DE19741636A1

DE19741636A1 - Fünfgliedrige Heterocyclen mit Biphenylsulfonylsubstitution, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Info

Publication number: DE19741636A1
Application number: DE1997141636
Authority: DE
Inventors: Heinz-Werner Dr Kleemann; Hans-Jochen Dr Lang; Jan-Robert Dr Schwark; Andreas Dr Weichert; Sabine Dr Faber; Hans-Willi Dr Jansen
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1997-09-22
Filing date: 1997-09-22
Publication date: 1999-03-25

Description

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I

in welcher die Symbole folgende Bedeutung haben:
R1 Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder -C_aH_2a-Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF₃, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(8)R(9);
R(8) und R(9)
unabhängig voneinander H oder (C₁-C₄)-Alkyl;
a Null, 1 oder 2;
oder
R1 -C_bH_2b-(C₁-C₉)-Heteroaryl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF₃, CH₃, Methoxy, Hydroxy und NR(10)R(11);
R(10) und R(11)
unabhängig voneinander H oder (C₁-C₄)-Alkyl;
b Null, 1 oder 2;
oder
R1 -C_dH_2d-(C₃-C₇)-Cycloalkyl;
d Null, 1 oder 2;
R2 und R3
unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CF₃, -C∼N, -NO₂, CH₂OR17, CO-R6 oder O-R7;
R17 Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen
R6 Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, OR30 oder Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus bestehend aus F, Cl, Br, I, CF₃, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(31)R(32);
R(31) und R(32)
unabhängig voneinander H oder (C₁-C₄)-Alkyl;
R30 Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
R7 Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF₃, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(12)R(13);
R(12) und R(13)
unabhängig voneinander H oder (C₁-C₄)-Alkyl;
oder
R7 (C₁-C₉)-Heteroaryl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF₃, CH₃, Methoxy, Hydroxy und NR(14)R(15);
R(14) und R(15)
unabhängig voneinander H oder (C₁-C₄)-Alkyl;
oder
R2 und R3
unabhängig voneinander Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen,
Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder -C_gH_2g-Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF₃, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(18)R(19);
R(18) und R(19)
unabhängig voneinander H oder (C₁-C₄)-Alkyl;
g Null, 1 oder 2;
oder
R2 und R3
-C_lH_2l-(C₁-C₉)-Heteroaryl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF₃, CH₃, Methoxy, Hydroxy und NR(20)R(21);
R(20) und R(21)
unabhängig voneinander H oder (C₁-C₄)-Alkyl;
l Null, 1 oder 2;
oder
R2 und R3
SO_n-R22;
n Null, 1 oder 2;
R22 Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder -C_SH_2s-Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend Gruppe F, Cl, Br, I, CF₃, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(34)R(35);
R(34) und R(35)
unabhängig voneinander H oder (C₁-C₄)-Alkyl;
s Null, 1 oder 2;
R4 und R5
unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, F, Cl, Br, I, CF₃, -C∼N, -NO₂, SO_p-R16, CO-R23 oder O-R24;
p Null, 1 oder 2;
R16 Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF₃, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(26)R(27);
R(26) und R(27)
unabhängig voneinander H oder (C₁-C₄)-Alkyl;
R23 Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder OR25;
R25 Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
R24 Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF₃, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(28)R(29);
R(28) und R(29)
unabhängig voneinander H oder (C₁-C₄)-Alkyl;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in der bedeuten:
R1 Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder -C_aH_2a-Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF₃, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(8)R(9);
R(8) und R(9)
unabhängig voneinander H oder Methyl;
a Null oder 1;
oder
R1 (C₁-C₉)-Heteroaryl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF₃, CH₃, Methoxy, Hydroxy und NR(10)R(11);
R(10) und R(11)
unabhängig voneinander H oder Methyl;
oder
R1 -C_dH_2d-(C₃-C₇)-Cycloalkyl;
d Null oder 1;
R2 und R3
unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, CF₃, -C=N, -NO₂, CH₂OR17, CO-R6 oder O-R7;
R17 Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R6 Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, OR30 oder Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF₃, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(31)R(32);
R(31) und R(32)
unabhängig voneinander H oder Methyl;
R30 Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R7 Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF₃, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(12)R(13);
R(12) und R(13)
unabhängig voneinander H oder Methyl;
oder
R7 (C₁-C₉)-Heteroaryl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF₃, CH₃, Methoxy, Hydroxy und NR(14)R(15);
R(14) und R(15)
unabhängig voneinander H oder Methyl;
oder
R2 und R3
unabhängig voneinander Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder -C_gH_2g-Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF₃, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(18)R(19);
R(18) und R(19)
unabhängig voneinander H oder Methyl;
g Null oder 1;
oder
R2 und R3
(C₁-C₉)-Heteroaryl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF₃, CH₃, Methoxy, Hydroxy und NR(20)R(21);
R(20) und R(21)
unabhängig voneinander H oder Methyl;
oder
R2 und R3
SO_n-R22,
n Null, 1 oder 2;
R22 Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder -C_SH_2s-Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF₃, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(34)R(35);
R(34) und R(35)
ausgewählt aus der Gruppe bestehend H oder Methyl;
s Null oder 1;
R4 und R5
unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, F, Cl, Br, CF₃, -C∼N, -NO₂, SO_p-R16, CO-R23 oder O-R24;
p Null, 1 oder 2;
R¹⁶ Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF₃, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(26)R(27);
R(26) und R(27)
unabhängig voneinander H oder Methyl;
R23 Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder OR25;
R25 Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R24 Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF₃, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(28)R(29);
R(28) und R(29)
unabhängig voneinander H oder Methyl;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in welcher bedeuten:
R1 Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF₃, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(8)R(9);
R(8) und R(9)
unabhängig voneinander H oder Methyl;
oder
R1 (C₁-C₉)-Heteroaryl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF₃, CH₃, Methoxy, Hydroxy und NR(10)R(11);
R(10) und R(11)
unabhängig voneinander H oder Methyl;
oder
R1 (C₃-C₇)-Cycloalkyl;
R2 und R3
unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, CF₃, -C∼N, -NO₂, CO-R6 oder O-R7;
R6 Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, OR30 oder Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF₃, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(31)R(32);
R(31) und R(32)
unabhängig voneinander H oder Methyl;
R30 Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen
R7 Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF₃, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(12)R(13);
R(12) und R(13)
unabhängig voneinander H oder Methyl;
oder
R7
(C₁-C₉)-Heteroaryl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF₃, CH₃, Methoxy, Hydroxy und NR(14)R(15);
R(14) und R(15)
unabhängig voneinander H oder Methyl;
oder
R2 und R3
unabhängig voneinander Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF₃, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(18)R(19);
R(18) und R(19)
unabhängig voneinander H oder Methyl;
oder
R2 und R3
(C₁-C₉)-Heteroaryl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF₃, CH₃, Methoxy, Hydroxy und NR(20)R(21);
R(20) und R(21)
unabhängig voneinander H oder Methyl;
oder
R2 und R3
SO_n-R22;
n Null oder 2;
R22 Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF₃, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(34)R(35);
R(34) und R(35)
unabhängig voneinander H oder Methyl;
R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander
Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, F, Cl, CF₃, -C∼N, -NO₂, SO_p-R16, CO-R23 oder O-R24;
p Null oder 2;
R23 Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder OR25;
R25 Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen;
R24 Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF₃, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(28)R(29);
R(28) und R(29)
unabhängig voneinander H oder Methyl;
R16 Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF₃, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(26)R(27);
R(26) und R(27)
unabhängig voneinander H oder Methyl;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.

Ganz besonders sind Verbindungen der Formel I, in welcher bedeuten:
R1 Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, Methyl und Methoxy;
oder
R1 (C₁-C₉)-Heteroaryl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, CH₃ und Methoxy;
oder
R1 (C₃-C₇)-Cycloalkyl;
R2 und R3
unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, CF₃, -C∼N, CO-R6 oder O-R7;
R6 Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, OR30 oder Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, Methyl und Methoxy;
R30 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
R7 Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, Methyl und Methoxy;
oder
R7 (C₁-C₉)-Heteroaryl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF₃, CH₃ und Methoxy;
oder
R2 und R3
unabhängig voneinander Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, Methyl und Methoxy;
oder
R2 und R3
(C₁-C₉)-Heteroaryl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, CH₃ und Methoxy;
oder
R2 und R3
SO_n-R22;
n Null oder 2;
R22 Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, Methyl und Methoxy;
R4 und R5
unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, F, Cl, CF₃, -C∼N, SO₂-R16, CO-R23 oder O-R24;
R¹⁶ Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, Methyl und Methoxy;
R23 Wasserstoff, Methyl oder OR25;
R25 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
R24 Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, Methyl und Methoxy;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.

Alkyl kann geradkettig oder verzweigt sein.

Unter Cycloalkyl werden auch Alkyl-substituierte Ringe verstanden. Unter (C₁-C₉)-Heteroaryl werden insbesondere Reste verstanden, die sich von Phenyl oder Naphthyl ableiten, in welchen eine oder mehrere CH-Gruppen durch N ersetzt sind und/oder in welchen mindestens zwei benachbarte CH-Gruppen (unter Bildung eines fünfgliedrigen aromatischen Rings) durch S, NH oder O ersetzt sind. Des weiteren können auch ein oder beide Atome der Kondensationsstelle bicyclischer Reste (wie im Indolizinyl) N-Atome sein.

Als Heteroaryl gelten insbesondere Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl.

Gegebenenfalls vorkommende Stereozentren können sowohl (R)- als auch (S)-konfiguriert sein.

Unter physiologisch verträglichen Salzen von Verbindungen der Formel I versteht man sowohl deren organische als auch anorganische Salze, wie sie in Remington's Pharmaceutical Sciences [17. Auflage, Seite 1418 (1985)] beschrieben sind. Aufgrund der physikalischen und chemischen Stabilität und der Löslichkeit sind für saure Gruppen unter anderem Natrium-, Kalium-, Calcium- und Ammoniumsalze bevorzugt; für basische Gruppen sind unter anderem Salze der Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder von Carbonsäuren oder Sulfonsäuren, wie z. B. Essigsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure und p-Toluolsulfonsäure bevorzugt.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, sowie deren physiologisch verträglicher Salze, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel II

worin die Reste wie oben definiert sind und die entweder aus J. Med. Chem. 1995, 36, 2357 bekannt sind oder analog hergestellt wurden, mit Bromcyan umsetzt. Die Reaktion erfolgt in einem dipolar aprotischen Lösungsmittel, das gegen Bromcyan stabil ist, zum Beispiel Acetonitril, DMA, TMU oder NMP mit einer starken Hilfsbase, die wenig nucleophil ist wie zum Beispiel K₂CO₃ oder Cs₂CO₃. Als Reaktionstemperatur kommt eine Temperatur von 0°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels in Frage, bevorzugt ist eine Temperatur von 60°C und 120°C.

Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung einer Verbindung der Formel

in welcher bedeuten:

a) X, Y und Z
gleich oder verschieden, N oder CR(102)
b) R(1)
1. (C₁-C₁₀)-Alkyl, 2. (C₃-C₁₀)-Alkenyl, 3. (C₃-C₁₀)-Alkinyl, 4. -OR(103), 5. (C₃-C₈)-Cycloalkyl, 6. (C₄-C₁₀)-Cycloalkylalkyl, 7. (C₅-C₁₀)-Cycloalkylalkenyl, 8. (C₅-C₁₀)-Cycloalkylalkinyl, 9. -(CH₂)_m-B-(CH₂)_n-R(104), 10. -Benzyl, 11. ein wie unter b) 1., 2., 3. oder 9. definierter Rest, der mit CO₂R(103) monosubstituiert ist, 12. ein wie unter b) 1., 2., 3. oder 9. definierter Rest, worin 1 bis alle H-Atome durch Fluor substituiert sind, oder 13. den unter b) 10. definierten Rest, der am Phenyl mit 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe Halogen, (C₁-C₄)-Alkoxy und Nitro substituiert ist,
c) R(102)
1. Wasserstoff, 2. Halogen, 3. Nitro, 4. C_vF_2v+1, 5. Pentafluorphenyl, 6. Cyano, 7. -O-R(106), 8. Phenyl, 9. Phenyl-(C₁-C₃)-alkyl, 10. (C₁-C₁₀)-Alkyl, 11. (C₃-C₁₀)-Alkenyl, 12. Phenyl-(C₂-C₆)-Alkenyl, 13. 1-Imidazolyl-(CH₂)_m-, 14. 1,2,3-Triazolyl-(CH₂)_n-, 15. Tetrazolyl-(CH₂)_m-, 16. -(CH₂)_o-1-CHR(107)-OR(105), 17. -(CH₂)_o-O-CO-R(103), 18. -(CH₂)_o-S-R(106), 19. S(O)_r-R(119), 20. CH=CH-(CH₂)_m-CHR(103)-OR(106), 21. CH=CH-(CH₂)_m-CO-R(108), 22. -CO-R(108), 23. -CH=CH-(CH₂)_m-O-CO-R(107), 24. (CH₂)_m-CH(CH₃)-CO-R(108), 25. -(CH₂)_o-CO-R(108), 26. -(CH₂)_o-O-[C=W]-NH-R(109), 27. -(CH₂)_o-NR(107)-[C=W]-OR(109), 28. -(CH₂)_o-NR(107)-CO-NHR(109), 29. -(CH₂)_o-NR(107)-SO₂R(109), 30. -(CH₂)_o-NR(107)-[C=W]-R(109), 31. -(CH₂)_nF, 32. -(CH₂)_n-O-NO₂, 33. -CH₂-N₃, 34. -(CH₂)_n-NO₂, 35. -CH=N-NR(105)R(107), 36. Phthalimido-(CH₂)_n-,
41. Phenyl-SO₂-NH-N=CH-,
43. (CH₂)_n-SO₂-NR(107)-CS-NR(106)R(109), 44. -(CH₂)_nSO₂-NR(107)-CO-NR(106)R(109), 45. -(CH₂)_o-SO₂R(109), 46. einen wie unter c) 8. oder 9. definiertem Rest, der am Phenyl mit 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe Halogen, Hydroxy, Methoxy, Trifluormethyl, CO₂R(103) und Phenyl substituiert ist, 47. einem wie unter c) 10., 11. oder 19. definierten Rest, worin ein bis alle H-Atome durch Fluor substituiert sind, 48. den unter c) 14. definierten Rest, der mit 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe Methoxycarbonyl und (C₁-C₄)-Alkyl substituiert ist, 49. -CH₂)_nSO₂-NR(107)-CO-R(106), 50. -(CH₂)_n-SO₂-NR(107)CS-R(106),
d) R(3)
1. Wasserstoff, 2. (C₁-C₈)-Alkyl, 3. (C₃-C₈)-Cycloalkyl, 4. Phenyl, 5. Benzyl, 6. den unter d) 2. definiertem Rest, worin 1 bis alle H-Atome durch Fluor substituiert sind;
e) R(104)
1. Wasserstoff, 2. (C₁-C₆)-Alkyl, 3. (C₃-C₈)-Cycloalkyl, 4. (C₂-C₄)-Alkenyl oder 5. (C₂-C₄)-Alkinyl;
f) R(105)
1. Wasserstoff, 2. (C₁-C₆)-Alkyl, 3. (C₃-C₈)-Cycloalkyl, 4. Phenyl oder 5. Benzyl;
g) R(106) und R(109)
gleich oder verschieden 1. Wasserstoff, 2. (C₁-C₆)-Alkyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (C₁-C₆)-Alkoxy, das seinerseits mit 1-3 Resten aus der Reihe Hydroxy, (C₁-C₆)-Alkoxy, Amino, Mono-(C₁-C₆)-Alkylamino, Di-(C₁-C₆)-Alkylamino substituiert sein kann, (C₂-C₁₀)-Al kenyl, Hydroxy, Amino, Mono-(C₁-C₆)-Alkylamino, Di-(C₁-C₆)-Al kylamino, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonylamino, (C₆-C₁₂)-Aryl-(C₁-C₄-Al koxycarbonylamino, (C₆-C₁₀)-Aryl, (C₆-C₁₀)Aryl-(C₁-C₃)-Alkyl, (C₁-C₉)-Heteroaryl, Carboxy und (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl; 3. (C₃-C₈)-Cy cloalkyl,
wobei der Cycloalkylteil unsubstituiert ist oder substituiert mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
(C₁-C₄)-Alkyl und (C₂-C₄)-Alkenyl; 4. (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₃)-alkyl, 5. (C₆-C₁₂)-Aryl, vorzugsweise Phenyl, 6. (C₆-C₁₀)-Aryl-(C₁-C₄)-Alkyl, 7. (C₁-C₉)-Heteroaryl,
welches teilweise oder vollständig hydriert sein kann, 8. einen wie unter g) 5., 6., 7., 9., 15., 16., 17., 19., 20. oder 21. definiertem Rest, substituiert mit 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe Halogen, Hydroxy, (C₁-C₄)-Alkyl, Methoxy, Nitro, Cyano, CO₂R(103), Trifluormethyl, NR(111)R(112) und
9. (C₁-C₉)-Heteroaryl-(C₁-C₃)-alkyl,
wobei der Heteroarylteil teilweise oder vollständig hydriert sein kann,
10. (C₁-C₆)-Alkyl, worin 1 bis alle H-Atome durch Fluor substituiert sind, 11. (C₂-C₁₀)-Alkenyl, (C₂-C₁₀)-Alkenoyl oder (C₂-C₁₀)-Alkadienyl, 12. (C₃-C₈)-Cycloalkenyl, 13. (C₃-C₈)-Cy cloalkenyl-(C₁-C₃)-Alkyl, 14. Bi- oder tricyclisches (C₄-C₁₀)- Cycloalkenyl-(C₁-C₄)-alkyl,
das noch mit 1-3 (C₁-C₄)-Alkylresten substituiert sein kann;
15. (C₆-C₁₀)-Aryl-(C₁-C₄)-Alkyl, 16. (C₆-C₁₀)-Aryl-(C₃-C₆)-Al kenyl, 17. (C₁-C₉)-Heteroaryl-(C₃-C₆)-Alkenyl, 18. (C₃-C₆)-Al kinyl, 19. (C₆-C₁₀)-Aryl-(C₃-C₆)-Alkinyl, 20. (C₁-C₉)-He teroaryl-(C₃-C₆)-Alkinyl, 21. R(106) und R(109) gemeinsam mit dem sie tragenden N-Atom ein Heteroaryl,
das auch teilweise oder vollständig hydriert sein kann;
h) R(107)
1. Wasserstoff, 2. (C₁-C₆)-Alkyl, 3. (C₃-C₈)-Cycloalkyl, 4. (C₆-C₁₂)-Ar yl-(C₁-C₆)-alkyl, vorzugsweise Benzyl, 5. Phenyl oder 6. (C₁-C₉)-He teroaryl;
i) R(108)
1. Wasserstoff, 2. (C₁-C₆)-Alkyl, 3. (C₃-C₈)-Cycloalkyl, 4. Phenyl-(CH₂)_q-, 5. OR(106), 6. NR(111)R(112) oder 7.
j) R(110)
Cyano, Nitro oder CO₂R(107);
k) R(111) und R(112)
gleich oder verschieden, 1. Wasserstoff, 2. (C₁-C₄)-Alkyl, 3. Phenyl, 4. Benzyl, oder 5. α-Methylbenzyl;
l) D NR(113), O oder CH₂;
m) R(113)
Wasserstoff, (C₁-C₄)-Alkyl oder Phenyl;
n) A Biphenylyl,
das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1-4, vorzugsweise 1 bis 2 gleichen oder verschiedenen Substituenten R(114) oder R(115);
o) R(114)
1. Halogen, 2. Nitroso, 3. Nitro, 4. Amino, 5. Cyano, 6. Hydroxy, 7. (C₁-C₆)-Alkyl, 8. (C₁-C₄)-Alkanoyl, 9. (C₁-C₄)-Alkanoyloxy, 10. CO₂R(103), 11. Methansulfonylamino, 12. Trifluormethansulfonylamino, 13. -CO-NH-OR(109), 14. -SO₂-NR(106)R(107), 15. -CH₂-OR(107), 16. (C₁-C₉)-Heteroaryl-(CH₂)_q-, vorzugsweise 1-Tetrazolyl, 17. (C₇-C₁₃)-Aroyl, 18.
oder
20. (C₆-C₁₂)-Aryl;
p) R(115)
1. Wasserstoff, 2. (C₁-C₆)-Alkyl, 3. (C₃-C₈)-Cycloalkyl, 4. (C₆-C₁₂)-Aryl, 5. (C₇-C₁₃)-Aroyl, 6. (C₁-C₄)-Alkoxy, 7. (C₁-C₄)-Alkanoyloxy, 8. (C₁-C₉)-Heteroaryl, 9. CO₂R(103), 10. Halogen, 11. Cyano, 12. Nitro, 13. NR(106)R(107), 14. Hydroxy, 15. -CO-NH-CHR(105)-CO₂R(103), 16. Sulfo, 17. -SO₃R(103), 18. -SO₂-NR(107)-CO-NR(106)R(109) oder -SO₂-NR(107)-CS-NR(106)R(109), 19. -NR(107)-CO-NR(106)-SO₂-CH₂-R(105), 20. -C(CF₃)₂OH, 21. Phosphonooxy, 22. -PO₃H₂, 23. -NH-PO(OH)₂, 24. S(O)_rR(106), 25. -CO-R(108), 26. -CO-NR(106)R(109), 27. -CR(120)(OH)-PO(OH)₂, 28. den unter o) 20. definierten Rest,
32. 5-Tetrazolyl-NH-CO-, 33. -CO-NH-NH-SO₂-CF₃,
40. -CO-NH-SO₂-R(119), 41. -SO₂-NH-CO-R(106) oder 42. den unter p) 4. definiertem Rest, substituiert mit 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe Halogen, Cyano, Nitro, NR(106)R(107) und Hydroxy; 43. R(115) zusammen mit R(114) bedeutet -CO-NH-SO₂-, 44. -SO₂-NH-CO-O-R(106), 45. -SO₂-NH-SO₂-NR(106)R(109), 46. -SO₂-NH-SO₂-R(106);
q) B O, NR(107) oder S;
r) W O oder S;
s) L (C₁-C₃)-Alkandiyl;
t) R(116)
CO₂R(103) oder CH₂CO₂R(103);
u) R(117)
Wasserstoff, Halogen, (C₁-C₄)-Alkyl oder (C₁-C₄)-Alkoxy;
v) R(118)
Wasserstoff, (C₁-C₄)-Alkyl oder Phenyl;
w) R(119)
1. (C₁-C₆)-Alkyl, 2. (C₃-C₈)-Cycloalkyl, 3. Phenyl, 4. Benzyl oder 5. den unter w) 1. definiertem Rest, worin ein bis alle H-Atome durch Fluor substituiert sind,
x) T 1. eine Einfachbindung, 2. -CO-, 3. -CH₂-, 4. -O-, 5. -S-, 6. -NR(121)-, 7. -CO-NR(121), 8. -NR(121)-CO-, 9. -O-CH₂-, 10. -CH₂-O-, 11. -S-CH₂-, 12. -CH₂-S, 13. -NH-CR(120)R(122), 14. -NR(121)-SO₂, 15. SO₂-NR(121)-, 16. -CR(120)R(122)-NH, 17. -CH=CH-, 18. -CF=CF-, 19. -CH=CF-, 20. -CF=CH-, 21. -CH₂-CH₂-, 22. -CF₂-CF₂-, 23. -CH[OR(103)]-, 24. -CH(OCOR(105))-, 25. -C[N=R(123)]- oder 26. -[R(124)O]-C-[OR(125)]-;
y) R(120) und R(122)
gleich oder verschieden, Wasserstoff, (C₁-C₅)-Alkyl, Phenyl, Allyl oder Benzyl;
z) R(121)
Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, Benzyl oder Allyl;
a') R(123)
1. NR(120)R(121), 2. Ureido, 3. Thioureido, 4. Toluol-4-sul fonyl oder 5. Benzolsulfonylamino;
b') R(124) und R(125)
gleich oder verschieden, (C₁-C₄)-Alkyl oder gemeinsam -(CH₂)_q-;
c') Q CH₂, NH, O oder S;
d') m 1, 2, 3, 4 oder 5;
e') n 1, 2, 3, 4 oder 5;
f') o 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10;
g') q Null oder 1;
h') r Null, 1 oder 2;
i') v 1, 2, 3, 4, 5 oder bis 6;
sowie von deren physiologisch verträglichen Salze zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von durch ischämische Zustände hervorgerufenen Krankheiten, sowie zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von gestörtem Atemantrieb.

