DE19755650A1

DE19755650A1 - Photostabile UV-Filter enthaltende kosmetische und pharmazeutische Zubereitungen

Info

Publication number: DE19755650A1
Application number: DE19755650A
Authority: DE
Inventors: Thorsten Dr Habeck; Sylke Dr Haremza; Volker Dr Schehlmann; Horst Westenfelder; Thomas Dr Wuensch
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1997-10-20
Filing date: 1997-12-15
Publication date: 1999-04-22
Also published as: DE59810942D1

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von substituierten α-Me thyl-Styrolderivaten als photostabile UV-Filter in kosmetischen und pharmazeutischen Zubereitungen zum Schutz der menschlichen Epidermis oder menschlicher Haare gegen UV-Strahlung, speziell im Bereich von 320 bis 400 nm.

Die in kosmetischen und pharmazeutischen Zubereitungen eingesetz ten Lichtschutzmittel haben die Aufgabe, schädigende Einflüsse des Sonnenlichts auf die menschliche Haut zu verhindern oder zu mindest in ihren Auswirkungen zu reduzieren. Daneben dienen diese Lichtschutzmittel aber auch dem Schutz weiterer Inhaltsstoffe vor Zerstörung oder Abbau durch UV-Strahlung. In haarkosmetischen Formulierungen soll eine Schädigung der Keratinfaser durch UV-Strahlen vermindert werden.

Das an die Erdoberfläche gelangende Sonnenlicht hat einen Anteil an UV-B- (280 bis 320 nm) und an UV-A-Strahlung (< 320 nm), wel che sich direkt an den Bereich des sichtbaren Lichtes an schließen. Der Einfluß auf die menschliche Haut macht sich besonders bei der UV-B-Strahlung durch Sonnenbrand bemerkbar. Dementspre chend bietet die Industrie eine größere Zahl von Substanzen an, welche die UV-B-Strahlung absorbieren und damit den Sonnenbrand verhindern.

Nun haben dermatologische Untersuchungen gezeigt, daß auch die UV-A-Strahlung durchaus Hautschädigungen und Allergien her vorrufen kann, indem beispielsweise das Keratin oder Elastin ge schädigt wird. Hierdurch werden Elastizität und wasserspeicher vermögen der Haut reduziert, d. h. die Haut wird weniger geschmei dig und neigt zur Faltenbildung. Die auffallend hohe Hautkrebs häufigkeit in Gegenden starker Sonneneinstrahlung zeigt, daß of fenbar auch Schädigungen der Erbinformationen in den Zellen durch Sonnenlicht, speziell durch UV-A-Strahlung, hervorgerufen werden. All diese Erkenntnisse lassen daher die Entwicklung effizienter Filtersubstanzen für den UV-A-Bereich notwendig erscheinen.

Es besteht ein wachsender Bedarf an Lichtschutzmitteln für kosme tische und pharmazeutische Zubereitungen, die vor allem als UV-A-Fil ter dienen können und deren Absorptionsmaxima deshalb im Be reich von ca. 320 bis 380 nm liegen sollten. Um mit einer mög lichst geringen Einsatzmenge die gewünschte Wirkung zu erzielen, sollten derartige Lichtschutzmittel zusätzlich eine hoch spezifi sche Extinktion aufweisen. Außerdem müssen Lichtschutzmittel für kosmetische Präparate noch eine Vielzahl weiterer Anforderungen erfüllen, beispielsweise gute Löslichkeit in kosmetischen Ölen, hohe Stabilität der mit ihnen hergestellten Emulsionen, toxikolo gische Unbedenklichkeit sowie geringen Eigengeruch und geringe Eigenfärbung.

Eine weitere Anforderung, der Lichtschutzmittel genügen müssen, ist eine ausreichende Photostabilität. Dies ist aber mit den bis her verfügbaren UV-A absorbierenden Lichtschutzmitteln nicht oder nur unzureichend gewährleistet.

In der französischen Patentschrift Nr. 2 440 933 wird das 4-(1,1-Dimethylethyl)-4'-methoxydibenzoylmethan als UV-A-Filter beschrieben. Es wird vorgeschlagen, diesen speziellen UV-A-Fil ter, der von der Firma GIVAUDAN unter der Bezeichnung "PARSOL 1789" verkauft wird, mit verschiedenen UV-B-Filtern zu kombi nieren, um die gesamten UV-Strahlen mit einer Wellenlänge von 280 bis 380 nm zu absorbieren.

Dieser UV-A-Filter ist jedoch, wenn er allein oder in Kombina tion mit UV-B-Filtern verwendet wird, photochemisch nicht bestän dig genug, um einen anhaltenden Schutz der Haut während eines längeren Sonnenbades zu gewährleisten, was wiederholte Anwendun gen in regelmäßigen und kurzen Abständen erfordert, wenn man ei nen wirksamen Schutz der Haut gegen die gesamten UV-Strahlen er zielen möchte.

Deshalb sollen gemäß EP-A-0 514 491 die nicht ausreichend photo stabilen UV-A-Filter durch den Zusatz von 2-Cyan-3,3-diphenyl acrylsäureestern stabilisiert werden, die selbst im UV-B-Bereich als Filter dienen.

