DE19834505A1 - Transdermales therapeutisches System zur Anwendung von Sildenafil - Google Patents
Transdermales therapeutisches System zur Anwendung von SildenafilInfo
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Abstract
Transdermales therapeutisches System mit einem Gehalt an Sildenafil oder einem seiner pharmazeutisch unbedenklichen Salze.
Description
Die Erfindung betrifft ein wirkstoffhaltiges transdermales System zur Anwendung von
Sildenafil und dessen pharmazeutisch unbedenklichen Salzen.
Sildenafil [1-(4-ethoxy-3-(6,7-dihydro 1-methyl-7-oxo-3-propyl 1H-pyazolo(4,3-d)pyrimidin-
5-yl)phenylsulfonyl)-4-methyl piperazin], besser bekannt unter dem Markennamen VIAGRA,
stellt einen sehr selektiven cyclischen-Guanosinmonophosphat (cGMP)-spezifischen
Phosphodiesterase (PDE)-Typ-5-Hemmer dar, der zur Behandlung sowohl von organisch als
auch von psychisch bedingter Impotenz entwickelt wurde.
Der physiologische Mechanismus der Erektion des Penis beinhaltet die Freisetzung von
Stickoxid (NO) in den Schwellkörpern während der sexuellen Stimulation. NO aktiviert das
Enzym Guanylatcyclase, welches für einen erhöhten Spiegel an cyclischem
Guanosinmonophosphat (cGMP) sorgt. Dieses cGMP ist dafür verantwortlich, daß sich die
glatte Muskulatur der Schwellkörper entspannt und somit das Blut in die Schwellkörper
eindringen kann, so daß eine Erektion (Gliedsteife) zustande kommt. Sildenafil hat keinen
direkten entspannenden Effekt auf die Schwellkörpermuskulatur, sondern es verstärkt die
Wirkung des Stickoxides durch eine Hemmung der Phosphodiesterase-Typ-5 (PDE 5), welche
für den Abbau von cGMP in den Schwellkörpern verantwortlich ist. Falls durch sexuelle
Stimulation eine Freisetzung von NO erfolgt, steigt aufgrund der Hemmung der PDE 5 durch
Sildenafil der cGMP-Spiegel in den Schwellkörpern, so daß sich die glatte Muskulatur
entspannt und das Blut in die Schwellkörper eindringen kann. Die Wirkung von Sildenafil
bleibt bei empfohlener Dosierung aber fehlender sexueller Stimulierung aus.
Bisher erfolgt die Verabreichung von Sildenafil oral in Form einer Tablette mit einem
Wirkstoffgehalt von 25mg, 50 mg oder 100 mg/Tag, wobei die Bioverfügbarkeit bei nur 40%
liegt. Der im Normalfall verabreichte Wirkstoffgehalt beträgt 50 mg/Tag. Die Tablette sollte,
um ihre volle Wirkung zu zeigen, mindestens eine Stunde, bei vorherigem Verzehr von fetten
Lebensmitteln 1,5 Stunden vor Bedarf eingenommen werden. Das sexuelle Verhalten der
Patienten entbehrt somit einer gewissen Spontaneität, was eine doch sehr beträchtliche
Einschränkung für diese darstellt.
Der größte Teil des oral verabreichten Sildenafils wird sofort in der Leber metabolisiert (first
path-effect), wobei der entstandene N-demethylierter Metabolit, der eine Aktivität von 50%
im Vergleich zur Muttersubstanz aufweist, weiter zu inaktiven Metaboliten umgewandelt
wird. Die Metabolite werden hauptsächlich über den Kot und in geringem Maße über den
Urin ausgeschieden.
