MXPA00010068A - Uso de compuestos organofosforicos para el tratamiento terapeutico y preventivo de infecciones. - Google Patents

Abstract

El uso de compuestos de organofosforo de la formula general (1): (ver formula) para el tratamiento terapeutico y profilactico de infecciones provocadas por virus, hongos y parasitos en humanos y animales.

Description

USO DE COMPUESTOS ORGANOFOSFORICOS PARA EL TRATAMIENTO TERAPÉUTICO Y PREVENTIVO DE INFECCIONES.

La invención se refiere al uso de compuestos de organofósforo y sus sales, esteres y amidas para el tratamiento terapéutico y profiláctico de infecciones que son provocadas por virus, hongos y parásitos en humanos y animales. La conveniencia de los derivados de ácido aminohidrocarbilfosfónico y algunos de sus esteres y sus sales, para uso en composiciones farmacéuticas, ya es conocida. Sin embargo, hasta ahora únicamente se ha descrito su eficacia antimicrobiana contra bacterias en humanos y animales y contra hongos en plantas (DE 27 33658 A1, US 4 143 135, US 4 182758, US 4 182 758 y US 4 206 156, US 4 994 447, US 4 888 330, US 4 210 635 US 3 955 958, US 4 196 193, US 4 268 503, US 4 330 529, US 5 189 030, US 3 764 677, US 3 764 676). Además se ha descrito sustancias de este grupo como herbicidas (US 4 693 742, US 5 002 602, US 4 131 448, US 3 977 860, US 4 062 669), como algicidas (US 3 887 353), como medios para regular el crecimiento de plantas (US 4 127 401, US 4, 120 688, US 3 961 934, US 4 431 438, US 3 853 530, US 4 205 977, US 4 025 332 US 3 894 861) y como reactivos en la producción de tintes (US 4 051 175). En DE 27 33 658 A1 se ha descrito el uso de derivados de ácido aminohidrocarbilfosfónico para el tratamiento de enfermedades bacterianas. Si bien el documento habla de una eficacia microbiana contra microorganismos patógenos en la introducción a la descripción,, está claro del contexto general, sin embargo, que la invención se refiere exclusivamente a bacterias. De tal manera, en la página 16, segundo párrafo: "eficacia antimicrobiana" está definida como "eficacia antibacteriana". Hay necesidad seria de proveer preparaciones para incrementar el tratamiento de humanos y animales y la protección de plantas; y que esas preparaciones no sólo posean eficacia fuerte, sino que, en contraste con otras composiciones farmacéuticas y agentes protectores de plantas, contengan efectos reducidos y, por lo tanto, representen menor riesgo para la salud de los humanos. Por lo tanto, es el objetivo de la presente invención proveer una sustancia que satisfaga las .condiciones dadas anteriormente en el caso de infecciones provocadas por virus, hongos y parásitos en humanos y animales. Se obtiene este objetivo de una manera completamente sorprendente, por el grupo de sustancias definidas en la reivindicación 1. Este grupo de sustancias demuestra un efecto antiinfeccioso contra virus, hongos y parásitos unicelulares y pluricelulares. En el contexto de esta invención se va a usar la definición estrictamente científica de parásitos. Esto significa que se entiende que parásitos unicelulares significa exclusivamente los protozoarios. Los compuestos de organofósforo de acuerdo con la invención corresponden a la fórmula general (I): en la que R< y R2 son iguales o diferentes y están seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo sustituido y no sustituido, hidroxialquilo sustituido y no sustituido, alquenilo sustituido y no sustituido, alquinilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, acilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, aralquilo sustituido y no sustituido, un radical heterocíclico sustituido y no sustituido, halógeno, OX! y OX2; donde Xt y X2 pueden ser iguales o diferentes y están seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, radicales alquilo sustituido y no sustituido, hidroxialquilo sustituido y no sustituido, alquenilo sustituido y no sustituido, alquinilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, acilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, aralquilo sustituido y no sustituido, y radicales heterocíclicos sustituidos y no sustituidos. A está seleccionado del grupo que consiste de un radical alquileno, un radical alquenileno y un radical hidroxialquileno. R3 y R4 están seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 26 átomos de carbono, sustituido y no sustituido, hidroxialquilo de 1 a 26 átomos de carbono, sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, acilo sustituido y no sustituido, aralquilo sustituido y no sustituido, alquenilo de 1 a 26 átomos de carbono sustituido y no sustituido, alquinilo de 1 a 26 átomos de carbono sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, radical heterocíclico sustituido y no sustituido, halógeno, OX3 y OX4; donde X3 y X están seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 26 átomos de carbono, sustituido y no sustituido, hidroxialquilo de 1 a 26 átomos de carbono, sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, aralquilo sustituido y no sustituido, alquenilo de 1 a 26 átomos de carbono, sustituido y no sustituido, alquinilo de 1 a 26 átomos de carbono, sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, y un radical heterocíclico sustituido y no sustituido; un sililo, un catión de una base orgánica e inorgánica, en particular un metal del primero, segundo o tercer grupos principales del sistema periódico; amonio, amonio sustituido y compuestos de amonio que se derivan de etilendiamina o aminoácidos; y sus sales, sus esteres y sus amidas, y sus sales de esteres, farmacéuticamente aceptables. Se prefiere, en particular, los derivados de ácido fosfónico. Son adecuados, en particular, los compuestos que contienen la siguiente fórmula (il): donde: Xi está seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, acilo sustituido o no sustituido, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, y un radical heterocíclico sustituido y no sustituido; R2. R3, R y A tienen el mismo significado que se les dio en la fórmula (I); A es, de manera particularmente preferible, una cadena de tres átomos de carbono que une el átomo de nitrógeno al átomo de fósforo. Se prefiere particularmente los compuestos de la fórmula (II) en los que R2 = acilo, en particular un acetilo; R3 = hidrógeno, metilo o etilo; R = hidrógeno, metilo, etilo u OX , siendo X4 = hidrógeno, sodio, potasio, metilo, etilo; X, = H y A= alquileno, alquenileno o hidroxialquileno. Se obtiene resultados particularmente buenos con R2 = formilo o acetilo y A = propileno, propenileno o hidroxipropileno. Se prefiere particularmente, además, los compuestos en los que R3 es un grupo alquilo, hidroxialquilo, alquinilo o alquenilo con 16 o 18 átomos de carbono u OX3, donde X3 es un grupo alquilo, alquinilo, hidroxialquilo o alquenilo de 16 a 18 átomos de carbono; R4 es un grupo alquilo, alquinilo, hidroxialquilo o alquenilo, de 16 a 18 átomos de carbono, u OX4, donde X4 es un grupo alquilo, alquinilo, hidroxialquilo o alquenilo de 16 o 18 átomos de carbono. A continuación están dados aspectos especiales de las definiciones anterior, y ejemplos adecuados. "Acílo" es un sustituyente que se origina en un ácido, tal como un ácido carboxílico orgánico, un ácido carbónico, un ácido carbámico o el tioácido o ácido imídico que corresponde a los ácidos individualmente presentes, o en un ácido sulfónico orgánico, donde estos ácidos comprenden, en cada caso, grupos alifáticos, aromáticos y/o heterocíclicos en la molécula y carbamoílo o carbamimidoílo. Los ejemplos adecuados de esos grupos acilo están dados a continuación: Los radicales acilo que se originan en un ácido alifático están designados como grupos acilo alifático, e ¡ncluyen: Alcanoílo (por ejemplo: formílo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloílo, etc.); Alquenoílo (por ejemplo, acrilo ílo, metacriloílo, crotonoílo, etc.); Alquiltioalcanoíio (por ejemplo, metiltioacetilo, etiltioacetilo, etc.); Alcansulfonilo (por ejemplo, mesilo etansulfonilo, propansulfonilo, etc.); Alcoxicarbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo, etox?carbonilo, propoxicarbonilo, ¡sopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, etc.); Alquilcarbamoílo (por ejemplo, metilcarbamoílo, etc.); (N-alquil)tiocarbamoílo (por ejemplo, (N-met?l)tiocarbamoílo, etc.); Alquilcarbamimidoílo (por ejemplo, metilcarbamimídoílo, etc.). Oxalo; Alcoxialilo (por ejemplo, metoxialilo, etoxialilo, propoxialilo, etc.). En los ejemplos anteriores de grupos acilo alifático, la parte de hidrocarburo alifático, en particular el grupo alquilo y el radical alcano pueden contener opcionalmente uno o más sustituyentes adecuados, como: amino, halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, etc.); hidroxi, hidroxiimino, carboxi, alcoxi (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, etc.), alcoxicarbonilo, acilamino (por ejemplo, benciloxicarbonilamino, etc.); aciloxi (por ejemplo, acetoxi, benzoiloxi, etc.) y similares. Los radicales acilo alifático preferidos, con esos sustituyentes son, por ejemplo, alcanoílos sustituidos con am?no, carboxi, amino y carboxi, halógeno, acilamino o similares. Los residuos acilo que se origina en un ácido con grupos arilo sustituidos o no sustituidos, donde el grupo arilo puede comprender fenilo, toluilo, xililo, naftilo y similares, están designados radicales acilo aromático. Se da a continuación los siguientes ejemplos: Aroílo (por ejemplo benzoílo, toluol lo, xiloílo, naftoílo, ftaloílo, etc.); Aralcanoílo (por ejemplo, fenilacetilo, etc.); Aralquenoílo (por ejemplo, cinnamoílo, etc.); Ariloxialcanoílo (por ejemplo, fenoxiacetilo, etc.); Ariltioalcanoílo (por ejemplo, feniltioacetilo, etc.); Arilaminoalcanoílo (por ejemplo, N-fenilgIlicilo, etc.); Arensulfonilo (por ejemplo, bencensulfonilo, tosilo, toluensulfonilo, naftalensulfonilo, etc.); Ariloxicarbonilo (por ejemplo, fenoxicarbonilo, naftiloxicarbonilo, etc.); Aralcoxicarbonilo (por ejemplo, benciloxicarbonilo, etc.); Arilcarbamoílo (por ejemplo, fenilcarbamoílo, naftilcarbamoílo, etc.); Arilglioxiloílo (por ejemplo, fenilglioxiloílo, etc.). En los ejemplos de radicales acilo aromático mencionados arriba, la parte de hidrocarburo aromático (en particular el radical arilo) y/o la parte de hidrocarburo alifático (en particular el radical alcano) puede contener opcionalmente uno o más sustituyentes adecuados, como aquellos que ya fueron mencionados como sustituyentes adecuados para el grupo alquilo y el radical alcano. En particular, y como un ejemplo de radicales acilo aromático preferidos con sustituyentes particulares, se menciona también aroíio sustituido con halógeno e hidroxi o con halógeno y aciloxí; y aralcanoílo sustituido con hidroxi, hidroximino, dihalogenoalcanoiloxiimino, como: Ariltiocarbamoílo (por ejemplo, feniltiocarbamoilo, etc.); Arilcarbamimidoílo (por ejemplo, fenilcarbamimidoílo, etc.); Se entiende que un radical acilo heterocíclico es un radical acilo que se origina en un ácido que tiene un grupo heterocíclico. Éstos incluyen: Carbonilo heterocíclico, en el que el radical heterocíclico es un heterociclo aromático o alifático de 5 a 6 miembros, con al menos un heteroátomo seleccionado del grupo de: nitrógeno, oxígeno y azufre (por ejemplo, tiofenilo, furoílo, pirrolcarbonilo, nicotinoílo, etc.). Alcanoílo heterocíclico, en el que el radical heterocíclico es 5 a 6 miembros y tiene por lo menos un heteroátomo del grupo de nitrógeno, oxígeno y azufre, (por ejemplo, tiofenilacetilo, furilacetilo, imidazolilpropionilo, tetrazolilacetilo, 2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiiminoacetilo, etc.) y similares. En los ejemplos anteriores de los radicales acilo heterocíclíco, los heterociclos y/o la parte de hidrocarburo alifático pueden contener opcionalmente uno o más sustituyentes adecuados, como aquellos que fueron mencionados como adecuados para los grupos alquilo y alcano. "Alquilo" es un radical alquilo de cadena recta o ramificada, con hasta 9 átomos de carbono, a menos que se defina de otra manera, como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo terciario, pentilo, hexilo y similares. "Hidroxialquilo" es un radical alquilo de cadena recta o ramificada con hasta 9 átomos de carbono, a menos que se defina de otra manera, que contiene por lo menos un grupo hidroxilo, de preferencia uno o dos grupos hidroxilo. "Alquenilo" incluye