Des weiteren betrifft die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von durch ischämische Zustände hervorgerufenen Krankheiten;
sowie die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe des Herzinfarkts;
sowie die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe der Angina Pectoris;
sowie die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von ischämischen Zuständen des Herzens;
sowie die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von ischämischen Zuständen des peripheren und zentralen Nervensystems und des Schlaganfalls;
sowie die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von ischämischen Zuständen peripherer Organe und Gliedmaßen;
sowie die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schockzuständen;
sowie die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Medikaments zum Einsatz bei chirurgischen Operationen und Organtransplantationen;
sowie die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Medikaments zur Konservierung und Lagerung von Transplantaten für chirurgische Maßnahmen;
sowie die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Zellproliferation eine primäre oder sekundäre Ursache darstellt; und somit ihre Verwendung zur Herstellung eines Antiatherosklerotikums, eines Mittels gegen diabetische Spätkomplikationen, Krebserkrankungen, fibrotische Erkrankungen wie Lungenfibrose, Leberfibrose oder Nierenfibrose, Prostatahyperplasie;
sowie die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von gestörtem Atemantrieb;
sowie ein Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen wirksamen Gehalt einer Verbindung der Formel I.

Den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I ähnliche Verbindungen sind aus den US-Patentschriften 5,482,957 (HOE91/F001K) und 5,604,251 (HOE92/F058) bekannt. Sie weisen jedoch nicht die nach der Erfindung stets vorhandene Sulfonylcyanamid-Seitenkette auf. Imidazolderivate als Angiotensin II-antagonisten werden auch in WO 9523792, WO 9523791, US 5 391 732, EP-A 648763 beschrieben. Desweiteren werden in US 5 281 614, Triazol-Derivate, in WO 9220662 und J. Med. Chem. (1994), 37 (17), 2808-2824 Triazolinon-Derivate als Angiotensin II-Rezeptorantagonisten beschrieben. Die bekannten Verbindungen sind Angiotensin II-Rezeptor-Antagonisten des Subtyps AT1, welche Wirkung bei den erfindungsgemäßen Verbindungen I nicht oder nur im geringen Ausmaß vorhanden ist.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I zeigen sehr gute antiarrhythmische Eigenschaften, wie sie beispielsweise für die Behandlung von Krankheiten wichtig sind, welche bei Sauerstoffmangelerscheinungen auftreten. Die Verbindungen I sind wegen ihrer pharmakologischen Eigenschaften als antiarrhythmische Arzneimittel mit cardioprotektiver Komponente zur Infarktprophylaxe und der Infarktbehandlung sowie zur Behandlung der angina pectoris hervorragend geeignet, wobei sie auch präventiv die pathophysiologischen Vorgänge beim Entstehen ischämisch induzierter Schäden, insbesondere bei der Auslösung ischämisch induzierter Herzarrhythmien, inhibieren oder stark vermindern. Wegen ihrer schützenden Wirkungen gegen pathologische hypoxische und ischämische Situationen können die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I infolge Inhibition des zellulären Na⁺-abhängigen Cl⁻/HCO₃⁻-Aus tauschmechanismus bzw. des Natrium/Bicarbonat-Symporters als Arzneimittel zur Behandlung aller akuten oder chronischen durch Ischämie ausgelösten Schäden oder dadurch primär oder sekundär induzierten Krankheiten verwendet werden. Dies betrifft ihre Verwendung als Arzneimittel für operative Eingriffe, z. B. bei Organ-Transplantationen, wobei die Verbindungen sowohl für den Schutz der Organe im Spender vor und während der Entnahme, zum Schutz entnommener Organe beispielsweise bei Behandlung mit oder deren Lagerung in physiologischen Badflüssigkeiten, wie auch bei der Überführung in den Empfängerorganismus verwendet werden können. Die Verbindungen der Formel I sind ebenfalls wertvolle, protektiv wirkende Arzneimittel bei der Durchführung angioplastischer operativer Eingriffe beispielsweise am Herzen wie auch an peripheren Gefäßen. Entsprechend ihrer protektiven Wirkung gegen ischämisch induzierte Schäden sind die Verbindungen auch als Arzneimittel zur Behandlung von Ischämien des Nervensystems, insbesondere des Zentralnervensystems, geeignet, wobei sie z. B. zur Behandlung des Schlaganfalls oder des Hirnödems geeignet sind. Darüber hinaus eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I ebenfalls zur Behandlungen von Formen des Schocks, wie beispielsweise des allergischen, cardiogenen, hypovolämischen und des bakteriellen Schocks.

Darüber hinaus zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I durch starke inhibierende Wirkung auf die Proliferationen von Zellen, beispielsweise der Fibroblasten-Zellproliferation und der Proliferation der glatten Gefäßmuskelzellen, aus. Deshalb kommen die Verbindungen der Formel I als wertvolle Therapeutika für Krankheiten in frage, bei denen die Zellproliferation eine primäre oder sekundäre Ursache darstellt, und können deshalb als Antiatherosklerotika, Mittel gegen diabetische Spätkomplikationen, Krebserkrankungen, fibrotische Erkrankungen wie Lungenfibrose, Leberfibrose oder Nierenfibrose, Organhypertrophien und -hyperplasien, insbesondere bei Prostatahyperplasie bzw. Prostatahypertrophie verwendet werden.

Es wurde gefunden, daß Inhibitoren des Na⁺-abhängigen Cl⁻/HCO₃⁻-Austauschers bzw. des Natrium/Bicarbonat-Symporters die Atmung durch eine Zunahme der Chemosensibilität der Atmungs-Chemorezeptoren stimulieren können. Diese Chemorezeptoren sind in beträchtlichem Umfang für die Aufrechterhaltung einer geordneten Atemtätigkeit verantwortlich. Sie werden durch Hypoxie, pH-Abfall und Anstieg von CO₂ (Hyperkapnie) im Körper aktiviert und führen zu einer Anpassung des Atemminutenvolumens. Im Schlaf ist die Atmung besonders störanfällig und in hohem Maße abhängig von der Aktivität der Chemorezeptoren.

Eine Verbesserung des Atemantriebes durch Stimulation der Chemorezeptoren mit Substanzen, die den Na⁺-abhängigen Cl⁻/HCO₃-Austausch hemmen, führt zu einer Verbesserung der Atmung bei folgenden klinischen Zuständen und Krankheiten: Gestörter zentraler Atemantrieb (z. B. zentrale Schlafapnoen, plötzlicher Kindstod, postoperative Hypoxie), muskulär-bedingte Atemstörungen, Atemstörungen nach Langzeitbeatmung, Atemstörungen bei Adaptation im Hochgebirge, obstruktive und gemischte Form der Schlafapnoen, akute und chronische Lungenkrankheiten mit Hypoxie und Hyperkapnie.

Arzneimittel, die eine Verbindung der Formel I enthalten, können dabei oral, parenteral, intravenös, rektal oder durch Inhalation appliziert werden, wobei die bevorzugte Applikation von dem jeweiligen Erscheinungsbild der Erkrankung abhängig ist. Die Verbindungen der Formel I können dabei allein oder zusammen mit galenischen Hilfsstoffen zur Anwendung kommen, und zwar sowohl in der Veterinär- als auch in der Humanmedizin.

Welche Hilfsstoffe für die gewünschte Arzneimittelformulierung geeignet sind, ist dem Fachmann auf Grund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösemitteln, Gelbildnern, Suppositorien-Grundlagen, Tablettenhilfsstoffen, und anderen Wirkstoffträgern können beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Entschäumer, Geschmackskorrigentien, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler oder Farbstoffe verwendet werden.