Als Nebenwirkungen werden häufig Kopfschmerzen, Durchfall, Gesichtsrötungen oder
verstopfte Nasen beklagt. Ebenfalls treten teilweise Sehstörungen auf, die dadurch bedingt
werden, daß Sildenafil eine gewisse Affinität für die Phosphodiesterase-Typ 6 (PDE 6)
aufweist, welche in der Retina für das Farbsehen mitverantwortlich ist. Der Patient sieht, als
Folge davon, alles vorübergehend mit einem Blaustich, der nach Abklingen der Wirkung
wieder verschwindet. Bei langfristiger Einnahme oder bei erhöhter Dosis ist allerdings zu
befürchten, daß das Auge dauerhaft Schaden nimmt.
Die Aufgabe der Erfindung ist es nun, ein transdermales therapeutisches System zur
Anwendung von Sildenafil oder dessen pharmazeutisch unbedenklichen Salzen
bereitzustellen, wobei die Nachteile der oralen Darreichungsform vermieden und die
Patienten-Compliance verbessert werden sollen.
Es wurde nun überraschenderweise getunden, daß Sildenafil oder dessen pharmazeutisch
wirksame Salze derart hautgängig sind, daß sehr schnell ein therapeutisch wirksamer
Blutplasmaspiegel erreicht werden kann, obwohl die klassische Medizin bisher davon
ausging, daß hochmolekulare Pharmaka wegen ihrer Molekülgröße und ihrer elektrischen
Ladung nicht die Zellschichten des Oberflächenepithels passieren können, da dieses nur eine
gewisse Porengröße und Eigenladung aufweist, die die Permeabilität für derartige Mittel
begrenzt.
Es besteht somit die Möglichkeit relativ kurzfristig das transdermale therapeutische System
aufzutragen, um die gewünschte Wirkung zu erreichen.
Liegt das transdermale therapeutische System in Form einer Creme oder Lotion vor, kann
innerhalb kürzester Zeit nach dem Auftragen auf die Haut ein Erfolg verzeichnet werden. Die
Flexibilität der betroffenen Personen wird somit wesentlich verbessert und eine gewisse
Spontaneität wird ermöglicht, so daß eine freie Gestaltung des Liebesleben kein Problem
mehr darstellt, da das Auftragen der Creme oder Lotion in das Liebesspiel mit eingebaut
werden kann. Bei dieser Darreichungsform wird die Wirkung durch eine zuvor
eingenommene Mahlzeit zudem nicht verzögert. Das transdermale therapeutische System in
Form eines Pflasters hat gegenüber der Creme oder Lotion noch zusätzlich den Vorteil, daß
ein Verschmieren vermieden und ein höherer bzw. kontrollierter Wirkstoffgehalt eingesetzt
werden kann, so daß die Patienten-Compliance gegenüber der oralen Darreichungsform stark
verbessert wird. Zudem ist es bei Verwendung des Pflasters möglich, nach Vollendung des
Liebesaktes durch das Entfernen des Pflasters die Wirkung zu beenden. Dieser Vorteil kommt
ganz besonders bei der Frage der Medikamentensicherheit zum Tragen, da gerade dieses
Arzneimittel aufgrund des Irrglaubens, durch Einnahme des Präparates eine besondere
Liebesfähigkeit erlangen zu können, eine sehr hohe Mißbrauchsrate vorzuweisen hat. Der
Gebrauch des Präparates von gesunden Personen führt zu einer verlängerten Erektion. Eine
Erektion, die langer als 4 Stunden andauert, kann dazu führen, daß das Blut in den
Schwellkörpern gerinnt und somit eine dauerhafte Impotenz durch entstehende Verklebungen
zur Folge hat (Priapismus). Durch die Möglichkeit, das Pflaster rechtzeitig zu entfernen,
können schwere gesundheitliche Schäden vermieden werden.
Die Verwendung von Sildenafil als transdermales therapeutisches System führt, neben den
oben erwähnten Vorzügen, zu einer stark verbesserten Bioverfügbarkeit, so daß wesentlich
geringere Wirkstoffmengen eingesetzt werden müssen. Das hat zum einen eine gesteigerte
Wirtschaftlichkeit zur Folge und zum anderen wird das doch ganz beträchtliche
Nebenwirkungspotential verringert, so daß ein ungehindertes Liebesleben möglich ist. Die
Belastung des Organismus und die Beeinträchtigung der Leber durch die First-Path-
Metabolisierung kann zudem verringert werden.