grupos alquenilo de cadena recta o ramificada, con hasta 9 átomos de carbono, a menos que se defina de otra manera, como, por ejemplo vinilo, propenilo (por ejemplo, 1-propenilo, 2-propenilo), 1 -metilpropenilo, 2-metilpropenilo, butenilo, 2-etilpropenilo, pentenilo, hexenilo. "Alquinilo" incluye grupos alquinilo de cadena recta o ramificada con hasta 9 átomos de carbono, a menos que se defina de otra manera. El cicloalquilo representa de preferencia un cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, opcionalmente sustituido. Alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi (por ejemplo, metoxi, etoxi, etc.), halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, etc.), nitro y similares, entre otros, son adecuados como posibles sustituyentes. Arilo es un radical de hidrocarburo aromático, como fenilo, naftilo, etc., que puede contener opcionalmente uno o más sustítuyentes adecuados, como alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi (por ejemplo, metoxi, etoxi, etc.), halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, etc.); nitro y similares. "Aralquilo" incluye mono-, di- y trifenilalquilos, como bencilo, fenetilo, benzhidrilo, trifilo y similares, donde la parte aromática puede contener opcionalmente uno o más sustituyentes adecuados, como alcoxi (por ejemplo, metoxi, etoxi, etc.); halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, etc.), nitro y similares. "Alquileno" incluye grupos alquileno de cadena recta o ramificada que contienen hasta 9 átomos de carbono, y pueden ser representados por medio de la fórmula: - ( CnH2p) en la que n es un entero de 1 a 9, como metileno, etileno, trimetileno, metiletileno, tetrametiieno, 1 -metiltrimetileno, 2-etiletileno, pentametileno, 2-metiltetrametileno, isopropiietileno, hexametileno y similares. Los radicales alquileno preferidos contienen hasta 4 átomos de carbono y se prefiere en particular los radicales con 3 átomos de carbono como, por ejemplo, trimetileno. Se puede reemplazar los átomos de hidrógeno con otros sustituyentes, tales como, por ejemplo, radicales halógeno. "Alquenileno" incluye grupos alquenileno de cadena recta o ramificada de hasta 9 átomos de carbono, que pueden ser representados por medio de la fórmula: (CnH2n.2) - en la que n es un entero de 2 a 9, tal como, por ejemplo, vinileno, propenileno (por ejemplo, 1 -propenileno, 2-propenileno)-1 -metilpropenileno, 2-metilpropenileno, butenileno, 2-etílpropenileno, pentenileno, hexenileno y similares. El radical alquenileno puede contener particularmente de preferencia hasta 5 átomos de carbono y, en particular, 3 átomos de carbono, como, por ejemplo, 1-propenileno. Los átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados por otros sustituyentes, como, por ejemplo, radicales halógeno. "Hidroxialquileno" puede incluir radicales alquileno de cadena recta o ramificada, que contienen hasta 9 átomos de carbono, donde por lo menos un átomo de carbono seleccionado está sustituido con un grupo hidroxi. Estos radicales pueden ser reproducidos por medio de la fórmula: -(CnH2n-z)(OH)z- en la que n es un entero de 1 a 90 y z es un entero al que se aplica: 1 <_ z <_ n. Los ejemplos adecuados de esos grupos hidroxialquileno incluyen: hidroximetileno, hidroxietileno (por ejemplo, 1-hidroxietíleno y 2-hidroxietileno), hidroxitrimetileno (por ejemplo, 1-hidroxietileno), hidroxitrimetileno (por ejemplo, 1 -hidroxitrimetileno, 2-hidroxitrímetileno y 3-hidroxitrimetileno), hidroxi-tetrametileno (por ejemplo, 2-hidroxitetrametileno), 2-hidrox i -2-metiltr i metileno, hidroxipentametileno (por ejemplo, 2-hidroxipentametileno), hidroxihexametileno (por ejemplo, 2-hidroxihexametiíeno) y similares. Se prefiere particularmente un hidroxialquileno inferior con hasta 4 átomos de carbono y, en particular, uno con 3 átomos de carbono tal como, por ejemplo, 2-hidroxitrimetileno. Se puede reemplazar los átomos de hidrógeno por otros sustituyentes, como, por ejemplo, radicales halógeno. Los radicales X3 y X4, de preferencia pueden ser seleccionados de tal manera que se formen esteres en el grupo fosfínico o el grupo fosfónico. Los ejemplos adecuados de esos esteres de acuerdo con las fórmulas (I) y (II) incluyen los esteres de alquilo (por ejemplo, éster metílico, éster etílico, éster propílíco, éster isopropílico, éster butílico, éster isobutílico, éster hexílico, éster hexadecanílico, éster octadecanílico, etc.); esteres aralquílicos (éster bencílico, éster fenetílico, éster benzhidrílico, éster tritílico, etc.); esteres arílicos, (por ejemplo, éster fenílico, éster tolílico, éster na ft ílico, etc.); esteres aroilalquílicos (por ejemplo, éster fenacílico, etc.); y esteres sil í I i cos (por ejemplo, de trialquilhalogenosililo, dialquildiahiogenosililo, alquiltrihalogenosililo, dialquilar i Ihalogeno-sililo, trialcoxihalogenosililo, dialquilaralquilhalogenosililo, dialcoxi-dihalógenosililo, trialcoxíhalogenosilílo, etc.); y similares. Con los esteres anteriores la parte alcano y/o la parte areno pueden contener por lo menos un sustituyente adecuado, según se desee, tal como halógeno, alcoxi, hidroxi, nitro o similares. X3 y X de preferencia son un metal del grupo primero, segundo o tercero del sistema periódico; amonio, amonio sustituido o compuestos de amonio que se derivan de etilendiamina o de aminoácidos. En otras palabras, los compuestos de sal de los compuestos de organofósforo están formados con bases orgánicas o inorgánicas (por ejemplo, sal de sodio, sal de potasio, sal de calcio, sal de aluminio, sal de amonio, sal de magnesio, sal de trietilamina, sal de etanolamina, sal de diciclohexilamina, sal de etilendiamina, sal de N,N'-díbenciletilendiamina, etc.); y sales con aminoácidos (por ejemplo, sal de arginina, sal de ácido apártico, sal de ácido glutámico, etc.); y similares. Los compuestos usados de acuerdo con la invención, conforme a las fórmulas (I) o (II) pueden estar presentes en su forma protonizada como sal de amonio de ácidos orgánicos o inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido acético, ácido láctico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido benzoico, etc. Los compuestos usados de acuerdo con la invención, de las fórmulas (I) o (II) permiten, por ejemplo, la emergencia de isómeros espaciales par grupos que contienen dobles ligaduras o grupos quirales R,, R2, R3, R , Xi, X2, X3, X o A. El uso de compuestos de acuerdo con la invención consiste de todos los isómeros espaciales, tanto como sustancias puras cuanto en la forma de sus mezclas. Los compuestos son efectivos contra parásitos unicelulares (protozoarios), en particular contra patógenos de malaria y del-.mal del sueño, así como contra mal de Chagas, toxoplasmosis, disentería amebiana, leishmaníasis, trícomoniasis, pneumocistosis, balantidiasis, criptosporidiasis, sarcocistosis, acantamebiasis, negleriasis, coccidiosis, giardiasis y lambliosis. Por lo tanto son particularmente adecuados como profilácticos para la malaria y como profilácticos para el mal del sueño, así como contra el mal de Chagas, la toxoplasmosis, la disentería amebiana, la leishmaniasis, la tricomoniasís, la penumocistosis, la balantidiasis, la criptosporidiasis, la sarcocistosis, la acantamebiasis, la negleriasis, la coccidiosis, la giardiasis y la lambliosis. También se puede usar combinaciones con antibióticos para tratar las enfermedades anteriormente mencionadas. Son particularmente adecuados: isoniazid, rifampicin, ethambutol, pirazinamida, estreptomicina, protionamida y dapsone para combinarlos con otros elementos activos contra infección, para el tratamiento de la tuberculosis. Los agentes de conformidad con la invención pueden ser usados adicionalmente en particular en infecciones con los siguientes virus: Papoviridios: virus de Papova, en particular virus de papiloma (también denominados virus de Wart), virus de polioma, en particular virus JC, virus BK y virus de miopapova; Herpesviridios: todos los virus de herpes, en particular los virus de herpes simplex, virus de varicela zoster, citomegalovirus humano, virus de Epstein-Barr, todos los virus de herpes humano, virus 6 de herpes humano, virus 7 de herpes humano, virus 8 de herpes humano; Poxvirídicos: virus de viruela, ortoviruela, paraviruela, virus de Molluscum contaglosum, virus de viruela aviaría, virus de viruela caprina, virus de viruela leporina, todos los virus hepatotrópicos primarios, virus de hepatitis: virus de hepatitis A, virus de hepatitis B, virus de hepatitis C, virus de hepatitis D, virus de hepatitis E, virus de hepatitis F, virus de hepatitis G; Virus de Hepadna: todos los virus de hepatitis, virus de hepatitis B, virus de hepatitis D; Picornavirídicos: virus de picorna; todos los enterovirus, todos los virus de polio, todos los virus de Coxsackíe, todos los virus de eco, todos los rinovirus, el virus de la hepatitis A, los aftovirus; Calcivirídicos: Virus de la hepatitis E; Reovirídicos: reovirus, orbivirus, rotavirus; Togavirídicos: virus de tota, alfa-virus, rubivirus, pestivirus, virus de rubéola; Flavivirídicos: flavivirus, virus ESME, virus de hepatitis C. Ortomixovirídicos: todos los virus de influenza; Paramixovirídicos: paramixovirus, morbilivirus, penumovirus, virus de sarampión, virus de paperas; Rabdovirídicos: rabdovirus, virus de la rabia, lissavirus, virus de estomatitis vesicular; Coronavirídicos: coronavirus; Buniavirídicos: buniavirus, nairovirus, flebovirus, uukuvirus, hantavirus, hantaanvirus; Arenavirídicos: arenavirus, virus de coriomeningitis linfocítica; Retrovirídícos: retrovirus, todos los virus de HTL, virus de leucemia de célula T humana, oncornavirus, espumavirus, lentivirus, todos los virus Hl; Filovirídicos: virus de Marburg y de Ebola; Infecciones virales lentas, priones, Oncovirus y virus de leucemia. Por lo tanto, los compuestos de organofósforo de acuerdo con la invención son adecuados para luchar contra las siguientes infecciones virales: Erradicación de virus de papiloma para prevenir tumores, en particular tumores en los órganos sexuales provocados por virus de papiloma en humanos; erradicación de virus JC y de virus BK; erradicación de virus de herpes; erradicación de virus 8 de herpes humano, para el tratamiento del sarcoma de Kaposi; erradicación de c?tomegalovirus antes de trasplantes; erradicación de virus de Epstein-Barr antes de transplante y para prevenir tumores asociados con virus de Epstein-Barr; erradicación de virus de hepatitis para el tratamiento de enfermedades crónicas del hígado y para prevenir tumores del hígado y cirrosis hepática: erradicación de virus de Coxsackie en pacientes con cardiomiopatía; erradicación de virus de Coxsackie en pacientes con diabetes mellitus; erradicación de virus debilitadores del sistema inmunológico en humanos y animales; tratamiento de infecciones secundarias en pacientes con SIDA; tratamiento de inflamaciones de origen viral en el tracto respiratorio (papilomas de la laringe, hiperplasias, rinitis, faringitis, bronquitis, neumonías); de los órganos sensoriales (queratoconjuntivitis); del sistema nervioso (poliomielitis, meningoencefalitis, encefalitis, panencefalitis esclerosante subaguda SSPE, leucoencefalopatía multifocal progresiva, coriomeningitis linfocítica); del tracto gastrointestinal (estomatitis, gingivostomatitis, esofagitis, gastritis, gastroenteritis, enfermedades causantes de diarrea); del sistema de hígado y vesícula (hepatitis, colangitis, carcinoma hepatocelular); del tejido linfático (mononucleosis, lifadenitis); del sistema hematopoyético, de los órganos sexuales (mumpsorquitis) de la piel (verrugas, dermatitis, herpes labialis, sarpullido, herpes zoster, zoster); de las membranas mucosas (papilomas, papilomas de la conjuntiva, hiperplasias, displasias); del sistema corazón/vasos sanguíneos (arterítis, miocarditis, endocarditis, pericarditis); del sistema riñón/tracto urinario; de los órganos sexuales (lesiones anogenitales, verrugas, verrugas genitales, condilomas agudos, d?spiasias, papilomas, displasias de cuello de matriz, condilomata acuminata, epidermodisplasia en forma de verrugas), de los órganos de locomoción (miositis, mialgias); tratamiento de fiebre aftosa en animales de pezuña hendida; de fiebre de garrapata de Colorado; de síndrome de dengue, de fiebre hemorrágica, de meningoencefalitís de principios de verano (ESME) y de fiebre amarilla.

