[go: up one dir, main page]

DE19823678A1 - Verfahren zur Herstellung von 4,4-Dimethyl-5alpha-cholesta-8,14,24-trien-3beta-ol, Zwischenprodukte und die Verwendung von Verbindungen im Verfahren (II) - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 4,4-Dimethyl-5alpha-cholesta-8,14,24-trien-3beta-ol, Zwischenprodukte und die Verwendung von Verbindungen im Verfahren (II)

Info

Publication number
DE19823678A1
DE19823678A1 DE19823678A DE19823678A DE19823678A1 DE 19823678 A1 DE19823678 A1 DE 19823678A1 DE 19823678 A DE19823678 A DE 19823678A DE 19823678 A DE19823678 A DE 19823678A DE 19823678 A1 DE19823678 A1 DE 19823678A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
trien
cholesta
formula
dimethyl
beta
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19823678A
Other languages
English (en)
Inventor
Thorsten Blume
Peter Esperling
Joachim Kuhnke
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19817521A external-priority patent/DE19817521C1/de
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Priority to DE19823678A priority Critical patent/DE19823678A1/de
Publication of DE19823678A1 publication Critical patent/DE19823678A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Darstellung der Verbindung 1. DOLLAR F1 Darüber hinaus sind die bisher nicht bekannten Verbindungen der Formeln 21, 22 und 23 als Zwischenprodukte und die Verwendung von Cholesta-5,7,25-trien-3beta-ol der Formel 20 und Verbindungen der allgemeinen Formel 17 zur Herstellung von 4,4-Dimethyl-5alpha-cholesta-8,14,24-trien-3beta-ol (1) ebenfalls Gegenstand dieser Erfindung.