Für Personen, denen die orale Einnahme von Tabletten Schwierigkeiten bereitet, wird durch
das transdermale therapeutische System eine angenehme Alternative geschaffen.
Die der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe wird nun durch ein transdermales
therapeutisches System mit einem Gehalt an Sildenafil oder einem seiner pharmazeutisch
unbedenklichen Salze gelöst. Als mögliche Salze kommen die Säureadditionssalze wie die
Hydrochloride oder die Halogenide, Sulfate, Phosphate, Citrate sowie Carbonate in Frage.
Sildenafil oder dessen pharmazeutisch unbedenkliche Salze können ferner in Kombination mit
weiteren bekannten Wirkstoffen, vor allem spezifischen und unspezifischen Cytochrom P450
(CYP) Inhibitoren, angewendet werden.
Durch Kombination von Sildenafil mit einem CYP-Inhibitor wie Erythromycin, Cimetidin,
Ketoconazol, Itraconazol oder Mibefradil wird die Konzentration im Blutplasma stark
gesteigert und der Abbau bzw. die Ausscheidung verzögert. Die schnelle Anflutung wird
somit bei einer stark verringerten Sildenafilmenge trotzdem beibehalten bzw. beschleunigt.
Das transdermale therapeutische System kann als Pflaster, Creme, Salbe, Paste oder Liniment
vorliegen.
Als Permeationsförderer lassen sich ein- und/oder mehrwertige aliphatische, cycloaliphatische
und/oder aromatisch- aliphatische Alkohole mit jeweils bis zu acht C-Atomen, z. B. Ethanol,
1,2-Propandiol, Dexpanthenol und/oder Polyethylenglykol; Alkohol/Wasser- Gemische;
gesättigte und/oder ungesättigte Fettalkohole mit jeweils 8-18 C-Atomen; Terpene;
Teebaumöl; gesättigte und/oder ungesättigte cyclisch Ketone; Alkyl- Methylsulfoxide;
gesättigte und/oder ungesättigte Fettsäuren mit jeweils 8-18 C-Atomen; deren Ester;
natürliches Vitamin E (α-Tocopherol); synthetisches Vitamin E und/oder Vitamin E-
Derivate, insbesondere Ethanol, α-Tocopherol, Polyethylenglycol, Isopropylmyristat oder
Dexpanthenol verwenden.
Zur Herstellung der Salben, Pasten, Cremes oder Linimenten können als Salbengrundlage die
bekannten Substanzen wie beispielsweise Triglyceride enthaltende Lipogele, anorganische
und organische Hydrogele, Emulsionsgele oder Polyethylengele verwendet werden.
Bei einem transdermalen therapeutischen System in der Form eines Pflasters kann es sich um
ein Matrix- oder Membransystem handeln, welches eine undurchlässige Deckschicht und eine
abziehbare Schutzschicht aufweist. Als Bestandteil der undurchlässigen Deckschicht
kommen Polyester, Polypropylen, Polyurethan oder Polyethylen in Frage, die bei Bedarf
metallisiert oder pigmentiert werden können. Für die abziehbare Schutzschicht kommen
Polyester, Polypropylen, Polysiloxan, Polyacrylat, Ethylenvinylacetat, Polyurethan,
Polyisobuten oder Papier mit Silikon- und/oder Polyethylenbeschichtung in Betracht.
Dieses transdermale therapeutische System kann in Form eines Matrixpflasters vorliegen.