Los compuestos descritos, es decir, los compuestos de organofósforo de acuerdo con las fórmulas (I) y (II) y sus esteres y sus amidas, en el grupo fosfínico o el grupo fosfónico, y sus sales, tienen eficacia fuertemente citotóxica contra parásitos unicelulares y pluricelulares, en particular contra patógenos de malaria y de mal del sueño. Consecuentemente, los compuestos usados de acuerdo con la invención pueden serlo para el tratamiento de enfermedades infecciosas que son causadas por virus, parásitos y hongos en humanos y animales. También son adecuados los compuestos para uso en la prevención de enfermedades que son provocadas por virus, parásitos y hongos, en particular como profilácticos para malaria y profilácticos para el mal del sueño. Los compuestos de organofósforo usados de acuerdo con la invención, que incluyen generalmente las sales, amidas, esteres farmacéuticamente aceptables, una sal de dicho éster o bien compuestos que cuando se aplican proveen los compuestos usados de acuerdo con la invención como productos metabólicos o productos de descomposición, también conocidos como "profármacos", pueden ser preparados todos para administración como los agentes antiinfecciosos conocidos de cualquier manera adecuada (mezclados con un portador no tóxico, farmacéuticamente aceptable). Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos ¡ncluyen las sales que forman los compuestos usados de acuerdo con la invención de las fórmulas (I) y (II) en su forma protonizada, como una sal de ácidos inorgánicos u orgánicos, como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido p-toluensulfónico. Las sales formadas mediante selección adecuada de X3 y X4, tales como la sal de sodio, la sal de potasio, la sal de calcio, la sal de amonio, la sal de etanolamina, la sal de trietílamina, la sal de diciclohex i lamina y las sales de un aminoácido, como la sal de arginina, la sal de ácido aspártico, la sal de ácido glutamínico, son particularmente adecuadas desde el punto de vista farmacéutico. Se determina la actividad de las sustancias en un sistema de prueba. Este sistema se basa en medir la inhibición del desarrollo de parásitos, virus, hongos o plantas, in vitro. Para ese fin se usa los procedimientos de prueba, algunos de los cuales son conocidos por los expertos en la materia. Para determinar la actividad anti-malaria, por ejemplo, se determina la inhibición del desarrollo de los parásitos de malaria en cultivos de sangre. La determinación de la actividad antiviral se basa en la inhibición de la formación de elementos virales en cultivos de células. Se basa la determinación de la actividad fungicida en la inhibición del desarrollo de hongos en medios de cultivo y en cultivos de líquidos. Algunos de los microorganismos que deben ser investigados solamente pueden serlo en modelos de animales. En ese caso se usará los modelos correspondientes.