Description

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von 4,4-Dimethyl-5α-cholesta- 8,14,24-trien-3β-ol (1) und Zwischenprodukte und die Verwendung von Verbindungen im Verfahren
Untersuchungen von Byskov et al. (Nature 1995, 374, 559) zeigen, daß 4,4-Dimethyl-5α-cholesta-8,14,24-trien-3β-ol, Formel 1, im folgenden FF-MAS genannt, isoliert aus menschlicher Follikelflüssigkeit, eine die Meiose regulierende endogene Substanz ist, der interessante hormonelle Effekte zugeschrieben werden. Somit ist diese Substanz für pharmazeutische Anwendungen, beispielsweise zur Fertilitätsförderung, von Bedeutung.
Eine Synthese dieses Naturstoffes, welcher in der Biosynthese von Cholesterin aus Lanosterol durchlaufen wird, wurde bereits von Dolle et al. (J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 278) beschrieben. Ausgehend von Ergosterin wird FF-MAS in einer 18-stufigen aufwendigen Synthesesequenz erhalten. Große Teile der Synthese sind dem chemischen Teilabbau der Ergosterinseitenkette, dem anschließenden Aufbau der FF-MAS Seitenkette und der zur Erreichung dieses Zieles notwendigen Schutzgruppenchemie gewidmet.
Eine weitere Synthese von FF-MAS wurde von Schroepfer et al. ausgehend von Dehydrocholesterol in einer 13-stufigen Synthese beschrieben (Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 8, 233). Auch in dieser Synthese muß zum Seitenkettenaufbau ein aufwendiger Schutz des Dien-Systems durchgeführt werden. Allein vier Schritte (Epoxydierung und Umlagerung zum Schutz; Reduktion und Eliminierung zur Regeneration des Dien-Systems) sind der Schutzgruppenstrategie geschuldet.
Aufgabe dieser Erfindung ist ein neues Verfahren zur Synthese von FF-MAS. Ebenfalls Gegenstand dieser Erfindung sind die neuen, bisher nicht bekannten Verbindungen, die im Rahmen der Synthesen durchlaufen werden und per se oder derivatisiert als Ausgangsmaterialien für die Synthese anderer Zielmoleküle verwendet werden können, beispielsweise zur Synthese von FF-MAS Analoga (siehe WO 96/00235) und die Verwendung von Verbindungen zur Herstellung von 4,4-Dimethyl-5α-cholesta-8,14,24-trien-3β-ol.
Gelöst wird diese Aufgabe durch die Lehre der Patentansprüche.
Durch das erfindungsgemäße Verfahren werden deutlich weniger Zwischenstufen durchlaufen, als innerhalb der bekannten Synthesen aus dem Stand der Technik
Erfindungsgemäßes Verfahren
Gemäß Schema 1 wird FF-MAS ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen Formel 17 [worin R2 = Wasserstoff, eine Methyl-, eine Alkanoyl- (z. B. Formyl-, Acetyl-, Propanoyl-), eine Trialkylsilylether- oder eine Alkoxymethyl-, (z. B. Methoxymethylgruppe) ist] in einer siebenstufigen Sequenz hergestellt. Die hier als Edukt genannten Verbindungen sind auf verschiedenen Wegen aus kommerziell erhältlichen Steroiden zugänglich. Bevorzugt wird das Ausgangsmaterial hier in einem mikrobiologischen Prozeß aus Ergosterin, beziehungsweise einem für einen mikrobiologischen Seitenkettenabbau geeigneten Derivat gewonnen. Ein Verfahren, welches für den mikrobiologischen Seitenkettenabbau den Methoxymethylether des Ergosterins verwendet, ist in der WO 92/03465 A1 beschrieben. Durch Anwendung des mikrobiologischen Verfahrens kann auf einen aufwendigen Schutz des Δ5,7-Diensystems verzichtet werden.
Schema 1
Die 22-Hydroxyfunktion einer Verbindung der allgemeinen Formel 17 wird in eine leicht zu substituierende Abgangsgruppe umgewandelt. Bevorzugt ist hier die Überführung in einen geeigneten Sulfonsäureester. Beispielsweise wird mit p-Toluolsulfonsäurechlorid in Pyridin zu einer Verbindung der Formel 18 umgesetzt, in welcher R3 dann für p-Toluolsulfony) steht (z. B. J. Org. Chem. 1944, 9, 235). Wird der Methansulfonsäureester gewünscht, wird eine Verbindung der Formel 17 eingesetzt, in welcher R2 nicht Wasserstoff bedeutet, um Selektivitätsprobleme zu vermeiden. Aber auch ein geeignetes reaktives Derivat der 2,4,6- Trimethylbenzolsulfonsäure kann zur Überführung einer Verbindung der Formel 17 in eine Verbindung der Formel 18 verwendet werden. Eine Verbindung der allgemeinen Formel 18 mit R2 in der Bedeutung von Methoxymethyl und R3 in der Bedeutung von p-Toluolsulfonyl ist bereits beschrieben worden (JP 08333385 A2 961217).