Das Matrixpflaster besteht aus einer undurchlässigen Deckschicht, aus einer oder mehreren
den Wirkstoff oder einer seiner pharmazeutisch unbedenklichen Ester oder Salze und
gegebenenfalls weiteren Wirkstoffen und/oder Permeationsförderer und/oder Aminosäuren
enthaltenden, selbstklebenden Matrixschicht oder einer Matrixschicht, die mit einem
Haftkleber beschichtet ist und einer abziehbaren Schutzschicht. Bei dem in der Matrix
enthaltenen Wirkstoff handelt es sich um Sildenafil oder um dessen pharmazeutisch
unbedenkliche Salze, sowie bei der Kombination zudem um weitere Wirkstoffe wie
spezifische und unspezifische CYP-Inhibitoren z. B. Erythromycin, Cimetidin, Ketoconazol,
Itraconazol oder Mibefradil.
Für die Matrix werden die medizinisch üblichen Matrixbildner wie Polyacrylat, Silikon,
Polyisobutylen, Kautschuk, kautschukähnliche synthetische Homo-, Co- oder Blockpolymere,
Butylkautschuk, Styrol/Isopren-Copolymerisat, Polyurethane, Copolymere des Ethylens,
Polysiloxane oder Styrol/Butadien-Copolymerisat, wie sie im Stand der Technik vorgesehen
werden, verwendet. Als Kleber kann Polydimethylsiloxan, Polyacrylat mit C4-C10
Alkylalkoholestern, amminrestistentes Silikon in Trichlorofluoroethan und Polyisobutylen/
Mineralöl verwendet werden.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung stellt ein Membransystem dar. Dieses besteht
aus einer undurchlässigen Deckschicht, einem wirkstoffhaltigen Reservoir oder einer
Reservoirschicht, einer semipermeablen Membran, einer fakultativen Haftklebeschicht und
einer abziehbaren Schutzschicht. Das Reservoir enthält Sildenafil oder eines seiner
pharmazeutisch unbedenklichen Salze, gegebenenfalls weitere Wirkstoffe und/oder
Permeationsförderer, Stabilisatoren, Emulgatoren, Verdickungsmittel und/oder übliche
Membransystem- bzw. Reservoirpflaster-Hilfsmittel. Das Reservoir bzw. die
Reservoirschicht liegt zwischen der Deckschicht und der Membran. Als Gelbildner können
bei Bedarf Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose,
Carboxyvinylpolymer, Natrium-Plyoxilat, Carboxymethylcellulose oder ein Gemisch aus
diesen verwendet werden.
Die Membran, die üblicherweise aus inerten Polymeren, insbesondere auf Basis von
Polypropylen, Polyvinylacetat, Polyamid, Ethylen- Vinylacetat- Copolymeren oder Silikon,
besteht, kann je nach Porengröße eine die Wirkstofffreisetzung kontrollierende Wirkung
haben.
Claims (17)
1. Transdermales therapeutisches System mit einem Gehalt an Sildenafil oder einem seiner
pharmazeutisch unbedenklichen Salze.
2. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch Sildenafil
als Wirkstoff.
3. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch
Sildenafilcitrat als Wirkstoff.
4. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1, 2 oder 3, gekennzeichnet durch
Sildenafil oder eines seiner pharmazeutisch verträglichen Salze als Wirkstoff in
Kombination mit weiteren Wirkstoff.
5. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 4, gekennzeichnet durch mindestens
einen weiteren Wirkstoff, der die Sildenafil-Wirkung verstärkt, insbesondere spezifische
und unspezifische Cytochrom P450-Inhibitoren.
6. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 4 oder 5, gekennzeichnet durch
Erythromycin, Cimetidin, Ketoconazol, Itraconazol oder Mibefradil und/oder
pharmazeutisch unbedenkliche Salze derselben.
7. Transdermales therapeutisches System nach einem der vorhergehenden Ansprüche in der
Form eines Pflasters, einer Creme, Salbe, Paste oder eines Linimentes.
8. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 7, gekennzeichnet durch
Triglyceride enthaltende Lipogele, anorganische und organische Hydrogele, Emulsionsgele
oder Polyethylengele als Salbengrundlage für die Form der Creme, Salbe, Paste und des
Liniments.