Weiterhin wurde gemäß EP-A-0 251 398 schon vorgeschlagen, UV-A- und UV-B-Strahlung absorbierende Chromophore durch ein Bindeglied in einem Molekül zu vereinen. Dies hat den Nachteil, daß einer seits keine freie Kombination von UV-A- und UV-B-Filtern in der kosmetischen Zubereitung mehr möglich ist und daß Schwierigkeiten bei der chemischen Verknüpfung der Chromophore nur bestimmte Kom binationen zulassen.

In der deutschen Patentschrift Nr. 1087 902 wird die Verwendung von Kondensationsprodukten aus Oxy- bzw. Alkoxybenzaldehyden und CH-aciden Verbindungen als UV-Filter in technischen Anwendungen, beispielsweise in Kunststoffen beschrieben.

DE 28 16 819 beschreibt 4-Methoxybenzylidencyanessigester als UV-A-Filter in der kosmetischen Anwendung, wobei die in dieser Pa tentschrift offenbarten Verbindungen nur eine unzureichende Pho tostabilität aufweisen. Ein weiterer Nachteil ist, daß bei der Synthese der hier beschriebenen UV-Absorber cis/trans-Gemische anfallen, die, wenn sie als solches eingesetzt werden, ein unein heitliches Gemisch mit unterschiedlichen Absorptionseigenschaften bilden. Für die Verwendung der reinen Isomeren ist eine aufwen dige Aufreinigung erforderlich.

Es bestand daher die Aufgabe, Lichtschutzmittel für kosmetische und pharmazeutische Zwecke vorzuschlagen, die im UV-A-Bereich mit hoher Extinktion absorbieren, die photostabil sind, eine geringe Eigenfarbe d. h. eine scharfe Bandenstruktur aufweisen und je nach Substituent in Öl oder Wasser löslich sind.

Diese Aufgabe wurde erfindungsgemäß gelöst durch Verwendung von substituierten α-Methyl-Styrolderivaten der Formel I

in der die Variablen folgende Bedeutung haben:
R¹ C₄-C₁₀-Alkoxy, C₁-C₁₂-Alkylamino, C₁-C₁₂-Dialkylamino, wasser löslich machende Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe be stehend aus Carboxylat-, Sulfonat- oder Ammoniumresten;
R² Wasserstoff, C₂-C₁₀-Alkyl, C₁-C₁₂-Alkoxy;
R³ COOR⁵, COR⁵, CONR⁵R⁶, CN;
R⁴ COOR⁵, COR⁵, CONR⁵R⁶, CN;
wobei die Substituenten R³ und R⁴ jeweils gleich sind;
R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander Wasserstoff, C₁-C₁₂-Alkyl, C₂-C₁₀-Alke nyl, C₃-C₁₀-Cycloalkyl, C₃-C₁₀-Cycloalkenyl, Aryl, Heteroaryl, gegebenenfalls substituiert;
als photostabile UV-Filter in kosmetischen und pharmazeutischen Zubereitungen zum Schutz der menschlichen Haut oder menschlicher Haare gegen Sonnenstrahlen, allein oder zusammen mit an sich für kosmetische und pharmazeutische Zubereitungen bekannten, im UV-Bereich absorbierenden Verbindungen.

Als Alkylreste für R² seien verzweigte oder unverzweigte C₂-C₁₀-Alkylketten, bevorzugt Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl-, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, n-Pen tyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 2,2-Dimethyl propyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethyl propyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methyl pentyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethyl butyl, 2-Ethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpro pyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl genannt.

Als Alkylreste für R⁵ und R⁶ seien verzweigte oder unverzweigte C₁-C₁₂-Alkylketten, bevorzugt Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methyl ethyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl-, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethyl ethyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methyl pentyl, 4-Methylpentyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,1,2-Trimethyl propyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Undecyl, n-Dodecyl genannt.

Als Alkenylreste R⁵ und R⁶ seien verzweigte oder unverzweigte C₂-C₁₀-Alkenylketten, bevorzugt Vinyl, Propenyl, Isopropenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 2-Methyl-1-butenyl, 2-Methyl-2-butenyl, 3-Methyl-1-butenyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl, 1-Heptenyl, 2-Heptenyl, 1-Octenyl oder 2-Octenyl genannt.

Als Cycloalkylreste seien für R⁵ und R⁶ bevorzugt verzweigte oder unverzweigte C₃-C₁₀-Cycloalkylketten wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, 1-Methylcyclopropyl, 1-Ethylcyclopropyl, 1-Propylcyclopropyl, 1-Butylcyclopropyl, 1-Pentylcyclopropyl, 1-Methyl-1-Butylcyclopropyl, 1,2-Dimethylcy clypropyl, 1-Methyl-2-Ethylcyclopropyl, Cyclooctyl, Cyclononyl oder Cyclodecyl genannt.