Es schließt sich eine kupferkatalysierte Reaktion der Grignardverbindung von 4-Brom-2-methyl-but-1-en an. Diese nucleophile Substitution eines Sulfonsäureesters in Position 22 einer Verbindung der Formel 18 wird in Gegenwart von Kupfersalzen als Katalysator (z. B.: Li2CuCl4, Li2CuCl3, Cul, CuBr) durchgeführt (z. B. Chem. Pharm. Bull. 1980, 28, 606). Im Fall von Esterschutzgruppen in Position 3 bewirkt ein eingesetzter Überschuß des Grignard-Reagenzes eine Abspaltung dieser Schutzgruppe und es wird direkt Verbindung 20 erhalten. Andererseits bleibt bei der Verwendung von Acetal- oder Silyletherschutzgruppen für R2 die Schutzgruppe in Position 3 erhalten und es wird Verbindung 19 erhalten.
In diesem Fall wird im nächsten Schritt Verbindung 19 an der Position 3 entschützt, ohne das 5,7-Dien zu isomerisieren, welches im Fall von Acetalschutzgruppen zum Beispiel durch Umsatz mit Pyridinium-paratoluolsulfonat in tertiär-Butanol erreicht werden kann (Synth. Commun. 1983, 13, 1021). Auch andere Reagenzien, wie Trimethysilylbromid (Tetrahedron Lett. 1984, 25, 2515), Dimethylborbromid (Tetrahedron Lett. 30, 1989, 3201) oder wäßrige Salzsäure (J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 1767) können zur Entschützung verwendet werden. Im Fall von Silyletherschutzgruppen kann die Entschützung auch durch fluoridhaltige Reagenzien, wie Tetrabutylammoniumfluorid (z. B. Tetrahedron 1986, 42, 4035) oder Fluorwasserstoffsäure in verschiedenen Lösungsmitteln (J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 2967) erreicht werden. Auf diese Weise wird der Alkohol 20 erhalten, für den bereits eine andere, aufwendige Synthese beschrieben ist (J. Chem. Soc. Perle. I 1976, 731).
Die 3-Hydroxygruppe wird anschließend unter gleichzeitiger Wanderung einer Doppelbindung von A5 nach A4 zur Ketofunktion oxidiert. Dazu wird beispielsweise mit Aluminium­ tris(isoproylat) und Cyclohexanon im Sinne der Oppenauer-Oxidation umgesetzt (z. B. Helv. Chim. Acta 1939, 22, 1178). Die auf diese Weise erhaltene Verbindung 19 kann gemäß Standardmethoden dimethyliert und reduziert werden.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel 21 zu einer Verbindung der Formel 23 erfolgt nach an sich bekannten Verfahren (z. B. Helv. Chim. Acta 1980, 63, 1554; J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 2852). Beispielsweise wird eine Verbindung der Formel 21 in Gegenwart von Basen wie etwa den Alkalisalzen niederer Alkohole, bevorzugt aber Kaliumtertiärbutylat, mit einem Alkylierungsmittel wie etwa Dimethylsulfat, Dimethylcarbonat oder auch Methyliodid in einem Lösemittel oder Lösemittelgemisch umgesetzt. Als Lösemittel können niedere, bevorzugt tertiäre Alkohole sowie Ether, beispielsweise Methyltertiärbutylether oder Tetrahydrofuran und deren Gemische verwendet werden. Bevorzugt ist die Verwendung von tertiär-Butanol bzw. eines Gemisches aus tertiär-Butanol und Tetrahydrofuran. Die Reaktion wird in einem Temperaturbereich von 0°C bis 65°C durchgeführt, bevorzugt aber im Temperaturbereich von 15°C bis 50°C.
Die Umsetzung eines Ketones der Formel 22 in den entsprechenden 3-Alkohol der Formel 23 läßt sich mit einer Vielzahl von Reduktionsmitteln durchführen. Als Beispiele seien genannt: BH3-Komplexe (z. B. mit tertiär-Butylamin oder Trimethylamin), Selectride, Natrium- und Lithiumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, gebremste Lithiumaluminiumhydride (z. B. LiAl(OtBu)3H); auch sind Mikroorganismen wie z. B. Bäckerhefen oder Enzyme, beispielsweise 3β-Hydroxysteroiddehydrogenase, verwendbar.
Dem Fachmann ist bekannt, daß je nach verwendetem Reagenz verschiedene Lösemittel oder Lösemittelgemische und Reaktionstemperaturen zum Einsatz kommen. Bevorzugt werden hier jedoch Borhydride, wie etwa Natriumborhydrid in geeigneten Lösemitteln wie etwa niederen Alkoholen oder Gemische von Alkoholen mit aprotischen Lösemitteln, beispielsweise Dichlormethan oder Tetrahydrofuran. Die Umsetzungen werden in einem Temperaturbereich von -20°C bis 40°C, bevorzugt jedoch im Bereich von 0°C bis 30°C durchgeführt.