9. Transdermales therapeutisches System nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
gekennzeichnet durch eine Pflasterform mit einer undurchlässigen Deckschicht und einer
abziehbaren Schutzschicht, insbesondere in Form eines Matrixsystems oder eines
Membransystems.
10. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 9, gekennzeichnet durch eine
Deckschicht auf Basis von Polyester, Polypropylen, Polyurethan oder Polyethylen,
gegebenenfalls jeweils metallisiert oder pigmentiert.
11. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 9 oder 10, gekennzeichnet durch
eine abziehbare Schutzschicht auf. Basis von Polyester, Polypropylen, Polysiloxan,
Polyacrylat, Ethylenvinylacetat, Polyurethan, Polyisobuten oder Papier mit Silikon- und/
oder Polyethylenbeschichtung.
12. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 9, 10 oder 11, dadurch
gekennzeichnet, daß es sich um ein Matrixsystem mit
- - einer undurchlässigen Deckschicht,
- - einer oder mehreren wirkstoffhaltigen selbstklebenden Matrixschicht(en) oder einer oder mehreren wirkstoffhaltigen Matrixschicht(en), die mit einem Haftkleber beschichtet sind,
- - einer abziehbaren Schutzschicht und
- - Sildenafil oder einem seiner pharmazeutisch verträglichen Salze
13. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 12, gekennzeichnet durch eine
Matrixschicht auf Basis von Polyacrylat, Silikon, Polyisobutylen, Kautschuk,
kautschukähnliche synthetische Homo-, Co- oder Blockpolymere, Butylkautschuk, Styrol/
Isopren-Copolymerisat, Polyurethine, Copolymere des Ethylens, Polysiloxane oder
Styrol/Butadien-Copolymerisat.
14. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 9, 10 oder 11, dadurch
gekennzeichnet, daß es sich um ein Membransystem mit
- - einer undurchlässigen Deckschicht,
- - einem wirkstoffhaltigen Reservoir oder einer wirkstoffhaltigen Reservoirschicht,
- - einer mikroporösen oder semipermeablen Membran,
- - einer fakultativen Haftklebeschicht,
- - einer abziehbaren Schutzschicht und
- - Sildenafil oder einem seiner pharmazeutisch verträglichen Salze
15. Transdermales therapeutisches System nach 14, gekennzeichnet durch Emulgatoren,
Verdickungsmittel und/oder weitere Membransystem-Hilfsmittel.
16. Transdermales therapeutisches System nach einem der Ansprüche 14 oder 15,
gekennzeichnet durch Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Carboxyvinylpolymer,
Natrium-Plyoxlat, Carboxymethylcellulose oder ein Gemisch aus diesen als
Verdickungsmittel.
17. Transdermales therapeutisches System nach einem der Ansprüche 14 bis 16,
gekennzeichnet durch eine Membran auf Basis eines inerten Polymeren, insbesondere
Polypropylen, Polyvinylacetat, Polyamid, Ethylen-Vinylacetat-Copolymeren oder
Silikon.
18. Transdermales therapeutisches System nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
gekennzeichnet durch einen Permeationsförderer, insbesondere ein- und/oder mehrwertige
aliphatische, cycloaliphatische und/oder aromatisch-aliphatische Alkohole mit jeweils bis
zu acht C-Atomen, z. B. Ethanol, 1,2-Propandiol, Dexpanthenol und/oder
Polyethylenglykol; Alkohol/Wasser-Gemische; gesättigte und/oder ungesättigte
Fettalkohole mit jeweils 8-18 C-Atomen; Terpene; Teebaumöl; gesattigte und/oder
ungesättigte cyclische Ketone; Alkyl-Methylsulfoxide; gesättigte und/oder ungesättigte
Fettsäuren mit jeweils 8-18 C-Atomen; deren Ester; natürliches Vitamin E; synthetisches
Vitamin E; und/oder Vitamin E- Derivate.
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