Las sustancias que demuestran eficacia en los sistemas de medición in vitro serán investigados adicionalmente en modelos in vivo. Se evaluará adicionalmente la actividad antiparasitaria, antiviral o fungicida en modelos de animales apropiados. Se puede preparar las preparaciones farmacéuticas efectivas en la forma de preparaciones farmacéuticas en unidades dispensadoras. Esto significa que la preparación puede estar presente en la forma de partes individuales, por ejemplo: tabletas, grageas, cápsulas, pildoras, supositorios y ampolletas; cuyo contenido de ingrediente activo corresponde a una fracción o un múltiplo de una dosis individual. Las unidades dispensadoras pueden contener, por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 dosis individuales, o V, 1/3, o V?. de una dosis individual. Una dosis individual de preferencia contiene la cantidad de ingrediente activo que se administra durante una aplicación y que corresponde usualmente a una dosis diaria completa, la mitad o la tercera parte o la cuarta parte de ella. Se entiende que excipientes no tóxicos, inertes, farmacéuticamente aceptables, significan diluyentes sólidos, semisólidos o líquidos; cargas y agentes auxiliares de formulación de todas clases. Se menciona como preparaciones farmacéuticas adecuadas: tabletas, grageas, cápsulas, pildoras, granulos, supositorios, soluciones, suspensiones y emulsiones; pastas, ungüentos, geles, cremas, lociones, polvos y aspersiones. Las tabletas, las grageas, las cápsulas, las pildoras y los granulos pueden contener, además de los excipientes convencionales, el ingrediente activo o los ingredientes activos, por ejemplo: (a) cargas y diluyentes, por ejemplo, almidones, lactosa, azúcar de caña, glucosa, mannitol y ácido silícico; (b) aglutinantes, por ejemplo, carboximetilcelulosa; alginatos, gelatinas, polivinilpirrolidona; (c) agentes retenedores de humedad, por ejemplo, glicerol; (d) agentes dispersantes, por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio y carbonato de sodio; (e) retardadores de disolución, por ejemplo, parafina; y (f) aceleradores de reabsorción, por ejemplo, compuestos de amonio cuaternario; (g) agentes humectantes, por ejemplo, alcohol cetílico, monoestearato de glicerol; (h) agentes de adsorción, por ejemplo, caolín y bentonita; y (i) lubricantes, por ejemplo, talco, estearato de calcio y de magnesio y polietilenglicoles sólidos, o mezclas de las sustancias citadas en (a) a (i). Se puede proveer las tabletas, grageas, cápsulas, pildoras y materiales granulados con los revestimientos y cubiertas convencionales, que contienen opcionalmente agentes opacadores y también pueden juntarse de manera que liberen el ingrediente activo o los ingredientes activos únicamente, o de preferencia, en una parte específica del tracto intestinal, opcionalmente con liberación sostenida, donde las sustancias poliméricas y las ceras, por ejemplo, pueden ser usadas como compuestos de embebimiento. El ingrediente activo o los ingredientes activos pueden estar presentes también opcíonalmente en forma microencapsulada, con uno o más de los excipientes mencionados arriba. Además del ingrediente activo o de los ingredientes activos, los supositorios también pueden contener los excipientes convencionales solubles en agua o insolubles en agua, por ejemplo, polietilenglicoles, grasas, por ejemplo, manteca de cacao y esteres superiores (por ejemplo, alcohol de 14 átomos de carbono con ácido graso de 16 átomos de carbono) o mezclas de esas sustancias. Además del ingrediente activo o de los ingredientes activos, los ungüentos, las pastas, las cremas y los geles pueden contener los excipientes convencionales; por ejemplo, grasas animales y vegetales, ceras, parafinas, almidones, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, silicones, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de zinc, o mezclas de esas sustancias. Además del ingrediente activo o de los ingredientes activos, los polvos y las aspersiones pueden contener los excipientes convencionales, por ejemplo: lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicato de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de esas sustancias. Las aspersiones pueden contener adicionalmente los agentes sopladores convencionales, por ejemplo, clorofluorohidrocarbonos. Además del ingrediente activo o de los ingredientes activos, las soluciones y las emulsiones pueden contener excipientes convencionales, como solventes, solubilizadores y emulsificantes; por ejemplo, agua, alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1 ,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites, en particular aceite de pepita de algodón, aceite de cacahuate, aceite de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino y aceite de ajonjolí; glicerol, glicerolformal, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y esteres de ácido graso de sorbitán, o mezclas de esas sustancias. También pueden estar presentes las soluciones y las emulsiones en forma estéril e isotónica con la sangre, para aplicación parenteral. Además del ingrediente activo o los ingredientes activos, las suspensiones pueden contener excipientes convencionales, como diluyentes líquidos, por ejemplo: agua, alcohol etílico, propilenglicol, agentes de suspensión, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilensorbitol y esteres de sorbitán; celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto; o mezclas de esas sustancias. Las formulaciones mencionadas arriba también pueden contener tintes, conservadores y aditivos mejoradores del olor y del sabor, por ejemplo, aceite de menta hierbabuena y aceite de eucalipto, y edulcorantes, por ejemplo, sacarina. Los agentes de las fórmulas (I) y (II) deben estar presentes en las preparaciones farmacéuticas mencionadas arriba, de preferencia, en una concentración aproximada de 0.1 a 99.5% en peso, de preferencia, aproximadamente de 0.5 a 95% en peso de la mezcla total. Además de los compuestos de las fórmulas (I) y (II), las preparaciones farmacéuticas también pueden contener adicionalmente agentes farmacéuticos. Se puede usar los compuestos con sustancias descritas hasta ahora, que tienen propiedades antibacterianas, antivirales, antifungales y antiparasitarias. Los compuestos que ya han tenido aplicación en el tratamiento o todavía están siendo usados, pertenecen a este grupo. Las sustancias que están citadas en la Red List (lista roja) o en Simón y Stille, Antlbiotika-Therapie in Klinik und Praxis, 9a. edición, 1998, Schattauer Verlag, o en la dirección de Internet: http.Jwww.customs.treas.gv/imp-exp/rulings/harmoniz/hrm129.html son particularmente adecuadas para ese propósito. En particular, se puede usar derivados con penicilinas, bencilpenicilina (penicilina G), fenoxipenicilinas, isoxazolilpenicilinas, aminopenicilinas, ampicilina, amoxicilina, bacampicilina, carboxipenicilina, ticarcilina, temocilina, acialaminopenicilinas, azlocilina, mezlocilina, piperacilina, apalcilina, mecillinam, cefalosporinas, el grupo cefazolin, el grupo cefuroxima, el grupo cefoxitin, cefoxitin, cefotetan, cefmetazol, iatamoxef, flomoxef, el grupo cefotaxime, cefozidime, el grupo ceftazidime, ceftazidime, cefpirom, cefepim, otras cefalosporinas, cefsulodine, cefoperazone, cefalosporinas orales del grupo cefalexine, loracarbef, cefprozil, nuevas cefalosporinas orales con espectro expandido, cefixime, cefpodoxim-proxetil, cefuroxime-axetil, cefetamet, cefotiam hexetil, cefdinir, ceftibutene, otros antibióticos de beta-lactama, carbapenem, imipenem/cilastatin, meropenem, biapenem, aztreonam, inhibidores de beta-lactamasa, ácido calvulánico/amoxicilina, ácido clavulánico/ticarcilina, sulbactam/ampicilina, tazobactam/piperacilina, tetraciclinas, oxítetraciclina, rolitetraciclina, doxiciclina, minociclina, cloranfenicol, aminoglicosidas.gentamicina, tobramicina, netilmicina, amikacina, espectinomixína, macrolidas, eritromicina, claritromicina, roxitromícina, azitromicina, diritromicina, espiramicina, josamicina, lincosamidas, clidamicina, ácido fusídico, antibióticos de glicopéptido, vancomicina, tecoplanina, derivados de pristinamicina, fosfomicina, antagonistas de ácido fólico antimicrobianos, sulfonamidas, cotrimoxazol, trimetoprim, otras combinaciones de diaminopirimidina-sulfonamida, nítrofuranos, nitrofurantoína, nitrofurazona, inhibidores de girasa (quinolonas) norfloxacin, ciprofloxacin, ofloxacin, sparfloxacin, enoxacin, fleroxacin, pefloxacin, lomefloxacin, Bay Y3118, nitroimidazoles, agentes antimicobacterianos, isoniazid, rifampicin, rífabutinpírazinamida, estreptomicina, capreomicina, protionamida, terizidon, tapsone, clofazimine, antibióticos tópicos, bacitracina, tirotricina, polimixinas, neomicina, kanamicina, paromomicina, mupirocina, agentes antivirales, aciclovir, ganciclovir, azidotimidina, didanosina, zalcitabin, tiacitidina, stavudine, ribavirin, idoxuridine, trifluridine, foscarnet, amantadine, interferones, derivados de tibol, inhibidores de proteinasa, agentes antifungales, polienos, anfotericina B, nistatina, natamicina, azoles, azoles para tratamiento séptico, miconazol, cetoconazol, itraconazol, fuconazoi, UK-109.496, azoles para aplicación tópica, clotrimazol, econazol, isoconazol, oxiconazol, bifonazol, flucitosina, griseofulvina, ciclopiroxolamina, tolnaftato, naftifina, terbinafina, amorolfina, atraquinonas, ácido betulínico, semiantraquinonas, xantonas, naftoquinonas, arilaminoalcohoies, quinina, quinídinas, mefloquina, halofantrina, cloroquina, amodiaquina, acridina, benzonaftiridína, mepacrina, pironaridina, dapsone, sulfonamida, suifadoxíne, sulfalenos, trimetoprim, proguanil, clorproguanil, diaminopirimidina, pirimetamina, prímaquina, am?noquinolinas, WR 238,605, tetraciclina, doxiciclina, clindamicina, norfloxacin, ciprofloxacin, ofloxacin, artemisinin, dihidroartemisinin, 10b arte mether, arte ether, arte sunate, atovaquon, suramin, melarsoprol, nifurtímox, estibogluconato de sodio, pentamídina, anfotericina B, metronidazol, clioquinol, mebendazol, niclosamide, praziquantel, pirantel, tiabendazol, díetilcarbamazine, ivermectin, bitionol, oxamniquine, metrifonate, piperazina, embonato. Pueden estar presentes adicionalmente los compuestos de organofósforo en preparaciones farmacéuticas en combinación con sulfonamida, sulfadoxin, artemisinina, atovaquon, quinina, cloroquina, hidroxicloroquina, mefloquine, halofantrine, pirimethamine, armesin, tetraciclinas, doxiciclina, proguanil, metronidazol, praziquantel, niclosamide, mebendazol, pirantel, tiabendazol, dietilcarbamazina, piperazina, pirivinum, metrifonato, oxamniquina, bitionol o suramin, o varias de esas sustancias. Se produce las preparaciones farmacéuticas mencionadas arriba de la manera convencional, mediante métodos conocidos, por ejemplo, mezclando el ingrediente activo o los ingredientes activos con el excipiente o los excipientes. Se puede usar las preparaciones anteriormente mencionadas en humanos y animales, ya sea por vía oral, rectal, parenteral (intravenosa, intramuscular, subcutánea), intracisternal, intravaginal, ¡ntraperitoneal, tópica (polvo, ungüento, gotas) y para el tratamiento de infecciones en caries y orificios. Las preparaciones adecuadas son soluciones para inyección, soluciones y suspensiones para tratamiento oral, geles, infusiones, emulsiones, ungüentos o gotas. Se puede usar para tratamiento tópico formulaciones oftalmológicas y dermatológicas, sales de plata y otras sales, gotas para los oídos, ungüentos para los ojos, polvos o soluciones. Con animales, la absorción puede ocurrir mediante el alimento o el agua de beber en formulaciones adecuadas. Adicionalmente, se puede usar con humanos y animales geles, polvos, tabletas, tabletas de liberación sostenida, premezclas, concentrados, granulos, pellas, tabletas, premezclas, concentrados, granulos, pellas, tabletas, bolos, cápsulas, aerosoles, rocíos, inhaladores. Los compuestos usados de acuerdo con la invención, pueden ser incorporados adicionalmente en otros materiales portadores, tales como, por ejemplo, materiales plásticos (cadenas plásticas para tratamiento tópico), colágeno o cemento óseo. En general se ha demostrado que es ventajoso tanto en medicina humana como veterinaria para administrar el ingrediente activo o los ingredientes activos de las fórmulas (I) y (II) en cantidades totales de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 600, de preferencia 0.5 a 200 mg/kg de peso del cuerpo cada 24 horas, opcionalmente en la forma de varias dosis individual, a fin de obtener los resultados deseados. Una dosis individual contiene el ingrediente activo o los ingredientes activos de preferencia en cantidades de aproximadamente 1 a 200, en particular de 1 a 60 mg/kg de peso del cuerpo. Sin embargo, puede ser necesario salirse de las dosis mencionadas arriba y esto depende de la naturaleza y el peso del cuerpo del paciente que se va a tratar, de la naturaleza y la severidad de la enfermedad, de la naturaleza de la preparación y la aplicación de la composición farmacéutica, así como la escala de tiempo o el intervalo dentro del que tiene lugar la administración. Así pues, en algunos casos, puede ser suficiente el uso de una cantidad menor que la mencionada antes, de ingrediente activo, mientras que en otros casos, la cantidad señalada antes debe excederse. Los expertos en la materia pueden determinar la dosis óptima y el método de aplicación del ingrediente activo requerido en cada caso, en virtud de su conocimiento experto. Los compuestos de conformidad con la invención pueden ser administrados en las concentraciones y preparaciones convencionales a animales junto con el alimento o las preparaciones de alimento o con el agua de beber.