Die Verbindung 23, ein Isomeres von FF-MAS, kann anschließend unter sauren Bedingungen zu FF-MAS 1 umgelagert werden. Dies kann nach verschiedenen Methoden erfolgen, beispielsweise kann Salzsäure in einem Lösemittelgemisch bestehend aus Ethanol, Benzol und Wasser verwendet werden (J. Org. Chem. 1986, 5f, 4047). Auch sind Ethanol und Methanol als alleinige Lösemittel für solche Dien-Isomerisierungen beschrieben, wobei ebenfalls Salzsäure verwendet wird (z. B.: J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 4404; Tet. Lett. 1967, 3699). Auch die Verwendung von HOI-Gas in Lösemitteln wie Chloroform oder Essigsäure ist beschrieben (z. B.: J. Org. Chem. 1988, 53, 1563; J. Chem. Soc. 1962, 2917). Die Isomerisierung läßt sich aber auch unter Verwendung anderer Säuren und/oder Lösemittel durchführen, so mit p-Toluolsulfonsäure in Benzol (Chem. Pharm. Bull. 1988, 36, 2724). Die Isomerisierung läßt sich auch mit Schwefelsäure in Lösemitteln wie Dioxan, primären Alkoholen oder deren Gemischen mit und ohne Zusatz von aromatischen Kohlenwasserstoffen wie etwa Toluol bei erhöhter Temperatur durchführen, der bevorzugte Temperaturbereich reicht hier von 70°C bis 120°C, wobei gegebenenfalls in einem Druckgefäß gearbeitet wird. Diese sauer katalysierte Umlagerung bewirkt dabei einerseits die Umlagerung des Δ5,7- Diensystems zum Δ8,14-Diensysten und andererseits die Umlagerung der isolierten Doppelbindung in der Seitenkette von A25 nach A24. Eine analoge Seitenkettenisomerisierung unter der Katalyse von 10d ist bereits beschrieben worden (J. Org. Chem. 1987, 52, 2586).
Beispiele a) (20S)-3β-(Methoxymethoxy)pregna-5,7-dien-20-methanol-4-methylbenzensulfonat
Man löst 5.0 g 3β-(Methoxymethoxy)pregna-5,7-dien-20-methanol in 100 ml Pyridin und gibt bei Raumtemperatur 4.12 g para-Toluolsulfonsäurechlorid portionsweise zu. Anschließend läßt man acht Stunden bei Raumtemperatur nachrühren. Zur Aufarbeitung verdünnt man mit Ethylacetat, wäscht zweimal mit 2 normaler Salzsäure und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und anschließend am Rotationsverdampfer eingeengt. Nach dem Trocknen im Hochvakuum erhält man 6.9 g 3β-(Methoxymethoxy)-pregna-5,7-dien-20-methanol-4- methylbenzensulfonat als gelbliches Pulver.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,58 ppm (s, 3H, H-18); 0,93 (s, 3H, H-191; 1,04 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21); 3,38 (s, 3H, 3-OCH2O-CH3); 3,55 (m, 1H, H-3); 3,82 (m, 1H, H-22); 4,00 (m, 1H, H-22); 4,72 (s, 2H, 3-O-CH2-O); 5,38 (m, 1H, H-7); 5,57 (m, 1H, H-6); 7,46 (m, 2H, 22-OSO2-R); 7,80 (m, 2H, 22-OSO2R)
b) 3ß-(Methoxymethoxy)cholesta-5,7,25-trien:
Aus 34.93 g 4-Brom-2-methyl-but-1-en und 23.43 g Magnesiumspänen wird in 350 ml Tetrahydrofuran eine Grignardlösung hergestellt, die eine Stunde zur vollständigen Bildung des Grignard-Reagenzes unter Rückfluß gekocht wird. Die überstehende warme Lösung wird anschließend in einen mit Argon gespülten Dreihalskolben überführt. Man kühlt auf -30°C und gibt eine aus zwei Teilen Lithiumchlorid und einem Teil Kupfer(I)chlorid frisch hergestellte Dilithiumtrichlorocuprat(l)-Lösung (48 ml, 0.1 M, THF) zu. Bei dieser Temperatur läßt man 30 Minuten nachrühren und tropft anschließend eine Lösung von 6.21 g der in Stufe a) beschriebenen Verbindung in 150 ml Tetrahydrofuran zu. Man läßt weitere drei Stunden bei -30°C nachrühren und läßt dann über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen. Zur Aufarbeitung wird auf gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen, dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden zweimal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotations­ verdampfer eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan und Diethylether chromatographiert. Man erhält 3.55 g 3β-(Methoxymethoxy)- cholesta-5,7,25-trien als weißen Feststoff.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,63 ppm (s, 3H, H-18); 0,93 (s, 3H, H-191; 0,94 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21); 1,72 (s, 3H, H-27); 3,38 (s, 3H, 3-OCH2O-CH3); 3,55 (m, 1H, H-3); 4,67 (m, 2H, H-26); 4,72 (s, 2H, 3-O-CH2-O); 5,38 (m, 1H, H-7); 5,57 (m, 1H, H-6)
c) Cholesta-5,7,25-trien-3β-ol