Für eine orale Anwendungsform werden die aktiven Verbindungen mit den dafür geeigneten Zusatzstoffen, wie Trägerstoffen, Stabilisatoren oder inerten Verdünnungsmittel vermischt und durch die üblichen Methoden in die geeigneten Darreichungsformen gebracht, wie Tabletten, Dragees, Steckkapseln, wäßrige, alkoholische oder ölige Lösungen. Als inerte Träger können z. B. Gummi arabicum, Magnesia, Magnesiumcarbonat, Kaliumphosphat, Milchzucker, Glucose oder Stärke, insbesondere Maisstärke, verwendet werden. Dabei kann die Zubereitung sowohl als Trocken- als auch als Feuchtgranulat erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder als Lösemittel kommen beispielsweise pflanzliche oder tierische Öle in Betracht, wie Sonnenblumenöl oder Lebertran.

Zur subkutanen oder intravenösen Applikation werden die aktiven Verbindungen, gewünschtenfalls mit den dafür üblichen Substanzen wie Lösungsvermittler, Emulgatoren oder weiteren Hilfsstoffen in Lösung, Suspension oder Emulsion gebracht. Als Lösungsmittel kommen z. B. in Frage: Wasser, physiologische Kochsalzlösung oder Alkohole, z. B. Ethanol, Propanol, Glycerin, daneben auch Zuckerlösungen wie Glucose- oder Mannitlösungen, oder auch eine Mischung aus den verschiedenen genannten Lösungsmitteln.

Als pharmazeutische Formulierung für die Verabreichung in Form von Aerosolen oder Sprays sind geeignet z. B. Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen des Wirkstoffes der Formel I in einem pharmazeutisch unbedenklichen Lösungsmittels, wie insbesondere Ethanol oder Wasser, oder einem Gemisch solcher Lösungsmittel.

Die Formulierung kann nach Bedarf auch noch andere pharmazeutische Hilfsstoffe wie Tenside, Emulgatoren und Stabilisatoren sowie ein Treibgas enthalten. Eine solche Zubereitung enthält den Wirkstoff üblicherweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 10, insbesondere von etwa 0,3 bis 3 Gew.-%.

Die Dosierung des zu verabreichenden Wirkstoffs der Formel I und die Häufigkeit der Verabreichung hängen von der Wirkstärke und Wirkdauer der verwendeten Verbindungen ab; außerdem auch von Art und Stärke der zu behandelnden Krankheit sowie von Geschlecht, Alter, Gewicht und individueller Ansprechbarkeit des zu behandelnden Säugers. Im Durchschnitt beträgt die tägliche Dosis einer Verbindung der Formel I bei einem etwa 75 kg schweren Patienten mindestens 0,001 mg/kg, vorzugsweise 0,01 mg/kg, bis höchstens 10 mg/kg, vorzugsweise 1 mg/kg Körpergewicht. Bei akuten Ausbrüchen der Krankheit, etwa unmittelbar nach Erleiden eines Herzinfarkts, können auch noch höhere und vor allem häufigere Dosierungen notwendig sein, z. B. bis zu 4 Einzeldosen pro Tag. Insbesondere bei i.v. Anwendung, etwa bei einem Infarktpatienten auf der Intensivstation können bis zu 200 mg pro Tag notwendig werden.

Die Verbindungen der Formel I können als einzige Wirkstoffe oder in Kombination mit anderen pharmakologisch wirksamen Verbindungen eingesetzt werden.

Die Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze können zur Erzielung einer vorteilhaften therapeutischen Wirkung auch zusammen mit anderen pharmakologisch wirksamen Verbindungen zur Behandlung oder Prophylaxe der obengenannten Krankheitsbilder, insbesondere zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen eingesetzt werden. Bevorzugt ist die Kombination mit Inhibitoren des Natrium/Wasserstoff-Austauschers (NHE) und/oder mit aktiven Substanzen aus anderen Herz-Kreislauf-Wirkstoffklassen.

Die Erfindung betrifft desweiteren ganz allgemein die Kombination von a) NCBE-Inhibitoren und/oder deren physiologisch verträglichen Salze mit NHE-Inhibitoren und/oder deren physiologisch verträglichen Salze; b) NCBE-Inhibitoren und/oder deren physiologisch verträglichen Salze mit aktiven Substanzen aus anderen Herz-Kreis lauf-Wirkstoffklassen und/oder deren physiologisch verträglichen Salze sowie c) von NCBE-Inhibitoren und/oder deren physiologisch verträglichen Salze mit NHE-Inhibitoren und/oder deren physiologisch verträglichen Salze und mit aktiven Substanzen aus anderen Herz-Kreislauf-Wirkstoffklassen und/oder deren physiologisch verträglichen Salze. Bevorzugt sind solche Kombinationen, in denen NCBE-Inhibitoren der allgemeinen Formel I und/oder deren physiologisch verträglichen Salze verwendet werden.

Bei den bekannten und als NHE-Inhibitoren identifizierten Wirkstoffen handelt es sich um Guanidin-Derivate, vorzugsweise um Acylguanidine, unter anderem wie sie in Edward J. Cragoe, Jr., "DIURETlCS, Chemistry, Pharmacology and Medicine", J. WILEY & Sons (1983), 303-341 beschrieben sind oder um die in DE 197 37 224.4 aufgeführten NHE-Inhibitoren.

Geeignete NHE-Inhibitoren sind beispielsweise auch Benzoylguanidine, wie sie in US 5 292 755, US 5 373 924, US 5 364 868, US 5 591 754, US 5 516 805, US 5 559 153, US 5 571 842, US 5 641 792, US 5 631 293, EP-A 577 024, EP-A 602 522, EP-A 602 523, EP-A 603 650, EP-A 604 852, EP-A 612 723, EP-A 627 413, EP-A 628 543, EP-A 640 593, EP-A 640 588, EP-A 702 001, EP-A 713 864, EP-A 723 956, EP-A 754 680, EP-A 765 867, EP-A 77 4459, EP-A 794 171, DE 196 24 178.2, DE 197 13 427 .0 beschrieben sind; ortho-substituierte Benzoylguanidine, wie sie in EP-A 556 673, EP-A 701 577, EP-A 794 172, DE 196 24 178.2 beschrieben sind; ortho-amino-substituierte Benzoyl-guanidine, wie sie in EP-A 690 048 beschrieben sind; Isochinoline, wie sie in EP-A 590 455 beschrieben sind; Benzokondensierte 5-Ring-He terocyclen, wie sie in EP-A 639 573 beschrieben sind; Diacylsubstituierte Guanidine, wie sie in EP-A 640 587 beschrieben sind; Acylguanidine, wie sie in US 5 547 953 beschrieben sind; Perfluoralkylgruppen tragende Phenylsubstituierte Alkyl- bzw. Alkenyl-carbonsäure-Guanidine, wie sie in US 5 567 734, EP-A 688 766 beschrieben sind; Heteroaroyl-guanidine, wie sie in EP-A 676 395 beschrieben sind; Bizyklische Heteroaroyl-guanidine, wie sie in EP-A 682 017 beschrieben sind; Indenoylguanidine, wie sie in EP-A 738 712 beschrieben sind; Benzyloxycarbonyl guanidine, wie sie in EP-A 748 795 beschrieben sind; Fluorphenylgruppen tragende Phenylsubstituierte Alkenylcarbonsäure-Guanidine, wie sie in EP-A 744 397 beschrieben sind; substituierte Zimtsäureguanidine, wie sie in EP-A 755 919 beschrieben sind; Sulfonimidamide, wie sie in EP-A 771 788 beschrieben sind; Benzoldicarbonsäurediguanidine, wie sie in EP-A 774 458, EP-A 774 457 beschrieben sind; Diarylcarbonsäure-diguanidine, wie sie in EP-A 787 717 beschrieben sind; substituierte Thiophenylalkenylcarbonsäureguanidine, wie sie in EP-A 790 245 beschrieben sind; Bis-ortho-substituierte Benzoylguanidine, wie sie in DE 196 21 319.3 beschrieben sind; Substituierte 1- oder 2-Naphthylguanidine, wie sie in DE 196 21 482.3 und DE 196 21 483.1 beschrieben sind; Indanylidin acetylguanidine, wie sie in EP 96 112 275.1 beschrieben sind; Phenylsubstituierte Alkenylcarbonsäure-guanidine, wie sie in DE 196 33 966.9 beschrieben sind Aminopiperidyl-Benzoylguanidine, wie sie in EP 667 341 beschrieben sind; Heterocycloxy-Benzylguanidine, wie sie in EP-A 694 537 beschrieben sind; ortho-substituierte Benzoylguanidine, wie sie in EP 704 431 beschrieben sind; ortho-substituierte Alkyl-Benzylguanidine, wie sie in EP-A 699 660 beschrieben sind; ortho-substituierte Heterocyxcyl-Benzoylguanidine, wie sie in EP-A 699 666 beschrieben sind; ortho-substituierte 5-Methylsulfonyl-benzoylguanidine, wie sie EP-A 708 088 beschrieben sind; ortho-substituierte 5-Alkylsulfonyl-benzoylguanidine mit 4-amino Substituenten, wie sie in EP-A 723 963 beschrieben sind; ortho-substituierte 5-Alkylsulfonyl-Benzoylguanidine mit 4-Mercapto Substituenten, wie sie in EP-A 743 301 beschrieben sind; 4-Sulfonyl- oder 4-Sulphinyl-Benzylguanidine, wie sie in EP-A 758 644 beschrieben sind; Alkenylbenzoylguanidine, wie sie in EP-A 760 365 beschrieben sind; Benzoylguanidine mit annelierten, cyclischen Sulfonen, wie sie in DE 195 48 708 beschrieben sind; Benzoyl, Polycyclische Aroyl und Heteroaroyl-guanidine, wie sie in WO 9426709 beschrieben sind; 3-Aryl/Heteroaryl-Ben zoylguanidine, wie sie in WO 9604241 beschrieben sind; 3-Phenyl-Ben zoylguanidine mit einem basischen Amid in der 5-Position, wie sie in WO 9725310 beschrieben sind; 3-Dihalothienyl- oder 3-Dihalophenyl-Benzoylguanidine mit einem basischen Substituenten in der 5-Position, wie sie in WO 9727183 beschrieben sind; 3-Methylsulfonylbenzoylguanidinen mit bestimmten Aminosubstituenten in der 4-Position, wie sie in DE WO 9512584 beschrieben sind; Amilorid-Derivate, wie sie in WO 9512592 beschrieben sind; 3-Methylsulfonyl benzoylguanidine mit bestimmten Aminosubstituenten in der 4-Position, wie sie in WO 9726253 beschrieben sind; Indoloylguanidine, wie sie in EP-A 622 356 und EP-A 708 091 beschrieben sind; Indoloylguanidine mit einem annelierten zusätzlichen Ringsystem, wie sie in EP 787 728 beschrieben sind; Methylguanidin-Derivate, wie sie in WO 9504052 beschrieben sind; 1,4-Benzoxazinoylguanidine, wie sie in EP-A 719 766 beschrieben sind; 5-Brom-2-Naphtoylguanidine, wie sie in JP 8225513 beschrieben sind; Quinolin-4-Carbonylguanidine mit einem Phenylrest in 2-Position, wie sie in EP-A 726 254 beschrieben sind; Cinnamoylguanidine, wie sie in JP 09059245 beschrieben sind; Propenoylguanidine mit einem Naphtalin-Sub stituenten, wie sie JP 9067332 beschrieben sind; Propenoylguanidine mit Indolsubstituenten, wie sie JP 9067340 beschrieben sind; oder Heteroaryl-sub stituierte Acroylguanidine, wie sie in WO 9711055 beschrieben sind, sowie deren physiologisch verträglichen Salze.