Als Cycloalkenylreste seien für R⁵ und R⁶ bevorzugt verzweigte oder unverzweigte, C₃-C₁₀-Cycloalkenylketten mit einer oder mehre ren Doppelbindungen wie Cyclopropenyl, Cyclobutenyl, Cyclopente nyl, Cyclopentadienyl, Cyclohexenyl, 1,3-Cyclohexadienyl, 1,4-Cyclohexadienyl, Cycloheptenyl, Cycloheptatrienyl, Cycloocte nyl, 1,5-Cyclooctadienyl, Cyclooctatetraenyl, Cyclononenyl oder Cyclodecyl genannt.

Die Cycloalkenyl- und Cycloalkylreste können ggf. mit einem oder mehreren, z. B. 1 bis 3 Resten wie Halogen z. B. Fluor, Chlor oder Brom, Cyano, Nitro, Amino, C₁-C₄-Alkylamino, C₁-C₄-Dialkylamino, Hydroxy, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy oder anderen Resten substi tuiert sein oder 1 bis 3 Heteroatome wie Schwefel, Stickstoff, dessen freie Valenzen durch Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl abgesät tigt sein können oder Sauerstoff im Ring enthalten.

Als Alkoxyreste für R¹ kommen solche mit 4 bis 10 C-Atomen, vor zugsweise mit 4 bis 8 C-Atomen in Betracht.

Beispielsweise sind zu nennen:

1-Methylpropoxy-	n-Butoxy-
n-Pentoxy-	2-Methylpropoxy-
3-Methylbutoxy-	1,1-Dimethylpropoxy-
2,2-Dimethylpropoxy-	Hexoxy-
1-Methyl-1-ethylpropoxy-	Heptoxy-
Octoxy-	2-Ethylhexoxy-

Als Alkoxyreste für R² kommen solche mit 1 bis 12 C-Atomen, vor zugsweise mit 1 bis 8 C-Atomen in Betracht.

Beispielsweise sind zu nennen:

Methoxy-	Ethoxy-
Isopropoxy-	-Propoxy-
1-Methylpropoxy-	n-Butoxy-
n-Pentoxy-	2-Methylpropoxy-
3-Methylbutoxy-	1,1-Dimethylpropoxy-
2,2-Dimethylpropoxy-	Hexoxy-
1-Methyl-1-ethylpropoxy-	Heptoxy-
Octoxy-	2-Ethylhexoxy-

Als Mono- oder Dialkylaminoreste für R¹ und R² kommen solche in Betracht, die Alkylreste mit 1 bis 12 C-Atomen enthalten, wie z. B. Methyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, 2-Methylpropyl-, 1,1-Dimethyl propyl-, Hexyl-, Heptyl-, 2-Ethylhexyl-, Isopropyl-, 1-Methylpro pyl-, n-Pentyl-, 3-Methylbutyl-, 2,2-Dimethylpropyl-, 1-Methyl-1-ethylpropyl- und Octyl.

Unter Aryl sind aromatische Ringe oder Ringsysteme mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen im Ringsystem zu verstehen, beispielsweise Phenyl oder Naphthyl, die ggf. mit einem oder mehreren Resten wie Halogen z. B. Fluor, Chlor oder Brom, Cyano, Nitro, Amino, C₁-C₄- Alkylamino, C₁-C₄-Dialkylamino, Hydroxy, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy oder anderen Resten substituiert sein können. Bevorzugt sind ggf. substituiertes Phenyl, Methoxyphenyl und Naphthyl.

Heteroaryl-Reste sind vorteilhaft erweise einfache oder konden sierte aromatische Ringsysteme mit einem oder mehreren heteroaro matischen 3- bis 7-gliedrigen Ringen. Als Heteroatome können ein oder mehrere Stickstoff-, Schwefel- und/oder Sauerstoffatome im Ring oder Ringsystem enthalten sein.

Hydrophile d. h. die Wasserlöslichkeit der Verbindungen der Formel I ermöglichende Reste für R¹ und R² sind z. B. Carboxy- und Sulf oxyreste und insbesondere deren Salze mit beliebigen physiolo gisch verträglichen Kationen, wie die Alkalisalze oder wie die Trialkylammoniumsalze, wie Tri-(hydroxyalkyl)-ammoniumsalze oder die 2-Methylpropan-1-ol-2-ammoniumsalze. Ferner kommen Ammonium reste, insbesondere Alkylammoniumreste mit beliebigen physiolo gisch verträglichen Anionen in Betracht.

Bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel I, in der
R¹ C₄-C₆-Alkoxy, insbesondere 3-Methylbutoxy, n-Butoxy und n-Hexoxy,
wasserlöslich machende Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Carboxylat-, Sulfonat- oder Ammoniumre sten;
R² Wasserstoff, C₂-C₄-Alkyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, C₁-C₈-Alkoxy, insbesondere Methoxy;
R³ CN
R⁴ CN;
bedeutet.

Die Substituenten R¹ und R² können jeweils in ortho, meta oder para Position am Aromaten gebunden sein. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen R¹ in der para- und R² in der meta-Position vorliegen.

Weiterhin weisen Verbindungen der Formel I besondere photostabile Eigenschaften aus, bei denen die Substituenten R¹ bis R⁴ in der in Tabelle 1 genannten Kombination vorliegen:

Tabelle 1

Aus US 3 275 50 sind bereits Verbindungen der allgemeinen Formel 11 bekannt.