Man löst 2.81 g der in Stufe b) beschriebenen Verbindung und 16.5 g Pyridinium-para­ toluolsulfonat in 70 ml tertiär-Butanol und erhitzt dieses Reaktionsgemisch unter Rückfluß auf 95°C. Nach zwei Stunden läßt man abkühlen, verdünnt mit Wasser und extrahiert mit Diethylether. Die vereinigten organischen Extrakte werden einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und anschließend am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat chromatographiert. Man erhält 1.82 g Cholesta-5,7,25-trien-3β-ol als weißen Feststoff.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,63 ppm (s, 3H, H-18): 0,93 (s, 3H, H-19); 0,94 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21); 1,72 (s, 3H, H-271; 3,65 (m, 1H, H-3); 4,67 (m, 2H, H-26); 5,38 (m, 1H, H-7); 5,57 (m, 1H, H-6)
d) Cholesta-4,7,25-trien-3-on
Man löst 1.83 g der in Stufe c) beschriebenen Verbindung in 18 ml Toluol und 3.6 ml Cyclohexanon und erhitzt am Wasserabscheider zunächst für 10 Minuten auf 140°C Badtemperatur. Anschließend gibt man eine Lösung von 0.48 g Aluminiumtris(isopropylat) in 3.6 ml Toluol und 1.1 ml Cyclohexanon zu und erhitzt weitere 30 Minuten auf 140°C Badtemperatur. Man läßt abkühlen, verdünnnt mit Ethylacetat, wäscht mit 2 normaler Schwefelsäure, Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Natriumchloridlösung. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat wird am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat chromatographiert. Man erhält 1.33 g Cholesta-4,7,25-trien-3-on als hellgelben Feststoff.
1H-NMR (CDCl3): β = 0,59 ppm (s, 3H, H-18); 0,96 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21); 1,18 (s, 3H, H-19); 1,72 (s, 3H, H-27); 4,67 (m, 2H, H-26); 5,18 (m, 1 H, H-7); 5,70 (s, 1H, H-6)
e) Herstellung von 4,4-Dimethylcholesta-5,7,25-trien-3-on
Zu 186,6 g Kaliumtertiärbutylat in einem Liter tertiär-Butanol werden 1.33 g der in Stufe d) beschriebenen Verbindung, gelöst in einem 20 ml Tetrahydrofuran, bei 45°C zugegeben. Nach 10 Minuten werden 1,83 ml Methyljodid zugetropft. Nach weiteren 50 Minuten wird auf 1,0 Liter Eiswasser gegossen, mit 4 normaler Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert.
Nach Waschen der organischen Phase mit Wasser, Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und der Eindampfrückstand an Kieselgel mit einem Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat chromatographiert. Man erhält 0.97 g 4,4-Dimethyl-cholesta-5,7,25-trien-3-on als weißen Feststoff.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,62 ppm (s, 3H, H-18); 0.94 (s, 3H, H-19); 0,97 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21); 1,30 (s, 3H, 4-CH3); 1,32 (s, 3H, 4-CH3); 1,73 (s, 3H, H-27); 4,67 (m, 2H, H-26); 5,53 (m, 1H, H-7); 5,82 (d, J = 6 Hz, 1 H, H-6)
f) Herstellung von 4,4-Dimethylcholesta-5,7,25-trien-3β-ol
Man löst 0.97 g der in Stufe e) beschriebenen Verbindung in 22 ml Tetrahydrofuran und tropft bei Raumtemperatur eine Suspension von 56 mg Lithiumaluminiumhydrid in 6 ml Tetrahydrofuran zu. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird vorsichtig mit Wasser hydrolysiert und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt.
Das Rohmaterial wird an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat chromatographiert. Man erhält 0.87 g 4,4-Dimethyl-cholesta-5,7,25-trien-3β-ol als weißen Feststoff.
1H-NMR (CDCl3); δ = 0,60 ppm (s, 3H, H-18); 0,96 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21); 0.98 (s, 3H, H-19); 1,14 (s, 3H, 3-CH3); 1,22 (s, 3H, 4-CH3); 1,73 (s, 3H, H-27); 3,39 (m, 1 H, H-3); 4,67 (m, 2H, H-26); 5,53 (m, 1 H, H-7); 5,93 (d, J = 6 Hz, 1 H, H-6)
g) 4,4-Dimethyl-5α-cholesta-8,14,24-trien-3β-ol (FF-MAS)
60 mg der in Stufe f) beschriebenen Verbindung werden in 15 ml 1,4-Dioxan mit 0,5 ml 6 normaler Schwefelsäure 170 Stunden gekocht. Nach weitgehendem Abziehen des Lösemittels wird der Eindampfrückstand zwischen Natriumhydrogencarbonatlösung und Ethylacetat verteilt. Nach Waschen der organischen Phase mit Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung, Trocknung über Natriumsulfat, Filtration und Einengen wird der Eindampfrückstand an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat chromatographiert. Nach Einengen des Eluates und Kristallisation des Eindampfrückstandes aus Ethanol werden 30 mg 4,4-Dimethyl- 5a-cholesta-8,14,24-trien-3β-ol erhalten. Die NMR-Daten stimmen mit denen der Literatur überein (J. Am. Chem. Soc. 111, 1989, 278)