Bevorzugte NHE-Inhibitoren sind die in den genannten Publikationen als bevorzugt hervorgehobenen Verbindungen. Ganz besonders bevorzugt sind die Verbindungen Cariporid (HOE642), HOE 694, EMD 96785, FR 168888, FR 183998, SM-20550, KBR-9032, sowie deren physiologisch verträglichen Salze. Am bevorzugtesten ist Cariporid oder dessen physiologisch verträgliches Salz.

Beispiele für herzkreislaufaktive Wirkstoffklassen, die sich therapeutisch vorteilhaft mit NCBE-Inhibitoren kombinieren lassen oder zusätzlich mit Kombinationen von NCBE-Inhibitoren und NHE-Inhibitoren kombiniert werden können, sind Beta-Rezeptoren-Blocker, Calcium-Antagonisten, Angiotensin-Conversions-Enzym-Hem mer, Angiotensin-Rezeptorblocker, Schleifendiuretika, Thiaziddiuretika kaliumsparende Diuretika, Aldosteronantagonisten, wie sie beispielsweise in der Blutdrucksenkung eingesetzt werden, sowie Herzglykoside oder andere kontraktionskraftverstärkende Mittel in der Behandlung der Herzinsuffizienz und des Congestive Heart Failures, sowie Antiarrhythmika der Klassen I-IV, Nitrate, K_ATP-Öff ner, K_ATP-Blocker, Hemmer des Veratridin-aktivierbaren Natriumkanals usw. So sind zum Beispiel geeignet: die Betablocker Propanolol, Atenolol, Metoproiol; die Calciumantagonisten Diltiazem-Hydrochlorid, Verapamil-Hydrochlorid, Nifedipin; die ACE-Hemmer Captopril, Enalapril, Ramipril; Trandolapril, Quinapril, Spirapril, bevorzugt Ramipril oder Trandolapril; die Angiotensin II-Rezeptorantagonisten Losartan, Valsartan, Telmisartan, Eprosartan, Tasosartan, Candesartan, Irbesartan; die Schleifendiruetika Furosemid, Piretanid, Torasemid; die Thiazid-Diuretika Hydrochlorothiazid, Metolazon, Indapamid; die kaliumsparenden Diuretika Amilorid, Triamteren, Spironolacton; die Herzglykoside Digoxin, Digitoxin, Strophantin; die Antiarrhythmika Amiodaron, Sotalol, Bretylium, Flecainid; das Nitrat Glyceroltrinitrat; die K⁺(ATP)-Öffner Cromakalim, Lemakalim, Nocorandil, Pinacidil, Minoxidil; die Hemmer des veratridin-aktivierbaren Na⁺-Kanals.

Ein Beispiel eines solchen besonders vorteilhaften Kombinationspartners mit NCBE-Inhibitoren sind Blocker des nicht-inaktivierenden-Natriumkanals (Veratridin-ak tivierbarer Natriumkanal). Die Kombinationen eines NCBE-Inhibitors mit einem Blocker des nicht-inaktivierenden-Natriumkanals (Veratridin-aktivierbarer Natriumkanal) eignet sich zur Infarkt- und Re-infarktprophylaxe und der Infarktbehandlung sowie zur Behandlung der Angina Pectoris und der Inhibierung ischämisch induzierter Herzarrhythmien, der Tachykardie und der Entstehung und Aufrechterhaltung des Kammerflimmerns, wobei die Kombinationen eines NCBE-Inhibitors mit einem Blocker des nicht-inaktivierenden-Natriumkanals auch präventiv die pathophysiologischen Vorgänge beim Entstehen ischämisch induzierter Schäden inhibieren oder stark vermindern. Wegen ihrer verstärkten schützenden Wirkungen gegen pathologische hypoxische und ischämische Situationen können die erfindungsgemäßen Kombinationen eines NCBE-Inhibitors mit einem Blocker des nicht-inaktivierenden-Natriumkanals infolge verstärkter Inhibierung des Na⁺-Ein stroms in die Zelle als Arzneimittel zur Behandlung aller akuten oder chronischen, durch Ischämie ausgelösten Schäden oder dadurch primär oder sekundäre induzierter Krankheiten verwendet werden. Dies betrifft ihre Verwendung als Arzneimittel für operative Eingriffe, z. B. bei Organtransplantationen, wobei die Kombinationen eines NCBE-Inhibitors mit einem Blocker des nicht-inaktivierenden-Na triumkanals sowohl für den Schutz der Organe im Spender vor und während der Entnahme, zum Schutz entnommener Organe beispielweise auch bei deren Lagerung in physiologischen Badflüssigkeiten, wie auch bei der Überführung in den Empfängerorganismus verwendet werden können. Die Kombinationen eines NCBE-Inhibitors mit einem Blocker des nicht-inaktivierenden-Natriumkanals sind ebenfalls wertvolle, protektiv wirkende Arzneimittel bei der Durchführung angioplastischer operativer Eingriffe beispielweise am Herzen wie auch an peripheren Gefäßen. Entsprechend ihrer protektiven Wirkung gegen ischämisch induzierte Schäden sind die Kombinationen eines NCBE-Inhibitors mit einem Blocker des nicht-in aktivierenden-Natriumkanals auch als Arzneimittel zur Behandlung von Ischämien des Nervensystems, insbesondere des Zentralnervensystems geeignet, wobei sie zur Behandlung des Schlaganfalls oder des Hirnödems geeignet sind. Darüber hinaus eignen sich die erfindungsgemäßen Kombinationen eines NCBE-Inhibitors mit einem Blocker des nicht-inaktivierenden-Natriumkanals ebenfalls zur Behandlung von Formen des Schocks, wie beispielsweise des allergischen, cardiogenen, hypovolämischen und des bakteriellen Schocks.

Neben der Anwendung als fixe Kombination betrifft die Erfindung auch die gleichzeitige, getrennte oder zeitlich abgestufte Anwendung von NCBE-Inhibitoren mit NHE-Inhibitoren und/oder einer zusätzlichen aktiven Substanzen aus einer anderen Herz-Kreislauf-Wirkstoffklasse zur Behandlung der obengenannten Krankheiten.

Die Erfindung betrifft desweiteren eine pharmazeutische Zubereitung, enthaltend a) einen NCBE-Inhibitor und einen NHE-Inhibitor und/oder deren physiologisch verträglichen Salze; oder b) einen NCBE-Inhibitor und zusätzlich eine aktive Substanz aus einer anderen Herz-Kreislauf-Wirkstoffklasse und/oder deren physiologisch verträglichen Salze; oder c) einen NCBE-Inhibitor, einen NHE-Inhibitor und zusätzlich eine aktive Substanz aus einer anderen Herz-Kreislauf-Wirk stoffklasse, und/oder deren physiologisch verträglichen Salze.

Bevorzugt sind pharmazeutische Zubereitungen, die eine Verbindung der Formel I und/oder deren physiologisch verträgliches Salz als NCBE-Inhibitor enthalten.

Durch die kombinierte Anwendung kann der Effekt des einen Kombinationspartners durch den jeweiligen anderen Partner potenziert werden, d. h., die Wirkung und/oder Wirkdauer einer erfindungsgemäßen Kombination oder Zubereitung ist stärker bzw. anhaltender als die Wirkung und/oder Wirkdauer der jeweiligen Einzelkomponenten (synergistischer Effekt). Dies führt bei einer kombinierten Anwendung zu einer Verringerung der Dosis der jeweiligen Kombinationspartner, verglichen mit der Einzelanwendung. Die erfindungsgemäßen Kombinationen und Zubereitungen besitzen demnach den Vorteil, daß die zu applizierenden Wirkstoffmengen signifikant reduziert und unerwünschte Nebenwirkungen eliminiert bzw. stark reduziert werden können.

Die Erfindung betrifft ferner eine Handelspackung, enthaltend als pharmazeutischen Wirkstoff a) einen NCBE-Inhibitor und einen NHE-Inhibitor und/oder deren physiologisch verträglichen Salze; oder b) einen NCBE-Inhibitor und zusätzlich eine aktive Substanz aus einer anderen Herz-Kreislauf-Wirkstoffklasse und/oder deren physiologisch verträglichen Salze; oder c) einen NCBE-Inhibitor, einen NHE-Inhibitor und zusätzlich eine aktive Substanz aus einer anderen Herz-Kreislauf-Wirk stoffklasse und/oder deren physiologisch verträglichen Salze jeweils zusammen mit Instruktionen für die Verwendung dieser Wirkstoffe in Kombination zur gleichzeitigen, getrennten oder zeitlich abgestuften Anwendung in der Behandlung oder Prophylaxe der obengenannten Krankheitsbilder, insbesondere zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

Bevorzugt sind Handelspackungen, die Verbindungen der Formel I als NCBE-Inhibitoren enthalten.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen können beispielsweise hergestellt werden, indem man entweder die Einzelkomponenten als Pulver intensiv mischt, oder indem man die Einzelkomponenten in den geeigneten Lösungsmittel wie beispielsweise einem niederen Alkohol auflöst und das Lösungsmittel anschließend entfernt.

Das Gewichstverhältnis vom NBCE-Inhibitor zum NHE-Inhibitor oder der herz kreislaufaktiven Substanz in den erfindungsgemäßen Kombinationen und Zubereitungen beträgt zweckmäßigerweise 1 : 0,01 bis 1 : 100, vorzugsweise 1 : 0,1 bis 1 : 10.

Die erfindungsgemäßen Kombination und Zubereitungen enthalten insgesamt vorzugsweise 0,5-99,5 Gew.-% insbesondere 4-99 Gew.-% dieser Wirkstoffe.

Bei der erfindungsgemäßen Anwendung bei Säugern, vorzugsweise beim Menschen bewegen sich beispielsweise die Dosen der verschieden Wirkstoffkomponenten im Bereich von 0,001 bis 100 mg/kg/Tag.