Hinsichtlich des von UV-A-Absorbern geforderten Eigenschaftspro fils, wie u. a. eine gute Öllöslichkeit, eine UV-Stabilität < 95% sowie eine hohe spezifische Extinktion konnten nur die erfin dungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I diese Bedin gungen erfüllen.

Gegenüber dem Stand der Technik weisen die erfindungsgemäßen α-Methyl-Styrolderivate der Formel I folgende Vorteile auf:

Öllöslichkeit: < 10%
E¹ ₁: 723
Photostabilität: < 95%

Öllöslichkeit: < 10%
E¹ ₁: 678
Photostabilität: < 95%.

Vergleichsverbindungen

Öllöslichkeit: < 10%
E¹ ₁: 950
Photostabilität: 80%

Öllöslichkeit: < 2%
E¹ ₁: 800
Photostabilität: < 95%

Öllöslichkeit: < 5%
E¹ ₁: 550
Photostabilität: < 95%

Öllöslichkeit: < 10%
E¹ ₁: 400
Photostabilität: < 95%.

Zusammenfassung [Vorteile gegenüber Stand der Technik (US 3 275 50)]:

α-Methyl statt α-Phenyl: bessere Öllöslichkeit, höhere Extinktion
α-Methyl statt α-Wasserstoff: bessere Photostabilität
(R¹

): OC₄

H₉

statt OCH₃

: bessere Öllöslichkeit
(R¹

): OC₄

H₉

statt OC₁₂

H₂₅

: höhere Extinktion.

Die erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindungen der Formel I können nach der Gleichung

durch Kondensation hergestellt werden, wobei R¹ bis R⁴ die im Anspruch 1 genannte Bedeutung haben.

Beispielsweise ergibt die Umsetzung von 4-(3'-Methylbutoxy)-ace tophenon mit Malonsäuredinitril die Verbindung 1 in Tab. 2.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind weiterhin kosmetische und pharmazeutische Zubereitungen, die 0,1 bis 10 Gew.-%, vor zugsweise 1 bis 7 Gew.-%, bezogen auf die gesamte Menge der kos metischen und pharmazeutischen Zubereitung, eine oder mehrere der Verbindungen der Formel I zusammen mit an sich für kosmetische und pharmazeutische Zubereitungen bekannten, im UV-B-Bereich ab sorbierenden Verbindungen als Lichtschutzmittel enthalten, wobei die Verbindungen der Formel I in der Regel in geringerer Menge als die UV-B-absorbierenden Verbindungen eingesetzt werden.

Der größte Teil der Lichtschutzmittel in den zum Schutz der menschlichen Epidermis dienenden kosmetischen und pharmazeuti schen Zubereitungen besteht aus Verbindungen, die UV-Licht im UV-B-Bereich absorbieren d. h. im Bereich von 280 bis 320 nm. Bei spielsweise beträgt der Anteil der erfindungsgemäß zu verwenden den UV-A-Absorber 10 bis 90 Gew.-%, bevorzugt 20 bis 50 Gew.-% bezogen auf die Gesamtmenge von UV-B und UV-A absorbierenden Sub stanzen.

Die Lichtschutzmittel enthaltenden kosmetischen und pharmazeuti schen Zubereitungen sind in der Regel auf der Basis eines Trä gers, der mindestens eine Ölphase enthält. Es sind aber auch Zubereitungen allein auf wäßriger Basis bei Verwendung von Ver bindungen mit hydrophilen Substituenten möglich. Demgemäß kommen Öle, Öl-in-Wasser- und Wasser-in-Öl-Emulsionen, Cremes und Pa sten, Lippenschutzstiftmassen oder fettfreie Gele in Betracht.

Solche Sonnenschutzpräparate können demgemäß in flüssiger, pastö ser oder fester Form vorliegen, beispielsweise als Wasser-in-Öl-Cremes, Öl-in-Wasser-Cremes und -Lotionen, Aerosol-Schaumcremes, Gele, Öle, Fettstifte, Puder, Sprays oder alkoholisch-wäßrige Lotionen.

Übliche Ölkomponenten in der Kosmetik sind beispielsweise Paraf finöl, Glycerylstearat, Isopropylmyristat, Diisopropyladipat, 2-Ethylhexansäurecetylstearylester, hydriertes Polyisobuten, Va seline, Caprylsäure/Caprinsäure-Triglyceride, mikrokristallines Wachs, Lanolin und Stearinsäure.