EJEMPLO 1 PRUEBA DE LA EFICACIA DE LAS SUSTANCIAS CONTRA LA MALARIA IN VIVO Se probó los diversos derivados mediante la prueba modificada de Peters. Se aplicó las sustancias en un cuarto de la dosis media letal (DL50). En el análisis de prueba se infectó 10 ratones con Plasmodium vinckeii, el patógeno de la malaria en ratones. Una vez que se hubo confirmado la infección por examen de sangre, se trató cuatro ratones. Se usó seis ratones que no habían sido tratados, como controles. El tratamiento con 1-1000 mg/kg/día de la sal monosódica del ácido 3-(N-formil-N-hidroxil-amino)propilfosfónico, durante tres días, condujo a la destrucción de ios parásitos en la sangre de los ratones. El grupo tratado estuvo libre de parásitos vivos después de únicamente un día. Los ratones de control tuvieron que ser destruidos el quinto día después de la infección, con una parasitemia de más de 80%. Los ratones tratados todavía estuvieron libres de parásitos 8 semanas después de finalizar el tratamiento. Otros experimentos mostraron una efectividad de 50 mg/kg/día de sal monosódica del ácido 3-(N-formil-N-hidroxilamino)propilfosfónico, en ratones con una parasitemia de 80%. Estos ratones también estuvieron libres de parásitos vivos después de un día.

EJEMPLO 2 PROTECCIÓN CONTRA LA MALARIA EN UNA PRUEBA CON RATONES INFECTADOS Se probó la efectividad de los compuestos in vivo contra la malaria usando ratones machos (cepa BALB/c) que pesaban 20 a 25 g. Un día antes de la infección se trató intraperitonealmente cuatro ratones con 50 mg/kg de sal monosódica de ácido 3-(N-formil-N-hidroxilamino)propilfosfónico. Luego se infectó los ratones con Plasmodium vinckeii. Se usó como controles ratones que no habían sido tratados previamente con la sustancia. No se pudo detectar infección en los ratones tratados, mientras que se destruyó los ratones de control después de 5 días, con una parasitemia de más de 80%). Los ratones tratados estaban libres de parásitos ocho semanas después de la infección.

EJEMPLO 3 CITOTOXICIDAD IN VITRO CONTRA PARÁSITOS DE MALARIA SOBRE EL PRINCIPIO DE DETERMINACIÓN DE LA CI50 DE ACUERDO CON VIAL Y OTROS (LA CONCENTRACIÓN A LA QUE LA VITALIDAD DE LOS PARÁSITOS SE REDUCE A LA MITAD) Para determinar los valores de CI50 de acuerdo con Vial y coautores, se cultiva inicialmente parásitos de malaria durante un ciclo completo de 48 horas en presencia de inhibidores, en las siguientes 24 horas se mide la tasa de sobrevivencia mediante inserción de (3H)-hipoxantina. Verificación de la prueba Se coloca una serie de diluciones de la sal monosódica de ácido 3-(N-formil-N-hidroxilamino)propilfosfónico en alícuotas de 20 µl, se concentró a 10 en una placa de microtitulación. Luego se añade 180 µl de suspensión de parásitos en medio de cultivo, en cada concavidad. Se usa cultivos asincrónicos con una parasistema de aproximadamente 0.4% y 2% de hematocrito. Las placas de microtitulación son incubadas subsecuentemente durante 48 horas. Luego se añade a cada concavidad 30 µl de (3H)-hipoxantina. Después de 24 horas de incubación se cosechó las células y se midió la radiactividad incorporada. En la figura 1 están mostrados los resultados con las cepas HB3 y Dd2 con resistencias conocidas contra otras composiciones farmacéuticas de malaria. En ambas cepas hay un valor CI50 de aproximadamente 100 µg/l. Las resistencias de estas cepas son: Plasmodium falciparum HB3 (Honduras) es resistente a pirimetamina. Plasmodium falciparum Dd2 (Vietnam) es resistente a cloroquina, quinina, pirimetamina, cicloguanil y sulfadoxina. No se encontró resistencias cruzadas con agentes antimalaria.