Liste der Abkürzungen:
Bn Benzyl
CH₂Cl₂ Dichlormethan
DCI Desorption-Chemical Ionisation
DIP Diisopropylether
DMA Dimethylacetamid
DME Dimethoxyethan
DMF N,N-Dimethylformamid
EE Ethylacetat (EtOAc)
EI electron impact
eq Äquivalent
ES Elektrospray-Ionisation
Et Ethyl
FAB Fast Atom Bombardment
HEP n-Heptan
HOAc Essigsäure
Me Methyl
MeOH Methanol
mp Schmelzpunkt
MTB Methyltertiärbutylether
NCBE Natriumabhängiger Chlorid/Bicarbonat-Austauscher
NHE Natrium/Wasserstoff-Austauscher
NMP N-Methylpyrrolidon
RT Raumtemperatur
THF Tetrahydrofuran
TMU N,N,N',N'-Tetramethylharnstoff
Tol Toluol
ZNS Zentralnervensystem.

Allgemeine Vorschrift zur Herstellung von Sulfonylcyanamiden aus Sulfonamiden

Das Sulfonamid-Ausgangsmaterial wird in 10 ml/mmol wasserfreiem Acetonitril gelöst, 3 Mol-Äquivalente K₂CO₃ sowie ein Mol-Äquivalent einer 5 N Lösung von BrCN in Acetonitril zugetropft und bis zum vollständigen Umsatz unter Rückfluß erhitzt (typische Reaktionszeit 1-6 Stunden). Das Reaktionsgemisch wird anschließend ohne weitere Aufarbeitung an Kieselgel chromatographiert.

Beispiel 1

2-Butyl-5-methylsulfanyl-3-(2'-cyanaminosulfonyl-biphenyl-4-ylmethyl)-3H-imi dazol-4-carbonsäure-ethylester

975 mg 1-[[2'-(Aminosulfonyl)(1,1'-biphenyl)4-yl]methyl]-2-butyl-4-(methylthio)-1-H-imi dazol-5-carbonsäurn-ethylester (J. Med. Chem. 1995, 38, 2357) wurden in 10 ml wasserfreiem Acetonitril gelöst, dann wurden 276 mg K₂CO₃ und 2 ml einer 1 N Bromcyan-Lösung in Acetonitril zugegeben, und es wurde 4 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde an Kieselgel mit EE/MeOH 10 : 1 chromatographiert, und man erhielt 780 mg eines farblosen amorphen Feststoffs, beim Stehenlassen kristallisierend unter Zersetzung.
mp 111°C unter Zersetzung,
R_f (EE/MeOH 10 : 1) = 0.20; MS (FAB): 513 (M+H)⁺.

Beispiel 2

2-Butyl-5-methylsulfanyl-3-(3'-cyanaminosulfonyl-biphenyl-4-ylmethyl)-3H-imi dazol-4-carbonsäure-ethylester

a) 3-Brom-N-dimethylaminomethylen-benzolsulfonamid
20.3 g 3-Brom-benzolsulfonamid wurden in 120 ml DMF gelöst und bei RT 57 ml Dimethylformamid-dimethylacetal zugetropft. 5 h wurde bei RT gerührt und 3 Tage bei RT stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 1,2 l Wasser gegossen, 90 Minuten nachgerührt und der weiße Niederschlag abfiltriert. Das Produkt wurde im Vakuum bei 50°C getrocknet, und man erhielt 20.5 g weißer Kristalle,
mp 122°C.
R_f (EE) = 0.59; MS (DCl): 291 (M+H)⁺.
b) 4'-Methyl-biphenyl-3-sulfonsäure-dimethylaminomethylenamid
2.9 g 3-Brom-N-dimethylaminomethylen-benzolsulfonamid, 1.5 g p-Tolylboronsäure, 112 mg Pd(II)acetat und 224 mg Triphenylphosphin wurden in 60 ml Toluol sowie 17 ml Ethanol gelöst, 10 ml einer 2 N wäßrigen Na₂CO₃-Lösung zugegeben und 7 h unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde in 150 ml einer gesättigten wäßrigen Na₂CO₃-Lösung und 150 ml Wasser aufgenommen und 3mal mit je 200 ml EE extrahiert. Über Na₂SO₄ wurde getrocknet und das Solvens im Vakuum entfernt. Chromatographie an Kieselgel mit MTB lieferte 1.8 g eines farblosen Schaums.
R_f (EE/HEP 2 : 1) = 0.22; MS (DCl): 302 (M+H)⁺.
c) 4'-Brommethyl-biphenyl-3-sulfonsäure-dimethylaminomethylenamid
1.7 g 4'-Methyl-biphenyl-3-sulfonsäure-dimethylaminomethylenamid wurden in 30 ml Chlorbenzol gelöst und bei 130°C 1.0 g N-Bromsuccinimid sowie 10 mg Benzoylperoxid zugegeben und 30 Minuten unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde mit 150 ml EE aufgenommen und 2mal mit je 150 ml eines 8 : 1-Gemisches aus gesättigter wäßriger Na₂CO₃- und gesättigter wäßriger Na₂SO₃-Lösung gewaschen. Die wäßrige Phase wurde anschließend noch 2 mal mit je 150 ml EE extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und das Solvens im Vakuum entfernt. Chromatographie an Kieselgel mit MTB lieferte 1.6 g eines blaßgelben Öls.
R_f (EE) = 0.59; MS (DCl): 291 (M+H)⁺.
d) 2-Butyl-3-[3'-(dimethylaminomethylene-sulfamoyl)-biphenyl-4-ylmethyl]-5-(me thylsulfanyl)-3H-imidazol-4-carbonsäure-ethylester
1.6 g 4'-Brommethyl-biphenyl-3-sulfonsäure-dimethylaminomethylenamid, 990 mg 2-Butyl-5-methylsulfanyl-3H-imidazol-4-carbonsäure-ethylester (J. Med. Chem. 1995, 38, 2357) und 570 mg K₂CO₃ wurden in 12 ml DMF bei RT 4 h gerührt und über Nacht stehen gelassen. Anschließend wurde weitere 6 h bei RT gerührt, dann das Reaktionsgemisch in 125 ml einer gesättigten wäßrigen NaHCO₃-Lösung sowie 125 ml Wasser gegossen und 3 mal mit je 200 ml EE extrahiert. Über Na₂SO₄ wurde getrocknet und das Solvens im Vakuum entfernt. Chromatographie an Kieselgel mit EE/HEP 2 : 1 lieferte 1.1 g eines farblosen Öls.
R_f (EE/HEP 1 : 1) = 0.10; MS (ES): 543 (M+H)⁺.
e) 2-Butyl-5-methylsulfanyl-3-(3'-sulfamoyl-biphenyl-4-ylmethyl)-3H-imidazol-4-car bonsäure-ethylester
1.1 g 2-Butyl-3-[3'-(dimethylaminomethylene-sulfamoyl)-biphenyl-4-ylmethyl]-5-(me thylsulfanyl)-3H-imidazol-4-carbonsäure-ethylester wurden in 20 ml Methanol gelöst und 10 ml einer gesättigten wäßrigen HCl-Lösung zugegeben. 4 h wurde unter Rückfluß erhitzt, dann mit einer wäßrigen 6 N NaOH-Lösung auf pH = 5-6 gestellt, mit 50 ml Wasser verdünnt und 3mal mit je 150 ml EE extrahiert. Über Na₂SO₄ wurde getrocknet und das Solvens im Vakuum entfernt. Chromatographie an Kieselgel mit EE/HEP 1 : 1 lieferte 950 mg eines farblosen Schaums.
R_f (EE/HEP 1 : 1) = 0.38; MS (ES): 488 (M+H)⁺.
f) 2-Butyl-5-methylsulfanyl-3-(3'-cyanaminosulfonyl-biphenyl-4-ylmethyl)-3H-imi dazol-4-carbonsäure-ethylester
720 mg 2-Butyl-5-methylsulfanyl-3-(3'-sulfamoyl-biphenyl-4-ylmethyl)-3H-imidazol-4-car bonsäure-ethylester wurden nach der allgemeinen Vorschrift zur Herstellung von Sulfonylcyanamiden aus Sulfonamiden umgesetzt, und man erhielt 550 mg eines amorphen Feststoffs.
R_f (EE/MeOH 10 : 1) = 0.38; MS (ES): 513 (M+H)⁺.

Die Titelverbindungen der Beispiele 3-9 wurden analog Beispiel 2 synthetisiert:

Beispiel 3 2-Butyl-5-methylsulfanyl-3-(4'-cyanaminosulfonyl-biphenyl-4-ylmethyl)-3H-imi dazol-4-carbonsäure-ethylester

mp 244°C unter Zersetzung
R_f (EE/MeOH 10 : 1) = 0.17; MS (ES): 513 (M+H)⁺.

Beispiel 4 2-Butyl-5-methylsulfanyl-3-(2'-cyanaminosulfonyl-biphenyl-3-ylmethyl)-3H-imi dazol-4-carbonsäure-ethylester

mp 118°C unter Zersetzung
R_f (EE/MeOH 10 : 1) = 0.19; MS (ES): 513 (M+H)⁺.

Beispiel 5 2-Butyl-5-methylsulfanyl-3-(3'-cyanaminosulfonyl-biphenyl-3-ylmethyl)-3H-imi dazol-4-carbonsäure-ethylester

mp 112°C unter Zersetzung
R_f (EE/MeOH 10 : 1) = 0.15; MS (ES): 513 (M+H)⁺.

Beispiel 6 2-Butyl-5-methylsulfanyl-3-(4'-cyanaminosulfonyl-biphenyl-3-ylmethyl)-3H-imi dazol-4-carbonsäure-ethylester

mp 120°C unter Zersetzung
R_f (EE/MeOH 10 : 1) = 0.36; MS (ES): 513 (M+H)⁺.

Beispiel 7 2-Butyl-5-methylsulfanyl-3-(2'-cyanaminosulfonyl-biphenyl-2-ylmethyl)-3H-imi dazol-4-carbonsäure-ethylester

mp 105°C unter Zersetzung
R_f (EE/MeOH 10 : 1) = 0.23; MS (ES): 513 (M+H)⁺.

Beispiel 8 2-Butyl-5-methylsulfanyl-3-(3'-cyanaminosulfonyl-biphenyl-2-ylmethyl)-3H-imi dazol-4-carbonsäure-ethylester

mp 108°C unter Zersetzung
R_f (EE/MeOH 10 : 1) = 0.27; MS (ES): 513 (M+H)⁺.

Beispiel 9 2-Butyl-5-methylsulfanyl-3-(4'-cyanaminosulfonyl-biphenyl-2-ylmethyl)-3H-imi dazol-4-carbonsäure-ethylester

mp 116°C unter Zersetzung
R_f (EE/MeOH 10 : 1) = 0.23; MS (ES): 513 (M+H)⁺.

Die Titelverbi 03903 00070 552 001000280000000200012000285910379200040 0002019741636 00004 03784ndung des Beispiels 10 wurde analog Beispiel 2 aus 2-Cyclopropyl-5-me thylsulfanyl-3-(4'-sulfamoyl-biphenyl-2-ylmethyl)-3H-imidazol-4-carbonsäure ethylester (J. Med. Chem. 1995, 38, 2357) synthetisiert.