Claims (8)

1. Verfahren zur Herstellung von 4,4-Dimethyl-5α-cholesta-8,14,24-trien-3β-ol (1)
aus 3β-(Alkyloxy)pregna-5,7-dien-20-methanol der allgemeinen Formel 17
worin
R2 = Wasserstoff, Methyl-, Alkanoyl-, Alkoxymethyl- oder Trialkylsilylgruppe bedeuten,
  • 1. a.) durch Überführung der primären Hydoxylgruppe in eine leicht zu substituierende Abgangsgruppe, Umsetzung mit einem kupferhaltigen Grignard-Reagenz und Spaltung der der 3-Hydroxyschutzgruppe ins Cholesta-5,7,25-trien-3β-ol der Formel 20
  • 2. b.) durch Oxidation in das Cholesta-4,7,25-trien-3-on der Formel 21
  • 3. c.) durch Dimethylierung ins 4,4-Dimethylcholesta-5,7,25-trien-3-on der Formel 22
  • 4. d.) durch Reduktion der 3-Ketogruppe ins 4,4-Dimethylcholesta-5,7,25-trien-3β-ol der Verbindung der Formel 23
und durch anschließende Isomerisierung in das 4,4-Dimethyl-5α-cholesta-8,14,24-trien-3β-ol (1)
2. Cholesta-4,7125-trien-3-on (Verbindung 21)
3. 4,4-Dimethylcholesta-5,7,25-trien-3-an (Verbindung 22)
4. 4,4-Dimethylcholesta-5,7,25-trien-3β-ol (Verbindung 23)
5. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 17
worin
R2 = Wasserstoff, Methyl-, Alkanoyl-, Alkoxymethyl- oder Trialkylsilylgruppe bedeuten, zur Herstellung von 4,4-Dimethyl-5α-cholesta-8,14,24-trien-3β-ol (1)
6. Verwendung von Cholesta-5,7,25-trien-3β-ol der Formel 20 zur Herstellung von 4,4-Dimethyl-5α-cholesta-8,14,24-trien-3β-ol (1)
7. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 17
worin
R2 = Wasserstoff, Methyl-, Alkanoyl-, Alkoxymethyl- oder Trialkylsilylgruppe bedeuten, zur Herstellung von 4,4-Dimethyl-5α-cholesta-8,14,24-trien-3β-ol (1)
8. Verwendung von Cholesta-5,7,25-trien-3β-ol der Formel 20 zur Herstellung von 4,4-Dimethyl-5α-cholesta-8,14,24-trien-3β-ol (1)
DE19823678A 1998-04-09 1998-05-20 Verfahren zur Herstellung von 4,4-Dimethyl-5alpha-cholesta-8,14,24-trien-3beta-ol, Zwischenprodukte und die Verwendung von Verbindungen im Verfahren (II) Withdrawn DE19823678A1 (de)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19823678A DE19823678A1 (de) 1998-04-09 1998-05-20 Verfahren zur Herstellung von 4,4-Dimethyl-5alpha-cholesta-8,14,24-trien-3beta-ol, Zwischenprodukte und die Verwendung von Verbindungen im Verfahren (II)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19817521A DE19817521C1 (de) 1998-04-09 1998-04-09 Verfahren zur Herstellung von 4,4-Dimethyl-5alpha-cholesta-8,14,24-trien-3beta-ol und Zwischenprodukte im Verfahren (II)
DE19823678A DE19823678A1 (de) 1998-04-09 1998-05-20 Verfahren zur Herstellung von 4,4-Dimethyl-5alpha-cholesta-8,14,24-trien-3beta-ol, Zwischenprodukte und die Verwendung von Verbindungen im Verfahren (II)