EJEMPLO 4 PREPARACIÓN DE ESTER DIETILICO DE ACIDO 3- BROMOPROPIL FOSFÓNICO Se introdujo 471 g (238 ml, 2.33 mol) de 1,3-dibromopropano y 77.6 g (81 ml, 0.467 mol) de fosfito de trietilo, en un matraz de 500 ml y se calentó durante 30 minutos a 155-160°C. Se separó por destilación 20 ml de bromuro de etilo (punto de ebullición: 40°C) bajo presión normal por medio de un condensador de reflujo y un aparato de destilación. La concentración de la solución al vacío (8 torr = 1.07x103 Pa)) da por resultado 380 g (191 mi, 1.863 mol) de 1 ,3-dibromopropano (exceso de educto). Se pudo destilar 88.1 g (0.34 mol) como un líquido incoloro (punto de ebullición: 96°C, 0.1 torr (13.33 Pa)). del aceite amarillo restante. Esto corresponde a un rendimiento de 73%. (Hewitt, Teese, Aust. J. Chem., 1984, 37, 205-10; patente estadounidense 4206 156). RMN con 1H (CDCI3) delta = 4.08 (quinteto, J = 7 Hz, 4H), 1.33 (t, J = 7 Hz, 6H). RMN con 13C (CDCI3) delta = 61.2 (OCH2CH3), 33.10 (J = 18, 3 Hz), 25.6 (J = 4, 4 Hz), 24.14 (J = 120, 6 Hz), 16.04 (OCH2CH3).

EJEMPLO 5 PREPARACIÓN DEL ESTER DIETILICO DE ACIDO 3-(N HIDROXIAMINO)PROPILFOSFÓNICO Se añadió a gotas, en primer lugar, 32.0 g (0.8 mol) de hidróxído de sodio, disueltos en 75 ml de agua, luego 75 ml metanol y, finalmente 25.5 g (0.098 mol) de éster dietílico del ácido 3-bromopropilfosfónico, a una solución de 55.6 g (0.8 mol) de clorhidrato de hidroxilamina en 100 ml de agua con enfriamiento con hielo. Esto condujo a un enturbiamiento de la solución. Después de tres horas de agitar a la temperatura ambiente de 40 a 45°C se eliminó el metanol bajo presión reducida; se saturó la solución acuosa resultante con NaHCO3 (pH = 8), se sacudió tres veces con 60 mí de tolueno en cada caso (se desechó la fase de tolueno) y luego se sacudió una vez con 90 ml de cloroformo, 2 veces con 50 ml, en cada caso. Se secó la fase clorofórmica ligeramente amarillenta sobre MgSO4. Después de filtra el agente deshidratante se concentró la solución bajo presión reducida. Se obtuvo 15.43 g (0.0728 mol) de éster dietílico de ácido 3-(N-hidroxiamino)propilfosfónico como un aceite casi incoloro. Esto corresponde a un rendimiento de 74.3% (DE-A-27 33 658). RMN con 1H (CDCI3) delta = 5.94 (s amplio, 2H), 4.13 (quinteto, J = 7 Hz, 4H), 2.90 (t, J = 7 Hz, 2H), 1.5-2,2 (m, 4H), 1.33 (t, J = 7 Hz, 6H). RMN con 13C (CDCI3) delta = 61.23 (OCH2CH), 53.34 (NCH2, J = 15, 9 Hz), 22.75 (J = 141, 9 Hz), 19.77 Hz, 16.08 (OCH2CH3). EJEMPLO 6 PREPARACIÓN DE ÁCIDO 3-(N-HIDROXIAMINO)PROPILFOSFÓNICO Se calentó durante seis horas bajo reflujo (temperatura de baño de aceite: 150°C), 12.9 g (0.0608 mol) de éster dietílico de ácido 3-(N-hidroxilamino)propilfosfónico y 130 ml de HCl concentrado. Se concentra la solución amarillo/naranja resultante bajo presión reducido. Se recoge el aceite remanente en 30 minutos, se filtra del carbón activado y se concentra la solución incolora en el vacío total de la bomba de diafragma. Después de recogerse en 30 ml de agua, se ajusta a un pH de 4.0 a 4.5 con aproximadamente 4.7 g (0.056 mol) de NaHCO3 (desde pH = 1.5, precipita el producto). La filtración por succión del sólido blanco dio por resultado 5.83 g de ácido 3-(hidroxiamino)propilfosfónico (punto de fusión: 160°C, descomposición). Esto corresponde a un rendimiento de 61.8% (DE-A-27 33 658, Óhler Synthesis, 1995, 539-543). RMN con 1H (CDCI3) delta = 3.49 (br, J = 7, 4 Hz, 2H), 2.1 (m, 2H), 1.82 (m, PCH2, 2H). RMN con 13C (CDCI3) delta = 56.26 (NCH2, J = 15 Hz), 29.61 (PC, J = 134 Hz), 22.37 (C-2, J = 3, 8 Hz).

EJEMPLO 7 PREPARACIÓN DEL ÉSTER DIETÍLICO DE ÁCIDO 3-(N- FORMILHIDROXIAMINO)PROPILFOSFÓNICO Se añadió gota a gota 1.38 (0.030 mol) de ácido fórmico, a la temperatura ambiente, a 2.04 g (0.020 mol) de anhídrido acético y se agitó a la misma temperatura. Se añadió esta solución con enfriamiento con hielo a 2.8 g (0.013 mol) del éster dietílico de ácido 3-(N-hidroxiamino)propilfosfónico, disuelto en cloroformo. Se agita la mezcla de reacción durante 30 minutos a 0-5°C y durante otras 1.5 horas a la temperatura ambiente. Después de concentrar bajo presión reducida hasta obtener un residuo aceitoso, se recoge este residuo aceitoso en 15 ml de metanol y 5 ml de agua; se ajusta a pH = 8 con NaOH 2N y se agita durante otras 1.5 horas a la temperatura ambiente. Se elimina el metanol a presión reducida y se ajusta la solución acuosa resultante a pH = 5 con HCl concentrado. Se extrae la solución amarilla con 1 x 30 ml de cloroformo, luego con 2 x 10 ml, en cada caso, y se seca las fases de CHCI3 sobre sulfato de magnesio. Después de concentrar la solución en el vacío completo de bomba de diafragma, se obtiene 3 g de un aceite amarillo. Después de eliminar los constituyentes volátiles en el vacío total de la bomba de diafragma, la cromatografía en 60 g de SiO2 con cloroformo:metanol en la razón de 25:1, muestra 2.65 g de producto, como aceite amarillo (DE-A-2733658). RMN con 1H (CDCI3) delta = 8.4 (CHO, 0.5 H), 7.94 (CHO, 0.5 H), 4.1 (quinteto, 4H), 3.68 (t, 2H), 1.7-2.19 (m, 4H), 1.36 (t, J = 7 Hz, 6 H). RMN con 13C (CDCI3) delta = 162.65 (CHO), 156.96 (CHO), 61.72 (OCH2CH3), 46.31 (NCH2, J = 15, 9 Hz), 22.15 (PC, J = 142, 0 Hz), 19.13 (C-2), 16.08 (CH2CH3).

EJEMPLO 8 PREPARACIÓN DE ESTER DIETILICO DEL ACIDO 3-(N- ACETILHIDROXIAMINOPROPILFOSFÓNICO Se disuelve 2.8 g (0.013 mol) de ácido 3-(N-hidroxiamino)propilfosfónico en 30 ml de cloruro de metileno y se añade a gotas mientras se enfría con hielo, a 2.65 g (0.026 mol) de anhídrido acético. Se agita la mezcla de reacción durante 30 minutos a 0-5°C y durante otras 1.5 horas a la temperatura ambiente. Después de concentrar a presión reducida hasta obtener un radical aceitoso amarillo, se recoge este residuo aceitoso en 15 ml de metanol y 5 ml de agua, se ajusta a pH 8 con NaOH 2N y se agita durante otras 1.5 horas a la temperatura ambiente. Se separa el metanol a presión reducida y se ajusta la solución resultante a pH = 5 con HCl concentrado. Se extrae la solución amarilla repetidamente con cloruro de metileno (1 x 30 ml, 2 x 10 ml en cada caso), se seca las fases combinadas de CH2CI2 durante MgSO4 y se separa el solvente a la temperatura ambiente bajo presión reducida, se obtiene 3.7 g de un aceite amarillo, que están liberados de adherencia de sustancias volátiles en el vacío completo de bomba de diafragma. Queda 2.78 g de aceite amarillo. RMN con 13C (CDCI3) delta = 171.96 (C = O), 61.62 (OCH2CH3), 47.44 (J = 15, 49 Hz), 22.13 (PC, J = 141, 8 Hz), 19.3, 15.9 (OCH2CH3).

EJEMPLO 9 PREPARACIÓN DE LA SAL MONOSODICA DEL ÁCIDO 3-(N- FORMILHIDROXIAMINO)PROPILFOSFÓNICO Se añade gota a gota 2 ml de ácido fórmico a 4 ml de acetamida a 0-5°C. Se agita la solución a esta temperatura durante 10 minutos y durante otros 15 minutos a la temperatura ambiente, se enfría subsecuentemente a 0°C de nuevo y se disuelve 3.28 g (0.021 mol) de ácido 3-(N-hidroxiamino)propilfosfónico en 6 ml de ácido fórmico, a gotas, a 0-5°C. Después de una hora de agitar a la temperatura ambiente se condensa la solución en un evaporador rotatorio a presión reducida; se disuelve el aceite en 50 ml de metanol, se calienta a 60°C y se mezcla con 10 ml de etanol. Se separa el material aceitoso resultante, sin agitar, decantando. Para precipitar los cristales blancos, se mezcla la solución metanólica con otros 50 ml de etanol, se deja a ebullición y se separa por filtración el residuo blanco. Se recoge este residuo en 80 ml de metanol y se añade 100 ml de etanol, con agitación. Se agita la mezcla adícionalmente durante la noche a la temperatura ambiente. Se obtiene un sólido que se separa por filtración. (DE-A-27 33 658).