Übliche kosmetische Hilfsstoffe, die als Zusätze in Betracht kom men können, sind z. B. Co-Emulgatoren, Fette und Wachse, Stabili satoren, Verdickungsmittel, biogene Wirkstoffe, Filmbildner, Duftstoffe, Farbstoffe, Perlglanzmittel, Konservierungsmittel, Pigmente, Elektrolyte (z. B. Magnesiumsulfat) und pH-Regulatoren. Als Co-Emulgatoren kommen vorzugsweise bekannte W/O- und daneben auch O/W-Emulgatoren wie etwa Polyglycerinester, Sorbitanester oder teilveresterte Glyceride in Betracht. Typische Beispiele für Fette sind Glyceride; als Wachse sind u. a. Bienenwachs, Paraffin wachs oder Mikrowachse gegebenenfalls in Kombination mit hydro philen Wachsen zu nennen. Als Stabilisatoren können Metallsalze von Fettsäuren wie z. B. Magnesium-, Aluminium- und/oder Zinkstea rat eingesetzt werden. Geeignete Verdickungsmittel sind bei spielsweise vernetzte Polyacrylsäuren und deren Derivate, Poly saccharide, insbesondere Xanthan-Gum, Guar-Guar, Agar-Agar, Algi nate und Tylosen, Carboxymethylcellulose und Hydroxyethylcellu lose, ferner Fettalkohole, Monoglyceride und Fettsäuren, Polycry late, Polyvinylalkohol und Polyvinylpyrrolidon. Unter biogenen Wirkstoffen sind beispielsweise Pflanzenextrakte, Eiweißhydroly sate und Vitaminkomplexe zu verstehen. Gebräuchliche Filmbildner sind beispielsweise Hydrocolloide wie Chitosan, mikrokristallines Chitosan oder quaterniertes Chitosan, Polyvinylpyrrolidon, Vinyl pyrrolodon-Vinylacetat-Copolymerisate, Polymere der Acrylsäure reihe, quaternäre Cellulose-Derivate und ähnliche Verbindungen. Als Konservierungsmittel eignen sich beispielsweise Formaldehyd lösung, p-Hydroxybenzoat oder Sorbinsäure. Als Perlglanzmittel kommen beispielsweise Glycoldistearinsäureester wie Ethylengly coldistearat, aber auch Fettsäuren und Fettsäuremonoglycolester in Betracht. Als Farbstoffe können die für kosmetische Zwecke geeigneten und zugelassenen Substanzen verwendet werden, wie sie beispielsweise in der Publikation "Kosmetische Färbemittel" der Farbstoffkoimmission der Deutschen Forschungsgemeinschaft, veröf fentlicht im Verlag Chemie, Weinheim, 1984, zusammengestellt sind. Diese Farbstoffe werden üblicherweise in Konzentration von 0,001 bis 0,1 Gew.-%, bezogen auf die gesamte Mischung, einge setzt.

Der Gesamtanteil der Hilfs- und Zusatzstoffe kann 1 bis 80, vor zugsweise 6 bis 40 Gew.-% und der nicht wäßrige Anteil ("Aktiv substanz") 20 bis 80, vorzugsweise 30 bis 70 Gew.-% - bezogen auf die Mittel - betragen. Die Herstellung der Mittel kann in an sich bekannter Weise, d. h. beispielsweise durch Heiß-, Kalt-, Heiß- Heiß/Kalt- bzw. PIT-Emulgierung erfolgen. Hierbei handelt es sich um ein rein mechanisches Verfahren, eine chemische Reaktion fin det nicht statt.

Schließlich können weitere an sich bekannte im UV-A-Bereich ab sorbierenden Substanzen mitverwendet werden, sofern sie im Ge samtsystem der erfindungsgemäß zu verwendenden Kombination aus UV-B und UV-A Filter stabil sind.

Als UV-Filtersubstanzen, die in Kombination mit den erfindungsge mäß zu verwendenden Verbindungen der Formel I angewandt werden, kommen beliebige UV-A- und UV-B-Filtersubstanzen in Betracht. Beispielsweise sind zu nennen:

Schließlich sind auch mikronisierte Pigmente wie Titandioxid und Zinkoxid zu nennen.

Zum Schutz menschlicher Haare vor UV-Strahlen können die erfin dungsgemäßen Lichtschutzmittel der Formel I in Shampoos, Lotio nen, Gelen, Haarsprays, Aerosol-Schaumcremes oder Emulsionen in Konzentrationen von 0,1 bis 10 Gew.-%, bevorzugt 1 bis 7 Gew.-% eingearbeitet werden. Die jeweiligen Formulierungen können dabei u. a. zum Waschen, Färben sowie zum Frisieren der Haare verwendet werden.

Die erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindungen zeichnen sich in der Regel durch ein besonders hohes Absorptionsvermögen im Bereich der UV-A-Strahlung mit scharfer Bandenstruktur aus. Wei terhin sind sie gut in kosmetischen Ölen löslich und lassen sich leicht in kosmetische Formulierungen einarbeiten. Die mit den Verbindungen I hergestellten Emulsionen zeichnen sich besonders durch ihre hohe Stabilität, die Verbindungen I selber durch ihre hohe Photostabilität aus, und die mit I hergestellten Zubereitun gen durch ihr angenehmes Hautgefühl aus.

Die UV-Filterwirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen der For mel I kann auch zur Stabilisierung von Wirk- und Hilfsstoffen in kosmetischen und pharmazeutischen Formulierungen ausgenutzt wer den.

Gegenstand der Erfindung sind auch die Verbindungen der Formel I zur Verwendung als Medikament sowie pharmazeutische Mittel zur vorbeugenden Behandlung von Entzündungen und Allergien der Haut sowie zur Verhütung bestimmter Hautkrebsarten, welche eine wirk same Menge mindestens einer Verbindung der Formel I als Wirkstoff enthalten.