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE19823678A1 true DE19823678A1 (de) 1999-11-25

Family

ID=26045624

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19823678A Withdrawn DE19823678A1 (de) 1998-04-09 1998-05-20 Verfahren zur Herstellung von 4,4-Dimethyl-5alpha-cholesta-8,14,24-trien-3beta-ol, Zwischenprodukte und die Verwendung von Verbindungen im Verfahren (II)

Country Status (1)

Country Link
DE (1) DE19823678A1 (de)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3967700B1 (de) Verfahren zur herstellung von cholesterin, derivat davon und analog davon
DE69020605T2 (de) 1 alpha,25-Dihydroxyvitamin-D4-Verbindungen, Ergosta-5,7-dien-Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung.
CH629222A5 (de) Verfahren zur herstellung von androstan-derivaten.
EP3965773B1 (de) Neuartiges verfahren zur synthese von 25-oh cholesterin/calcifediol aus phytosterol
EP0572489B1 (de) Ausgangsverbindungen zur herstellung von calcitriol sowie dessen abkömmlingen, verfahren zur herstellung dieser ausgangsverbindungen sowie zwischenprodukte für dieses verfahren
DE3005736A1 (de) Vitamin d tief 3 -derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneistoffe
DE2757157C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 16 a -alkylierten Steroiden
DE2932925C2 (de)
DE60310723T2 (de) Verfahren und neue zwischenprodukte für die herstellung von sterolen mit einer progesteronischen aktivität
DE69215125T2 (de) Kardioaktive Steroide
EP0532562B1 (de) VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON 10$g(b)-H-STEROIDEN
DE19817521C1 (de) Verfahren zur Herstellung von 4,4-Dimethyl-5alpha-cholesta-8,14,24-trien-3beta-ol und Zwischenprodukte im Verfahren (II)
EP0045524B1 (de) 22-Arylsulfonyl-24,25-dihydroxy-cholestane und Verfahren zu ihrer Herstellung
DK171850B1 (da) Fremgangsmåde til fremstilling af 17alfa-ethynyl-17beta-hydroxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on og mellemprodukter til anvendelse ved fremgangsmåden
DE2534911C2 (de) Verfahren zur Herstellung von 5-Androsten-17-on-Derivaten
DE19823678A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 4,4-Dimethyl-5alpha-cholesta-8,14,24-trien-3beta-ol, Zwischenprodukte und die Verwendung von Verbindungen im Verfahren (II)
DE4218743C2 (de) Verfahren zur Herstellung C(7)-substituierter Estra-1,3,5(10)-triene sowie neue Ausgangsprodukte für dieses Verfahren
CH624684A5 (de)
DE69200980T2 (de) Synthese von 1-Alpha-hydroxy-secosterinverbindungen.
Ermolovich et al. 1, 4-Chirality transfer via the ester enolate Claisen rearrangements in the preparation of (25R)-and (25S)-cholestenoic acids
DE69505761T2 (de) Verfahren zur Herstellung von Gestoden
DE19817520C1 (de) Verfahren zur Herstellung von 4,4-Dimethyl-5alpha-cholesta-8,14,24,-trien-3beta-ol und Zwischenprodukte im Verfahren (1)
EP1070082B1 (de) Verfahren zur herstellung von 4,4-dimethyl-5 alpha-cholesta-8,14,24-trien-3 beta-ol und zwischenprodukte im verfahren (i)
US4331802A (en) Organometallic reagents and their use in the synthesis of cardenolides and isocardenolides
DE3715869C2 (de)

Legal Events

Date Code Title Description
AF Is addition to no.

Ref country code: DE

Ref document number: 19817521

Format of ref document f/p: P

8130 Withdrawal