EJEMPLO 10 PREPARACIÓN DE SAL MONOSÓDICA DE ÁCIDO 3-(N ACETILHIDROXIAMlNO)PROPILFOSFÓNlCO Se introduce una suspensión de 3.8 g (0.02 mol) de ácido 3-(N-hidroxiamino)propilfosfónico en 20 ml de agua y se añade a gotas 4.51 g (0.044 mol) de anhídrido acético, a la temperatura ambiente. Después que se ha agitado la solución durante 1.5 horas a la temperatura ambiente, se ajusta a pH de 2.5 con NaOH 0.2N; se concentra la solución al vacío total de bomba de diafragma, se recoge dos veces en 40 ml de agua en cada caso, que se vuelve a separar por concentración y se lava el aceite dos veces con 30 ml de éter en cada caso, se recoge en 50 ml de agua y se ajusta a un pH de 6.5 con 1.6 g de bicarbonato de sodio. Después de eliminar los constituyentes volátiles al vacío, se añade 20 ml de n-butanol para eliminar el agua residual y también se elimina a presión reducida. Se deja a ebullición el aceite dos veces con isopropanol, se desecha la fase de isopropanol y se pulveriza la resina vitrea restante con una espátula, a un sólido amarillo (5.65 g). A fin de cristalizarlo, se lo recoge en sólo un poco de metanol, se filtra del componente no disuelto y se añade a gotas acetona al filtrado. Una primera filtración da por resultado en 1 g de producto con un punto de fusión de 175°C. La recristalización como se describió antes, se lleva a cabo nuevamente para purificación ulterior. (DE-A- 27 33 658).

EJEMPLO 11 PREPARACIÓN DE AGENTES ANTIPARASITARI AMENTÉ EFECTIVOS Preparación para inyecciones: (1) Se dividió la cantidad requerida de agente antiparasitariamente efectivo, estéril, sal monosódica de ácido 3-(N-formil-N-hidroxilamino)propilfosfónico en frascos o ampolletas que contenían entonces 500 mg de ingrediente activo. Se selló herméticamente los frascos par excluir bacterias. Para inyecciones, se añadió 2 ml de agua estéril a los frascos, en cada caso, y se administró el contenido. Sustancialmente de la misma manera que se describió bajo (1) se preparó otras preparaciones inyectables del agente antiparasitariamente efectivo que se describe a continuación. (2) Se usó 250 mg de sal monosódica del ácido 3-(N-form¡l-N-h¡droxiiamino)propilfosfón¡co como ingrediente activo para las inyecciones. (3) Se usó 250 mg de sal monosódica del ácido 3-(N-formil-N-hidroxilamino)trans-1 -propenilfosfónico, como ingrediente activo, para las inyecciones. (4) Se usó 500 mg de sal monosódica del ácido 3-(N-aceitl-N-hidroxílamino)-2-hidroxipropil fosfónico, como ingrediente activo para las inyecciones. (5) Se usó 250 mg de la sal monopotásica del ácido 3-(N-formil-N-hidrox¡lamino)-2-hidroxipropil fos fónico, como ingrediente activo para las inyecciones. Preparación de tabletas: Se forma una formulación de tableta adecuada, por la siguiente mezcla: Sal monosódica del ácido 3-(N-formil-N-hidroxil-amino)-propilfosfónico 200 mg Mannitol 400 mg Almidón 50 mg Estearato de magnesio 10 mg Preparación de cápsulas: Sal monopotásica del ácido 3-(N-formil-N-hidroxilamino)propilfosfónico 300 mg Estearato de magnesio 15 mg Se mezcló los componentes presentes y luego se introdujo en una cápsula de gelatina dura en la forma convencional. Preparación de una suspensión aceitosa: Sal monosódica del ácido 3-(N-acetil-N-hidroxil-amino)propilfosfónico 200 mg Lanette-Wax SX® 50 mg Parafina blanda 100 mg Azul brillante FCF 25 mg Se mezcló los componentes anteriores con parafina líquida para una cantidad total de 3 g a fin de obtener una preparación para infusión.

EJEMPLOS DE MÉTODOS DE SÍNTESIS PARA SUSTANCIAS CON LA SIGUIENTE ESTRUCTURA O OH II I H - C- N - CH2CH2CH2 - PO(OR1R2)2 donde R,= R2 = C18H37 12 donde R, = H o Na+ y R2 = C18H37 13 donde R, = H o Na* y R2 = C16H33 14 EJEMPLO 12 ÉSTER DIOCTADECILICO DEL ÁCIDO 3-(N-FORMIL-N-HIDROXIL- AMINO)PROPILFOSFÓNICO (12) Se calentó a presión reducida y con agitación vigorosa, durante dos horas, al reflujo, un equivalente de fosmidomicina (FR-31564) y 6 equivalentes de ácido tris(octadecil)ortofórmico. Luego se eliminó por destilación el metanol y el éster octadecílíco de ácido fórmico, también bajo presión reducida, donde se debe mantener la temperatura por debajo de la temperatura de descomposición del producto. Se elimina otros productos secundarios volátiles en vacío de bomba de aceite, a fin de obtener finalmente (12), como aceite sumamente viscoso. (Al poner en práctica el procedimiento, véase D. A. Nicholson, W. A. Cilley, O. T. Quimby, J. Org. Chem., 35, 3149-50). Se puede proveer los monoésteres partiendo con fosm?domicina y el éster dioctadecílico (12).

EJEMPLO 13 ÉSTER MONOOCTADECÍLICO DEL ÁCIDO 3-(N-FORMIL-N- HIDROXILAMINO)PROPILFOSFÓNICO (13) PRIMERA PROPUESTA: Se disuelve 0.21 mmol de fosmídomicina (ácido fosfónico) y 0.2 mmol de n-octadecanol en 1-2 ml de piridina seca y se le añade a gotas 0.67 mmol de tricloroacetonitrilo. Se calienta la mezcla de reacción durante 16 horas a 80°C y luego se condensa al vacío. Después de recoger en agua (para la filtración en diafragma de componentes no disueltos) se condensa nuevamente la solución bajo presión reducida y se cromatografía el producto en gel de sílice con acetato de etilo, etanol y agua como eluyente. Se produce el producto (13) en este caso como un compuesto viscoso parecido a hule, parecido a vidrio. Al llevar a la práctica el procedimiento, véase: G. B.

Brookes, D. Edwards, J. D. I. Hatt, T. C. Smale, R. Southgate, Tetrahedron 1995, 51, 7999-814). SEGUNDA PROPUESTA: Se añade 0.2 mol del diéster (13) éster dioctadecílico del ácido 3-(N-formil-N-hidroxilamino)prop¡lfosfón¡co disuelto en etanol, a 1 equivalente de KOH (solución etanólica) y se deja a ebullición durante 10 horas al reflujo. Debido a la introducción de CO2 puede precipitar las sales de potasio como carbonatos y se las puede eliminar por filtración. Se condensa el filtrado hasta sequedad, se seca el aceite sobre P2O5, se lava con éter de petróleo y finalmente se puede recristalizar el producto en etanol absoluto mediante la adición de isopropanol. (Al llevar a la práctica el procedimiento véase: V. Jagodic, Chem. Ver. 1960, 93, 2308-13).

EJEMPLO 14 ÉSTER MONOHEXADECILICO DEL ÁCIDO 3-(N-FORMIL-N- HlDROXlLAMINO)PROPILFOSFÓNICO (14) Se puede sintetizar (14) de la misma manera que (13)

Claims (11)

REIVINDICACIONES

1.- El uso de compuestos de organofósforo de la fórmula en la que Ri y R2 son iguales o diferentes y están seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, hidroxialquilo sustituido y no sustituido, alquenilo sustituido y no sustituido, alquinilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, alquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, aralquilo sustituido y no sustituido, radical heterocíclíco sustituido y no sustituido, halógeno, OX2 y OX2; donde < y X2 pueden ser iguales o diferentes y están seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo sustituido y no sustituido, hidroxialquilo sustituido y no sustituido, alquenilo sustituido y no sustituido, alquinilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, acilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, aralquilo sustituido y no sustituido, y un radical heterocíclico sustituido y no sustituido; A está seleccionado del grupo que consiste de un radical alquileno, un radical alquenileno y un radical hidroxialquileno; R3 y R están seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 26 átomos de carbono, sustituido y no sustituido, hidroxialquilo de 1 a 26 átomos de carbono sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, acilo sustituido y no sustituido, aralquilo sustituido y no sustituido, alquenilo de 1 a 26 átomos de carbono, sustituido y no sustituido y alquinilo de 1 a 26 átomos de carbono sustituido y no sustituido; cicloalquilo sustituido y no sustituido, un radical heterocíclico sustituido y no sustituido; halógeno, OX3 y OX4; donde X3 y X4 están seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 26 átomos de carbono, sustituido y no sustituido, hidroxialquilo de 1 a 26 átomos de carbono, sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido y aralquilo sustituido y no sustituido; alquenilo de 1 a 26 átomos de carbono, sustituido y no sustituido, alquinilo de 1 a 26 átomos de carbono, sustituido y no sustituido y cicloalquilo no sustituido; un radical heterocíclico sustituido y no sustituido, un catión de una base orgánica e inorgánica, en particular un metal de los grupos primero, segundo o tercero del Sistema Periódico; amonio, amonio sustituido y compuestos de amonio que se deriven de etilendiamina o de aminoácidos; y sus sales farmacéuticamente aceptables, sus esteres y las sales de esteres; para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento terapéutico y profiláctico de infecciones en humanos y animales, provocadas por parásitos, hongos y virus.