Das erfindungsgemäße pharmazeutische Mittel kann oral oder to pisch verabreicht werden. Für die orale Verabreichung liegt das pharmazeutische Mittel in Form von u. a. Pastillen, Gelatinekap seln, Dragees, als Sirup, Lösung, Emulsion oder Suspension vor. Die topische Anwendung der pharmazeutischen Mittel erfolgt bei spielsweise als Salbe, Creme, Gel, Spray, Lösung oder Lotion.

Beispiele I. Herstellung Beispiel 1 Herstellvorschrift für die Verbindung der Nr. 1 der Tabelle 2

0,1 mol 4-(3'-Methylbutoxy)-acetophenon und 0,1 mol Malonsäuredi nitril wurden in 100 ml Toluol gelöst, auf Rückfluß erhitzt und mit 20 ml einer Mischung aus Ammoniumacetat und Eisessig tropfen weise versetzt. Das entstehende Reaktionswasser wurde azeotrop entfernt. Nach dem Abkühlen wurde mit Wasser gewaschen, die orga nische Phase mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum einge engt. Der Rückstand wurde aus Methanol/Wasser kristallisiert.

Ausbeute: 7.9 g (33% d. Th.). Reinheit: < 99% (GC).

Die Herstellung der Verbindungen 2 bis 4 der Tabelle 2 erfolgt analog Beispiel 1.

Tabelle 2

Tabelle der synthetisierten Verbindungen

Beispiel 2 Standardisierte Methode zur Bestimmung der Photostabilität (Sun test)

Eine 5 Gew.-%ige alkoholische Lösung des zu prüfenden Licht schutzmittels wird mittels einer Eppendorfpipette (20 µl) auf die Auffräsung eines Glasplättchens aufgetragen. Durch die Anwesen heit des Alkohols verteilt sich die Lösung gleichmäßig auf der aufgerauten Glasoberfläche. Die aufgetragene Menge entspricht der Menge an Lichtschutzmittel, die in Sonnencremes zur Erreichung eines mittleren Lichtschutzfaktors benötigt wird. Bei der Prüfung werden jeweils 4 Glasplättchen bestrahlt. Die Abdampfzeit und die Bestrahlung betragen je 30 Minuten. Die Glasplättchen werden wäh rend des Bestrahlens durch eine Wasserkühlung, die sich am Boden des Suntestgeräte befindet, leicht gekühlt. Die Temperatur inner halb des Suntest Gerätes beträgt während der Bestrahlung 40°C. Nachdem die Proben bestrahlt worden sind, werden sie mit Ethanol in einen dunklen 50 ml Meßkolben gewaschen und mit dem Photometer vermessen. Die Blindproben werden ebenso auf Glasplättchen aufge tragen und 30 Minuten bei Raumtemperatur abgedampft. Wie die an deren Proben werden sie mit Ethanol abgewaschen und auf 100 ml verdünnt und vermessen.

Vergleich-Photostabilität

Photostabilität: < 95%

Photostabilität: 72%

Photostabilität: 81%

Photostabilität: 78%

Photostabilität: 81%

Photostabilität: 80%.

Allgemeine Herstellvorschrift zur Herstellung von Emulsionen für kosmetische Zwecke

Alle öllöslichen Bestandteile werden in einem Rührkessel auf 85°C erwärmt. Wenn alle Bestandteile geschmolzen sind, bzw. als Flüssigphase vorliegen, wird die Wasserphase unter Homogenisieren eingearbeitet. Unter Rühren wird die Emulsion auf ca. 40°C abge kühlt, parfümiert, homogenisiert und dann unter ständigem Rühren auf 25°C abgekühlt.

Zubereitungen Beispiel 3 Zusammensetzung für die Lippenpflege (Massengehalt/Gew.-%)

ad 100 Eucerinum anhydricum
10,00 Glycerin
10,00 Titanium Dioxid
5,00 Verbindung Nr. 1 der Tabelle 2
8,00 Octyl Methoxycinnamat
5,00 Zink Oxid
4,00 Castoröl
4,00 Pentaerythrithil Stearat/caprat/Caprylat Adipat
3,00 Glyceryl Stearat SE
2,00 Bienenwachs
2,00 Microkristallines Wachs
2,00 Quaternium-18 Bentonit
1,50 PEG-45/Dodecyl Glycol Copolymer.

Beispiel 4 Zusammensetzung für die Lippenpflege (Massengehalt/Gew.-%)

ad 100 Eucerinum anhydricum
10,00 Glycerin
10,00 Titanium Dioxid
5,00 Verbindung Nr. 2 der Tabelle 2
8,00 Octyl Methoxycinnamat
5,00 Zink Oxid
4,00 Castoröl
4,00 Pentaerythrithil Stearat/caprat/Caprylat Adipat
3,00 Glyceryl Stearat SE
2,00 Bienenwachs
2,00 Microkristallines Wachs
2,00 Quaternium-18 Bentonit
1,50 PEG-45/Dodecyl Glycol Copolymer.

