropyliden-1,1-bisphosphon­ säure, 2-(3-Pyridinyl)-1-hydroxyethyliden-bisphosphonsäure, 1-Hydroxy-2-(imidazol-1-yl)-ethyliden-1,1-bisphosphonsäure, Cycloheptylaminomethylendiphosphonsäure, 4-Chlorphenyl-thiomethylen-1,1-bisphosphonsäure sowie deren Derivaten besteht.
4. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Be­ handlung von Infektionen, verursacht durch Bakterien, Vi­ ren, Pilze und ein- oder mehrzellige Parasiten.
5. Verwendung nach Anspruch 4 zur Vorbeugung und Behandlung von Infektionen verursacht durch einzellige Parasiten, näm­ lich Erreger der Malaria, der Schlafkrankheit, der Chagas- Krankheit, der Toxoplasmose, der Amöbenruhr, der Leishma­ niosen, der Trichomoniasis, der Pneumozystose, der Balanti­ diose, der Kryptosporidiose, der Sarkozystose, der Akantha­ möbose, der Naeglerose, der Kokzidiose, der Giardiose und der Lambliose.
6. Verwendung nach Anspruch 4 zur Behandlung von Infekten, die durch Bakterien hervorgerufen werden, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Bakterien der Familie Propionibac­ teriaceae, insbesondere der Gattung Propionibacterium, ins­ besondere die Art Propionibacterium acnes, Bakterien der Familie Actinomycetaceae, insbesondere der Gattung Acti­ nomyces, Bakterien der Gattung Corynebacterium, insbesonde­ re die Arten Corynebacterium diphteriae und Corynebacterium pseudotuberculosis, Bakterien der Familie Mycobacteriaceae, der Gattung Mycobacterium, insbesondere die Arten Mycobac­ terium leprae, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis und Mycobacterium avium, Bakterien der Familie Chlamydiaceae, insbesondere die Spezies Chlamydia trachoma­ tis und Chlamydia psittaci, Bakterien der Gattung Listeria, insbesondere die Art Listeria monocytogenes, Bakterien der Art Erysipelthrix rhusiopathiae, Bakterien der Gattung Clostridium, Bakterien der Gattung Yersinia, der Spezies Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia enterocolitica und Yersinia ruckeri, Bakterien der Familie Mycoplasmataceae, der Gattungen Mycoplasma und Ureaplasma, insbesondere die Art Mycoplasma pneumoniae, Bakterien der Gattung Brucella, Bakterien der Gattung Bordetella, Bakte­ rien der Familie Neiseriaceae, insbesondere der Gattungen Neisseria und Moraxella, insbesondere die Arten Neisseria meningitides, Neisseria gonorrhoeae und Moraxella bovis, Bakterien der Familie Vibrionaceae, insbesondere der Gat­ tungen Vibrio, Aeromonas, Plesiomonas und Photobacterium, insbesondere die Arten Vibrio cholerae, Vibrio anguillarum und Aeromonas salmonicidas, Bakterien der Gattung Campy­ lobacter, insbesondere die Arten Campylobacter jejuni, Campylobacter coli und Campylobacter fetus, Bakterien der Gattung Helicobacter, insbesondere die Art Helicobacter py­ lori, Bakterien der Familien Spirochaetaceae und der Lep­ tospiraceae, insbesondere der Gattungen Treponema, Borrelia und Leptospira, insbesondere Borrelia burgdorferi, Bakteri­ en der Gattung Actinobacillus, Bakterien der Familie Legio­ nellaceae, der Gattung Legionella, Bakterien der Familie Rickettsiaceae und Familie Bartonellaceae, Bakterien der Gattungen Nocardia und Rhodococcus, und Bakterien der Gat­ tung Dermatophilus besteht.
7. Verwendung nach einem der Anspruch 4 zur Behandlung von In­ fekten, die durch Viren hervorgerufen werden, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Viren der Gattung Parvovi­ ridae, insbesondere Parvoviren, Dependoviren, Densoviren, Viren der Gattung Adenoviridae, insbesondere Adenoviren, Mastadenoviren, Aviadenoviren, Viren der Gattung Papovavi­ ridae, insbesondere Papovaviren, insbesondere Papillomavi­ ren (sogenannte Warzenviren), Polyomaviren, insbesondere JC-Virus, BK-Virus, und Miopapovaviren, Viren der Gattung Herpesviridae, insbesondere Herpes-Simplex-Viren, der Vari­ zellen/Zoster-Viren, menschlicher Zytomegalievirus, Epstein-Barr-Viren, humanes Herpesvirus 6, humanes Herpes­ virus 7, humanes Herpesvirus 8, Viren der Gattung Poxviri­ dae, insbesondere Pockenviren, Orthopox- Parapox-, Mollu­ scum-Contagiosum-Virus, Aviviren, Capriviren, Leporipoxvi­ ren, primär hepatotropen Viren, insbesondere Hepatitisvi­ ren, wie Hepatitis-A-Viren, Hepatitis-B-Viren, Hepatitis-C- Viren, Hepatitis-D-Viren, Hepatitis-E-Viren, Hepatitis-F- Viren, Hepatits-G-Viren, Hepadnaviren, insbesondere sämtli­ che Hepatitisviren, wie Hepatitis-B-Virus, Hepatitis-D- Viren, Viren der Gattung Picornaviridae, insbeondere Picor­ naviren, alle Enteroviren, alle Polioviren, alle Coxsackie­ viren, alle Echoviren, alle Rhinoviren, Hepatitis-A-Virus, Aphthoviren, Viren der Gattung Calciviridae, insbesondere Hepatitis-E-Viren, Viren der Gattung Reoviridae, insbeson­ dere Reoviren, Orbiviren, Rotaviren, Viren der Gattung To­ gaviridae, insbesondere Togaviren, Alphaviren, Rubiviren, Pestiviren, Rubellavirus, Viren der Gattung Flaviviridae, insbesondere Flaviviren, FSME-Virus, Hepatitis-C-Virus, Vi­ ren der Gattung Orthomyxoviridae, insbesondere Influenzavi­ ren, Viren der Gattung Paramyxoviridae, insbesondere Pa­ ramyxoviren, Morbillivirus, Pneumovirus, Masernvirus, Mumpsvirus, Viren der Gattung Rhabdoviridae, insbesondere Rhabdoviren, Rabiesvirus, Lyssavirus, viskuläres Stomati­ tisvirus, Viren der Gattung Coronaviridae, insbesondere Co­ ronaviren, Viren der Gattung Bunyaviridae, insbesondere Bunyaviren, Nairovirus, Phlebovirus, Uukuvirus, Hantavirus, Viren der Gattung Arenaviridae, insbesondere Arenaviren, lymphozytäres Choriomeningitis-Virus, Viren der Gattung Re­ troviridae, insbesondere Retroviren, alle HTL-Viren, huma­ nes T-cell Leukämie-Virus, Oncornaviren, Spumaviren, Lenti­ viren, alle HI-Viren, Viren der Gattung Filoviridae, insbe­ sondere Marburg- und Ebolavirus, Slow-Viren, Prionen, Onko­ viren und Leukämie-Viren besteht.
8. Verwendung in einem pharmazeutischen Präparat zur prophy­ laktischen und therapeutischen Behandlung von infektiösen Prozessen, die durch Bakterien, Pilze, Viren oder Pararsi­ ten hervorgerufen werden, dadurch gekennzeichnet, daß das Präparat eine Verbindung gemäß der Formel (I) entsprechend Anspruch 1 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger ent­ hält.
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