2.- El uso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque los compuestos de organofósforo corresponden a la fórmula (II): en la que: X-¡ está seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, acilo sustituido o no sustituido, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, y un radical heterocíclico sustituido o no sustituido.

3.- El uso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R2 es un radical acilo, de preferencia un radical alcanoílo y de manera particularmente preferible, un radical formilo o acetilo.

4.- El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque: R3 y R4, están seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo; o R4 representa OX4, donde X está seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, sodio, potasio, metilo y etilo.

5.- El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque entre el átomo de fósforo y el átomo de nitrógeno A está formada una cadena de tres átomos de carbono, de preferencia una cadena propileno, propenileno o hidroxipropileno.

6.- El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado además porque R4 representa OX y X está seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, amonio y los metales del grupo principal primero y segundo del Sistema Periódico, de preferencia sodio, de potasio, de calcio o de magnesio; compuestos de amonio que se derivan de etilendiamina o de aminoácidos, de preferencia etanolamina, etilendiamina, N,N-dibenciletilendiamina y arginina. 7 '.- El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para el tratamiento de infecciones que son provocadas por virus seleccionados del grupo que consiste de virus del género parvovirídiae, en particular parvovirus, dependovirus, densovirus; virus del género adenovirídiae, en particular adenovirus, mastadenovírus, aviadenovirus; virus del género papovavirídiae, en particular papovavirus, en particular virus de papiloma (denominados virus de verruga), virus de polioma, en particular virus JC, virus BK y virus de miopapova; virus del género herpesvíridae, en particular virus de herpes simplex, virus de la varicela zoster, citomegalovirus humanos, virus de Epstein-Barr, virus de herpes humano 6; virus de herpes humano 7, virus de herpes humano 8, virus del género poxviridae, en particular virus de viruela, ortoviruela, paraviruela, virus de Molluscum contagiosum , virus de viruela aviaria, virus de viruela caprina, virus de viruela leporina, virus hepatotrópicos primarios, en particular los virus de hepatitis, como los virus de hepatitis A, los virus de hepatitis B, los virus de hepatitis C, los virus de hepatitis D, los virus de hepatitis E, los virus de hepatitis F, los virus de hepatitis G, los virus de hepadna, en particular, todos los virus de hepatitis, como el virus de hepatitis B, los virus de hepatitis D; los virus del género picornaviridae, en particular los picornavirus, todos los enterovirus, todos los virus de polio, todos los virus de Coxsackie, todos los ecovirus, todos los rínovirus, el virus de hepatitis A, los aftovirus, los virus del género calciviridae, en particular los virus de hepatitis E, los virus del género reoviridae, en particular los reovirus, orbivirus, rotavirus; los virus del género togaviridae, en particular los tobavirus, alfa-virus, rubi-virus, pestivirus, virus de rubéola; los virus del género flavivirídae, en particular los flavivirus, virus ESME, virus de hepatitis C; los virus del genero orthomyxoviridae, en particular los virus de influenza, los virus del género paramyxovirídae, en particular los paramixovirus, los morbilivirus, los pneumovirus, el virus del sarampión, el virus de paperas, los virus del género rhabdoviridae, en particular los rhabdovírus, el virus de la rabia, lisavirus, virus de estomatitis de vesícula; los virus del género coronaviridae, en particular los coronavirus, los virus del género bunyaviridae, en particular los bunyavirus, nairovirus, flebovirus, uukuvirus, hantavirus, hantaanvirus; los virus del género arenaviridae, en particular los arenavirus, el virus de coriomeningitis linfocítica; los virus del género retroviridae, en particular los retrovirus; todos los virus HTL, el virus de leucemia de célula T humana, los oncornavirus, los espumavirus, los lentivirus, todos los virus Hl; los virus del género filoviridae, en particular los virus de Marburg y de Ebola; los virus lentos, los oncovirus y los virus de leucemia. 8.- El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para la prevención y el tratamiento de infecciones provocadas por parásitos unicelulares, a saber, los patógenos de malaria, mal del sueño, mal de Chagas, toxoplasmosis, disentería amebiana, leishmaniasis, tricomoniasis, neumocistosis, balantidiasis, criptosporidiasis, sarcocistosis, acantamebiasis, naegleriasis, coccidiosis, giardiasis y lambliosis. 9.- El uso de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 8, en una preparación farmacéutica que tiene un contenido de ingrediente activo de por lo menos un compuesto de organofósforo y un portador farmacéuticamente aceptable. 10.- El uso de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque la preparación farmacéutica tiene por lo menos otro ingrediente activo farmacéutico, en particular sulfonamida, sulfadoxina, artemisinina, atovaquon, quinina, cloroquina, hídroxicloroquina, mefloquina, halofantrine, pirimetanima, armesin, tetraciclinas, doxiciclina, proguanil, metronidazol, praziquantel, niclosamida, mebendazol, pirantel, tiabendazol, dietilcarbazina, piperazina, pirivinum, metrifonate, oxamniquina, bithionol o suramin. 11.- El uso de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además por uno o más componentes del grupo que consiste de bencilpenicilina (penicilina G), fenoxipenicilinas, isoxazolilpenicilinas, aminopenicilinas, ampicilina, amoxicilina, bacampicilina, carboxipenicílina, ticarcilina, temocilina, acialaminopenicilinas, azlocilina, mezlocilina, piperacilina, apalcilina, meciilinam, cefalosporinas, el grupo cefazolin, el grupo cefuroxima, el grupo cefoxitin, cefoxitin, cefotetan, cefmetazol, latamoxef, flomoxef, el grupo cefotaxime, cefozidime, el grupo ceftazidíme, ceftazidime, cefpirom, cefepim, otras cefalosporinas, cefsulodine, cefoperazone, cefalosporinas orales del grupo cefalexine, loracarbef, cefprozil, nuevas cefalosporinas orales con espectro expandido, cefixime, cefpodoxim-proxetil, cefuroxime-axetil, cefetamet, cefotíam hexetil, cefdinir, ceftibutene, otros antibióticos de beta-lactama, carbapenem, imipenem/cilastatín, meropenem, biapenem, aztreonam, inhibidores de beta-lactamasa, ácido calvulánico/amoxicilina, ácido clavulánico/ticarcilina, sulbactam/ampicilina, tazobactam/piperacilina, tetraciclinas, oxitetraciclina, rolitetraciclina, doxiciclina, minociclina, cloranfenicol, amínoglicosidas.gentamicina, tobramicina, netilmicina, amikacina, espectinomixina, macrolidas, eritromicina, claritromicina, roxitromicína, az?tromicina, diritromicina, espiramicina, josamicina, lincosamidas, clidamicina, ácido fusídico, antibióticos de glicopéptido, vancomicina, tecoplanina, derivados de pristinamicina, fosfomicina, antagonistas de ácido fólico antimicrobianos, sulfonamidas, cotrimoxazol, trimetoprim, otras combinaciones de diaminopirimidina-sulfonamida, nitrofuranos, nitrofurantoína, nítrofurazona, inhibidores de girasa (quinolonas) norfloxacin, ciprofloxacin, ofloxacin, sparfloxacin, enoxacin, fleroxacin, pefloxacin, lomefloxacin, Bay Y3118, nitroimidazoles, naftoquinonas, arilaminoalcoholes, quinina, quinidinas, mefloquina, halofantrina, cloroquina, amodiaquina, acridina, benzonaftiridina, mepacrina, pironaridina, dapsone, sulfonamida, sulfadoxine, sulfátenos, trímetoprim, proguanil, clorproguanil, diaminopirimidína, pirimetamina, primaquina, aminoquinolinas, WR 238,605, tetraciclina, doxiciclina, clindamicina, norfloxacin, ciprofloxacin, ofloxacin, artemisinin, dihidroartemisinin, 10b arte mether, arte ether, arte sunate, atovaquon, suramin, melarsoprol, nifurtimox, estibogluconato de sodio, pentamidina, anfotericína B, metronidazol, clioquinol, mebendazol, niclosamide, praziquantel, pirantel, tiabendazol, dietilcarbamazine, ivermectin, bitionol, oxamniquine, metrifonate, píperazina, enambonato, naftoquinonas, arilaminoalcoholes, quinina, quinidinas, mefloquina, halofantrina, cloroquina, amodiaquina, acridina, benzonaftiridina, mepacrina, pironaridina, dapsone, dapsone, dapsone, sulfonamida, sulfadoxine, sulfalenos, trimetoprim, proguanil, clorproguanil, diaminopirimidina, pirimetamina, primaquína, aminoquinolinas, WR 238,605, tetraciclina, doxiciclina, clindamicina, norfloxacin, ciprofloxacin, ofloxacin, artemisinin, díhidroartemisinin, 10b arte mether, arte ether, arte sunate, atovaquon, suramin, melarsoprol, nifurtimox, estibogluconato de sodio, pentamidina, anfotericina B, metronidazol, clioquinol, mebendazol, niclosamide, praziquantel, pirantel, tiabendazol, dietilcarbamazine, ivermectin, bitionol, oxamniquine, metrifonate, piperazina, embonato.