Beispiel 5 Zusammensetzung für Sunblocker mit Mikropigmenten (Massengehalt/Gew.-%)

ad 100 Wasser
10,00 Octyl Methoxcinnamat
6,00 PEG-7-Hydrogenated Castor Öl
6,00 Titanium Dioxid
5,00 Verbindung Nr. 1 der Tabelle 2
5,00 Mineral Öl
5,00 Isoamyl p-Methoxycinnamat
5,00 Propylen Glycol
3,00 Jojoba Öl
3,00 4-Methylbenzyliden Campher
2,00 PEG-45/Dodecyl Glycol Copolymer
1,00 Dimethicon
0,50 PEG-40-Hydrogenated Castor Öl
0,50 Tocopheryl Acetat
0,50 Phenoxyethanol
0,20 EDTA.

Beispiel 6 Zusammensetzung für Sunblocker mit Mikropigmenten (Massengehalt/Gew.-%)

ad 100 Wasser
10,00 Octyl Methoxcinnamat
6,00 PEG-7-Hydrogenated Castor Öl
6,00 Titanium Dioxid
5,00 Verbindung Nr. 2 der Tabelle 2
5,00 Mineral Öl
5,00 Isoamyl p-Methoxycinnamat
5,00 Propylen Glycol
3,00 Jojoba Öl
3,00 4-Methylbenzyliden Campher
2,00 PEG-45/Dodecyl Glycol Copolymer
1,00 Dimethicon
0,50 PEG-40-Hydrogenated Castor Öl
0,50 Tocopheryl Acetat
0,50 Phenoxyethanol
0,20 EDTA.

Beispiel 7 Fettfreies Gel (Massengehalt/Gew.-%)

ad 100 Wasser
8,00 Octyl Methoxycinnamat
7,00 Titanium Dioxid
5,00 Verbindung Nr. 1 der Tabelle 2
5,00 Glycerin
5,00 PEG-25 PABA
1,00 4-Methylbenzyliden Campher
0,40 Acrylate C10-C30 Alkyl Acrylat Crosspolymer
0,30 Imidazolidinyl Urea
0,25 Hydroxyethyl Cellulose
0,25 Sodium Methylparaben
0,20 Disodium EDTA
0,15 Fragrance
0,15 Sodium Propylparaben
0,10 Sodium Hydroxid.

Beispiel 8 Fettfreies Gel (Massengehalt/Gew.-%)

ad 100 Wasser
8,00 Octyl Methoxycinnamat
7,00 Titanium Dioxid
5,00 Verbindung Nr. 2 der Tabelle 2
5,00 Glycerin
5,00 PEG-25 PABA
1,00 4-Methylbenzyliden Campher
0,40 Acrylate C10-C30 Alkyl Acrylat Crosspolymer
0,30 Imidazolidinyl Urea
0,25 Hydroxyethyl Cellulose
0,25 Sodium Methylparaben
0,20 Disodium EDTA
0,15 Fragrance
0,15 Sodium Propylparaben
0,10 Sodium Hydroxid.

Beispiel 9 Sonnencreme (LSF 20) (Massengehalt/Gew.-%)

ad 100 Wasser
8,00 Octyl Methoxycinnamat
8,00 Titanium Dioxid
6,00 PEG-7-Hydrogenated Castor Öl
5,00 Verbindung Nr. 1 der Tabelle 2
6,00 Mineral Öl
5,00 Zink Oxid
5,00 Isopropyl Palmitat
5,00 Imidazolidinyl Urea
3,00 Jojoba Öl
2,00 PEG-45/Dodecyl Glycol Copolymer
1,00 4-Methylbenzyliden Campher
0,60 Magnesium Stearat
0,50 Tocopheryl Acetat
0,25 Methylparaben
0,20 Disodium EDTA
0,15 Propylparaben.

Beispiel 10 Sonnencreme (LSF 20) (Massengehalt/Gew.-%)

ad 100 Wasser
8,00 Octyl Methoxycinnamat
8,00 Titanium Dioxid
6,00 PEG-7-Hydrogenated Castor Öl
5,00 Verbindung Nr. 2 der Tabelle 2
6,00 Mineral Öl
5,00 Zink Oxid
5,00 Isopropyl Palmitat
5,00 Imidazolidinyl Urea
3,00 Jojoba Öl
2,00 PEG-45/Dodecyl Glycol Copolymer
1,00 4-Methylbenzyliden Campher
0,60 Magnesium Stearat
0,50 Tocopheryl Acetat
0,25 Methylparaben
0,20 Disodium EDTA
0,15 Propylparaben.

Beispiel 11 Sonnencreme wasserfest (Massengehalt/Gew.-%)

ad 100 Wasser
8,00 Octyl Methoxycinnamat
5,00 PEG-7-Hydrogenated Castor Öl
5,00 Propylene Glycol
4,00 Isopropyl Palmitat
4,00 Caprylic/Capric Triglycerid
5,00 Verbindung Nr. 1 der Tabelle 2
4,00 Glycerin
3,00 Jojoba Öl
2,00 4-Methylbenzyliden Campher
2,00 Titanium Dioxid
1,50 PEG-45/Dodecyl Glycol Copolymer
1,50 Dimethicon
0,70 Magnesium Sulfat
0,50 Magnesium Stearat
0,15 Fragrance.

Beispiel 12 Sonnencreme wasserfest (Massengehalt/Gew.-%)

ad 100 Wasser
8,00 Octyl Methoxycinnamat
5,00 PEG-7-Hydrogenated Castor Öl
5,00 Propylene Glycol
4,00 Isopropyl Palmitat
4,00 Caprylic/Capric Triglycerid
5,00 Verbindung Nr. 2 der Tabelle 2
4,00 Glycerin
3,00 Jojoba Öl
2,00 4-Methylbenzyliden Campher
2,00 Titanium Dioxid
1,50 PEG-45/Dodecyl Glycol Copolymer
1,50 Dimethicon
0,70 Magnesium Sulfat
0,50 Magnesium Stearat
0,15 Fragrance.

Beispiel 13 Sonnenmilch (LSF 6) (Massengehalt/Gew.-%)

ad 100 Wasser
10,00 Mineral Öl
6,00 PEG-7-Hydrogenated Castor Öl
5,00 Isopropyl Palmitat
3,50 Octyl Methoxycinnamat
5,00 Verbindung Nr. 1 der Tabelle 2
3,00 Caprylic/Capric Triglycerid
3,00 Jojoba Öl
2,00 PEG-45/Dodecyl Glycol Copolymer
0,70 Magnesium Sulfat
0,60 Magnesium Stearat
0,50 Tocopheryl Acetat
0,30 Glycerin
0,25 Methylparaben
0,15 Propylparaben
0,05 Tocopherol.

Beispiel 14 Sonnenmilch (LSF 6) (Massengehalt/Gew.-%)

ad 100 Wasser
10,00 Mineral Öl
6,00 PEG-7-Hydrogenated Castor Öl
5,00 Isopropyl Palmitat
3,50 Octyl Methoxycinnamat
5,00 Verbindung Nr. 2 der Tabelle 2
3,00 Caprylic/Capric Triglycerid
3,00 Jojoba Öl
2,00 PEG-45/Dodecyl Glycol Copolymer
0,70 Magnesium Sulfat
0,60 Magnesium Stearat
0,50 Tocopheryl Acetat
0,30 Glycerin
0,25 Methylparaben
0,15 Propylparaben
0,05 Tocopherol.

Claims

1. Verwendung von substituierten α-Methyl-Styrolderivaten der Formel I,
in der die Variablen folgende Bedeutung haben:
R¹ C₄-C₁₀-Alkoxy, C₁-C₁₂-Alkylamino, C₁-C₁₂-Dialkylamino, was serlöslich machende Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Carboxylat-, Sulfonat- oder Ammoni umresten;
R² Wasserstoff, C₂-C₁₀-Alkyl, C₁-C₁₂-Alkoxy;
R³ COOR⁵, COR⁵, CONR⁵R⁶, CN;
R⁴ COOR⁵, COR⁵, CONR⁵R⁶, CN;
wobei die Substituenten R³ und R⁴ jeweils gleich sind;
R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander Wasserstoff, C₁-C₁₂-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl, C₃-C₁₀-Cycloalkyl, C₃-C₁₀-Cycloalkenyl, Aryl, Heteroaryl, gegebenenfalls substituiert;
als photostabile UV-Filter in kosmetischen und pharmazeuti schen Zubereitungen zum Schutz der menschlichen Haut oder menschlicher Haare gegen Sonnenstrahlen, allein oder zusammen mit an sich für kosmetische und pharmazeutische Zubereitungen bekannten, im UV-Bereich absorbierenden Verbindungen.

2. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 als photostabile UV-A-Filter.

3. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprü chen 1 und 2 als UV-Stabilisator in kosmetischen und pharma zeutischen Formulierungen.

4. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprü chen 1 bis 3, wobei die Substituenten folgende Bedeutung haben:
R¹ C₄-C₆-Alkoxy, wasserlöslich machende Substituenten, aus gewählt aus der Gruppe bestehend aus Carboxylat-, Sulfo nat- oder Ammoniumresten;
R² Wasserstoff, C₂-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy;
R³ gleich
R⁴ CN.

5. Lichtschutzmittel enthaltende kosmetische und pharmazeutische Zubereitungen zum Schutz der menschlichen Epidermis oder menschlichen Haare gegen UV-Licht im Bereich von 280 bis 400 nm, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einem kosmetisch und pharmazeutisch geeigneten Träger, allein oder zusammen mit für kosmetische und pharmazeutische Zubereitungen bekann ten im UV-Bereich absorbierenden Verbindungen, als photosta bile UV-Filter wirksame Mengen von Verbindungen der Formel I
enthalten, in der die Variablen die Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben.

6. Lichtschutzmittel enthaltende kosmetische und pharmazeutische Zubereitungen gemäß Anspruch 5, enthaltend als UV-A-Filter Verbindungen der Formel I, in der die Variablen die Bedeutung gemäß Anspruch 4 haben.

7. Verbindungen der Formel I zur Verwendung als Arzneimittel.

8. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine wirksame Menge mindestens einer der Verbindung der Formel I nach Anspruch 1.