Beispiel 10 2-Cyclopropyl-5-methylsulfanyl-3-(2'-cyanaminosulfonyl-biphenyl-4-yl methyl)-3H-imidazol-4-carbonsäure-ethylester

mp <260°C
R_f (EE/MeOH 10 : 1) = 0.30; MS (ES): 497 (M+H)⁺.

Beispiel 11 4'-(4-Chloro-5-formyl-2-phenyl-imidazol-1-ylmethyl)-biphenyl-2-sul fonylcyanamid

a) 4'-(4-Chloro-5-formyl-2-phenyl-imidazol-1-ylmethyl)-biphenyl-2-sulfonsäure-di methylaminomethylenamid
2.1 g 4-Chloro-5-formyl-2-phenyl-imidazol (Chem. Pharm. Bull. 1976, 24(5), 960), 3.8 g 4'-Brommethyl-biphenyl-2-sulfonsäure-dimethylaminomethylenamid (J. Med. Chem. 1995, 38, 2357) und 2.8 g K₂CO₃ wurden in 50 ml DMF 30 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu 500 ml Wasser gegossen und 2 mal mit je 250 ml EE extrahiert. Die organische Phase wurde anschließend mit 100 ml Wasser gewaschen über MgSO₄ getrocknet und das Solvens im Vakuum entfernt. Chromatographie an Kieselgel mit MTB lieferte 1.9 g eines weißen, kristallinen Pulvers, mp 193°C.
R_f (MTB) = 0.19; MS (ES): 507 (M+H)⁺.
b) 4'-(4-Chloro-5-formyl-2-phenyl-imidazol-1-ylmethyl)-biphenyl-2-sulfonamid
1.9 g 4'-(4-Chloro-5-formyl-2-phenyl-imidazol-1-ylmethyl)-biphenyl-2-sulfonsäure-di methylaminomethylenamid wurden in 20 ml Ethanol gelöst und 20 ml einer gesättigten wäßrigen HCl-Lösung zugegeben. 2 Stunden lang wurde unter Rückfluß erhitzt, anschließend die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt, mit 200 ml Wasser aufgenommen, mit wäßriger NaOH-Lösung auf pH=7 gestellt, 1 Stunde nachgerührt und der Niederschlag abgesaugt. Das Produkt wurde im Vakuum getrocknet, und man erhielt 1.7 g eines farblosen Feststoffs, mp 215°C unter Zersetzung.
R_f (MTB) = 0.57; MS (FAB): 452 (M+H)⁺.
c) 4'-(4-Chloro-5-formyl-2-phenyl-imidazol-1-ylmethyl)-biphenyl-2-sulfonylcyanamid
800 mg 4'-(4-Chloro-5-formyl-2-phenyl-imidazol-1-ylmethyl)-biphenyl-2-sulfonamid wurden nach der allgemeinen Vorschrift zur Herstellung von Sulfonylcyanamiden aus Sulfonamiden umgesetzt, und man erhielt 650 mg eines amorphen Feststoffs.
R_f (EE/MeOH 10 : 1) = 0.18; MS (ES): 477 (M+H)⁺.

Beispiel 12 4'-(4-Methoxy-5-formyl-2-phenyl-imidazol-1-ylmethyl)-biphenyl-2-sul fonylcyanamid

a) 4'-(4-Methoxy-5-formyl-2-phenyl-imidazol-1-ylmethyl)-biphenyl-2-sulfonamid
700 mg 4'-(4-Chloro-5-formyl-2-phenyl-imidazol-1-ylmethyl)-biphenyl-2-sulfonamid (Beispiel 11b) und 620 mg NaOH wurden in 10 ml Methanol gelöst und 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Solvens wurde im Vakuum entfernt, mit 20 ml Wasser aufgenommen, mit wäßriger HCl-Lösung auf pH=7 gestellt und der Niederschlag abfiltriert. Im Vakuum wurde getrocknet, und man erhielt 650 mg eines farblosen Feststoffs,
mp 188°C.
R_f (DIP/MTB 1 : 1) = 0.26; MS (FAB): 448 (M+H)⁺.
b) 4'-(4-Methoxy-5-formyl-2-phenyl-imidazol-1-ylmethyl)-biphenyl-2-sulfonylcyanamid
650 mg 4'-(4-Methoxy-5-formyl-2-phenyl-imidazol-1-ylmethyl)-biphenyl-2-sulfonamid wurden nach der allgemeinen Vorschrift zur Herstellung von Sulfonylcyanamiden aus Sulfonamiden umgesetzt, und man erhielt 600 mg eines amorphen Feststoffs.
R_f (EE/MeOH 10 : 1) = 0.18; MS (ES): 472 (M+H)⁺.

Claims

1. Verbindungen der Formel I,
in welcher die Symbole folgende Bedeutung haben:
R1 Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder -C_aH_2a-Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF₃, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(8)R(9);
R(8) und R(9)
unabhängig voneinander H oder (C₁-C₄)-Alkyl;
a Null, 1 oder 2;
oder
R1 -C_bH_2b-(C₁-C₉)-Heteroaryl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF₃, CH₃, Methoxy, Hydroxy und NR(10)R(11);
R(10) und R(11)
unabhängig voneinander H oder (C₁-C₄)-Alkyl;
b Null, 1 oder 2;
oder
R1 -C_dH_2d-(C₃-C₇)-Cycloalkyl;
d Null, 1 oder 2;
R2 und R3
unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CF₃, -C∼N, -NO₂, CH₂OR17, CO-R6 oder O-R7;
R17 Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen
R6 Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, OR30 oder Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus bestehend aus F, Cl, Br, I, CF₃, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(31)R(32);
R(31) und R(32)
unabhängig voneinander H oder (C₁-C₄)-Alkyl;
R30 Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
R7 Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF₃, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(12)R(13);
R(12) und R(13)
unabhängig voneinander H oder (C₁-C₄)-Alkyl;
oder
R7 (C₁-C₉)-Heteroaryl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF₃, CH₃, Methoxy, Hydroxy und NR(14)R(15);
R(14) und R(15)
unabhängig voneinander H oder (C₁-C₄)-Alkyl;
oder
R2 und R3
unabhängig voneinander Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder -C_gH_2g-Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF₃, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(18)R(19);
R(18) und R(19)
unabhängig voneinander H oder (C₁-C₄)-Alkyl;
g Null, 1 oder 2;
oder
R2 und R3
-C₁H₂₁-(C₁-C₉)-Heteroaryl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF₃, CH₃, Methoxy, Hydroxy und NR(20)R(21);
R(20) und R(21)
unabhängig voneinander H oder (C₁-C₄)-Alkyl;
l Null, 1 oder 2;
oder
R2 und R3
SO_n-R22;
n Null, 1 oder 2;
R22 Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder -C_SH_2s-Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend Gruppe F, Cl, Br, I, CF₃, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(34)R(35);
R(34) und R(35)
unabhängig voneinander H oder (C₁-C₄)-Alkyl;
s Null, 1 oder 2;
R4 und R5
unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, F, Cl, Br, I, CF₃, -C∼N, -NO₂, SO_p-R16, CO-R23 oder O-R24;
p Null, 1 oder 2;
R16 Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF₃, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(26)R(27);
R(26) und R(27)
unabhängig voneinander H oder (C₁-C₄)-Alkyl;
R23 Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder OR25;
R25 Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
R24 Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF₃, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(28)R(29);
R(28) und R(29)
unabhängig voneinander H oder (C₁-C₄)-Alkyl;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.

2. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, in der bedeuten:
R1 Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder -C_aH_2a-Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF₃, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(8)R(9);
R(8) und R(9)
unabhängig voneinander H oder Methyl;
a Null oder 1;
oder
R1 (C₁-C₉)-Heteroaryl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF₃, CH₃, Methoxy, Hydroxy und NR(10)R(11);
R(10) und R(11)
unabhängig voneinander H oder Methyl;
oder
R1 -C_dH_2d-(C₃-C₇)-Cycloalkyl;
d Null oder 1;
R2 und R3
unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, CF₃, -C∼N, -NO₂, CH₂OR17, CO-R6 oder O-R7;
R17 Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R6 Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, OR30 oder Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF₃, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(31)R(32);
R(31) und R(32)
unabhängig voneinander H oder Methyl;
R30 Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R7 Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF₃, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(12)R(13);
R(12) und R(13)
unabhängig voneinander H oder Methyl;
oder
R7 (C₁-C₉)-Heteroaryl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF₃, CH₃, Methoxy, Hydroxy und NR(14)R(15);
R(14) und R(15)
unabhängig voneinander H oder Methyl;
oder
R2 und R3
unabhängig voneinander Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder -C_gH_2g-Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF₃, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(18)R(19);
R(18) und R(19)
unabhängig voneinander H oder Methyl;
g Null oder 1; oder
R2 und R3
(C₁-C₉)-Heteroaryl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF₃, CH₃, Methoxy, Hydroxy und NR(20)R(21);
R(20) und R(21)
unabhängig voneinander H oder Methyl;
oder
R2 und R3
SO_n-R22,
n Null, 1 oder 2;
R22 Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder -C_SH_2s-Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF₃, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(34)R(35);
R(34) und R(35)
ausgewählt aus der Gruppe bestehend H oder Methyl;
s Null oder 1;
R4 und R5
unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, F, Cl, Br, CF₃, -C∼N, -NO₂, SO_p-R16, CO-R23 oder O-R24;
p Null, 1 oder 2;
R¹⁶ Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF₃, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(26)R(27);
R(26) und R(27)
unabhängig voneinander H oder Methyl;
R23 Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder OR25;
R25 Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R24 Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF₃, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(28)R(29);
R(28) und R(29)
unabhängig voneinander H oder Methyl.

3. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, in der bedeuten:
R1 Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF₃, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(8)R(9);
R(8) und R(9)
unabhängig voneinander H oder Methyl;
oder
R1 (C₁-C₉)-Heteroaryl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl Br, CF₃, CH₃, Methoxy, Hydroxy und NR(10)R(11);
R(10) und R(11)
unabhängig voneinander H oder Methyl;
oder
R1 (C₃-C₇)-Cycloalkyl;
R2 und R3
unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, CF₃, -C∼N, -NO₂, CO-R6 oder O-R7;
R6 Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, OR30 oder Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF₃, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(31)R(32);
R(31) und R(32)
unabhängig voneinander H oder Methyl;
R30 Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen,
R7 Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF₃, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(12)R(13);
R(12) und R(13)
unabhängig voneinander H oder Methyl;
oder
R7 (C₁-C₉)-Heteroaryl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF₃, CH₃, Methoxy, Hydroxy und NR(14)R(15);
R(14) und R(15)
unabhängig voneinander H oder Methyl;
oder
R2 und R3
unabhängig voneinander Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF₃, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(18)R(19);
R(18) und R(19)
unabhängig voneinander H oder Methyl;
oder
R2 und R3
(C₁-C₉)-Heteroaryl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF₃, CH₃, Methoxy, Hydroxy und NR(20)R(21);
R(20) und R(21)
unabhängig voneinander H oder Methyl;
oder
R2 und R3
SO_n-R22;
n Null oder 2;
R22 Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF₃, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(34)R(35);
R(34) und R(35)
unabhängig voneinander H oder Methyl;
R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, F, Cl, CF₃, -C∼N, -NO₂, SO_p-R16, CO-R23 oder O-R24;
p Null oder 2;
R23 Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder OR25;
R25 Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen;
R24 Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF₃, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(28)R(29);
R(28) und R(29)
unabhängig voneinander H oder Methyl;
R16 Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF₃, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(26)R(27);
R(26) und R(27)
unabhängig voneinander H oder Methyl.

4. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, in der bedeuten:
R1 Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, Methyl und Methoxy;
oder
R1 (C₁-C₉)-Heteroaryl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, CH₃ und Methoxy;
oder
R1 (C₃-C₇)-Cycloalkyl;
R2 und R3
unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, CF₃, -C∼N, CO-R6 oder O-R7;
R6 Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, OR30 oder Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, Methyl und Methoxy;
R30 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
R7 Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, Methyl und Methoxy;
oder
R7 (C₁-C₉)-Heteroaryl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF₃, CH₃ und Methoxy;
oder
R2 und R3
unabhängig voneinander Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, Methyl und Methoxy;
oder
R2 und R3
(C₁-C₉)-Heteroaryl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, CH₃ und Methoxy;
oder
R2 und R3
SO_n-R22;
n Null oder 2;
R22 Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, Methyl und Methoxy;
R4 und R5
unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, F, Cl, CF₃, -C∼N, SO₂-R16, CO-R23 oder O-R24;
R¹⁶ Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, Methyl und Methoxy;
R23 Wasserstoff, Methyl oder OR25;
R25 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
R24 Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, Methyl und Methoxy.

5. Verwendung einer Verbindung der Formel
in welcher bedeuten:

a) X, Y und Z
gleich oder verschieden, N oder CR(102);
b) R(1)
1. (C₁-C₁₀)-Alkyl, 2. (C₃-C₁₀)-Alkenyl, 3. (C₃-C₁₀)-Alkinyl, 4. -OR(103), 5. (C₃-C₈)-Cy cloalkyl, 6. (C₄-C₁₀)-Cycloalkylalkyl, 7. (C₅-C₁₀)-Cycloalkylalkenyl, 8. (C₅-C₁₀)-Cycloalkylalkinyl, 9. (CH₂)_m-B-(CH₂)_n-R(104), 10. -Benzyl, 11. ein wie unter b) 1., 2., 3. oder 9. definierter Rest, der mit CO₂R(103) monosubstituiert ist, 12. ein wie unter b) 1., 2., 3. oder 9. definierter Rest, worin 1 bis alle H-Atome durch Fluor substituiert sind, oder 13. den unter b) 10. definierten Rest, der am Phenyl mit 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe Halogen, (C₁-C₄)-Alkoxy und Nitro substituiert ist,
c) R(102)
1. Wasserstoff, 2. Halogen, 3. Nitro, 4. C_vF_2v+1, 5. Pentafluorphenyl, 6. Cyano, 7. -O-R(106), 8. Phenyl, 9. Phenyl-(C₁-C₃)-alkyl, 10. (C₁-C₁₀)-Al kyl, 11. (C₃-C₁₀)-Alkenyl, 12. Phenyl-(C₂-C₆)-Alkenyl, 13. 1-Imidazolyl-(CH₂)_m-. 14. 1,2,3-Triazolyl-(CH₂)_n-, 15. Tetrazolyl-(CH₂)_m-, 16. -(CH₂)_o-1-CHR(107)-OR(105), 17. -(CH₂)_o-O-CO-R(103), 18. -(CH₂)_o-S-R(106), 19. -S(O)_r-R(119), 20. CH=CH-(CH₂)_m-CHR(103)-OR(106), 21. CH=CH-(CH₂)_m-CO-R(108), 22. -CO-R(108), 23. -CH=CH-(CH₂)_m-O-CO-R(107), 24. (CH₂)_m-CH(CH₃)-CO-R(108), 25. -(CH₂)_o-CO-R(108), 26. -(CH₂)_o-O-[C=W]-NH-R(109), 27. -(CH₂)_o-NR(107)-[C=W]-OR(109), 28. -(CH₂)_o-NR(107)-CO-NHR(109), 29. -(CH₂)_o-NR(107)-SO₂R(109), 30. -(CH₂)_o-NR(107)-[C=W]-R(109), 31. -(CH₂)_nF, 32. (CH₂)_n-O-NO₂, 33. -CH₂-N₃, 34. -(CH₂)_n-NO₂, 35. -CH=N-NR(105)R(107), 36. Phthalimido-(CH₂)_n-,
41. Phenyl-SO₂-NH-N=CH-,
43. -(CH₂)_n-SO₂-NR(107)-CS-NR(106)R(109), 44. -(CH₂)_nSO₂-NR(107)-CO-NR(106)R(109), 45. -(CH₂)_o-SO₂R(109), 46. einen wie unter c) 8. oder 9. definiertem Rest, der am Phenyl mit 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe Halogen, Hydroxy, Methoxy, Trifluormethyl, CO₂R(103) und Phenyl substituiert ist, 47. einem wie unter c) 10., 11. oder 19. definierten Rest, worin ein bis alle H-Atome durch Fluor substituiert sind, 48. den unter c) 14. definierten Rest, der mit 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe Methoxycarbonyl und (C₁-C₄)-Alkyl substituiert ist, 49. -(CH₂)-SO₂-NR(107)-CO-R(106), 50. -(CH₂)_n-SO₂-NR(107)CS-R(106),
d) R(3)
1. Wasserstoff, 2. (C₁-C₈)-Alkyl, 3. (C₃-C₈)-Cycloalkyl, 4. Phenyl, 5. Benzyl, 6. den unter d) 2. definiertem Rest, worin 1 bis alle H-Atome durch Fluor substituiert sind;
e) R(104)
1. Wasserstoff, 2. (C₁-C₆)-Alkyl, 3. (C₃-C₈)-Cycloalkyl, 4. (C₂-C₄)-Al kenyl oder 5. (C₂-C₄)-Alkinyl;
f) R(105)
1. Wasserstoff, 2. (C₁-C₆)-Alkyl, 3. (C₃-C₈)-Cycloalkyl, 4. Phenyl oder 5. Benzyl;
g) R(106) und R(109)
gleich oder verschieden 1. Wasserstoff, 2. (C₁-C₆)-Alkyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (C₁-C₆)-Alkoxy, das seinerseits mit 1-3 Resten aus der Reihe Hydroxy, (C₁-C₆)-Alkoxy, Amino, Mono-(C₁-C₆)-Al kylamino, Di-(C₁-C₆)-Alkylamino substituiert sein kann, (C₂-C₁₀)-Al kenyl, Hydroxy, Amino, Mono-(C₁-C₆)-Alkylamino, Di-(C₁-C₆)-Al kylamino, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonylamino, (C₆-C₁₂)-Aryl-(C₁-C₄)Al koxycarbonylamino; (C₆-C₁₀)-Aryl, (C₆-C₁₀)Aryl-(C₁-C₃)-Alkyl, (C₁-C₉)-He teroaryl, Carboxy und (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl; 3. (C₃-C₈)-Cy cloalkyl,
wobei der Cycloalkylteil unsubstituiert ist oder substituiert mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (C₁-C₄)-Alkyl und (C₂-C₄)-Alkenyl;
4. (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₃)-alkyl, 5. (C₆-C₁₂)-Aryl, vorzugsweise Phenyl, 6. (C₆-C₁₀)-Aryl-(C₁-C₄)-Alkyl, 7. (C₁-C₉)-Heteroaryl,
welches teilweise oder vollständig hydriert sein kann,
8. einen wie unter g) 5., 6., 7., 9., 15., 16., 17., 19., 20. oder 21. definiertem Rest, substituiert mit 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe Halogen, Hydroxy, (C₁-C₄)-Alkyl, Methoxy, Nitro, Cyano, CO₂R(103), Trifluormethyl, NR(111)R(112) und
9. (C₁-C₉)-Heteroaryl-(C₁-C₃)-alkyl, wobei der Heteroarylteil teilweise oder vollständig hydriert sein kann,
10. (C₁-C₆)-Alkyl, worin 1 bis alle H-Atome durch Fluor substituiert sind, 11. -(C₂-C₁₀)-Alkenyl, (C₂-C₁₀)-Alkenoyl oder (C₂-C₁₀)-Alkadienyl, 12. (C₃-C₈)-Cycloalkenyl, 13. (C₃-C₈)-Cycloalkenyl-(C₁-C₃)-Alkyl, 14. Bi- oder tricyclisches (C₄-C₁₀)-Cycloalkenyl-(C₁-C₄)-alkyl,
das noch mit 1-3 (C₁-C₄)-Alkylresten substituiert sein kann;
15. (C₆-C₁₀)-Aryl-(C₁-C₄)-Alkyl, 16. (C₆-C₁₀)-Aryl-(C₃-C₆)-Alkenyl, 17. (C₁-C₉)-Hetaryl-(C₃-C₆)-Alkenyl, 18. (C₃-C₆)-Alkinyl, 19. (C₆-C₁₀)-Aryl-(C₃-C₆)-Al kinyl, 20. (C₁-C₉)-Hetaryl-(C₃-C₆)-Alkinyl, 21. R(106) und R(109) gemeinsam mit dem sie tragenden N-Atom ein Hetaryl,
das auch teilweise oder vollständig hydriert sein kann;
h) R(107)
1. Wasserstoff, 2. (C₁-C₆)-Alkyl, 3. (C₃-C₈)-Cycloalkyl, 4. (C₆-C₁₂)-Aryl-(C₁-C₆)-al kyl, vorzugsweise Benzyl, 5. Phenyl oder 6. (C₁-C₉)-He teroaryl;
i) R(108)
1. Wasserstoff, 2. (C₁-C₆)-Alkyl, 3. (C₃-C₈)-Cycloalkyl, 4. Phenyl-(CH₂)_q, 5. OR(106), 6. NR(111)R(112) oder 7.
j) R(110)
Cyano, Nitro oder CO₂R(107);
k) R(111) und R(112)
gleich oder verschieden, 1. Wasserstoff, 2. (C₁-C₄)-Alkyl, 3. Phenyl, 4. Benzyl, oder 5. α-Methylbenzyl;
l) D NR(113), O oder CH₂;
m) R(113)
Wasserstoff, (C₁-C₄)-Alkyl oder Phenyl;
n) A Biphenylyl,
das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1-4, vorzugsweise 1 bis 2 gleichen oder verschiedenen Substituenten R(114) oder R(115);
o) R(114)
1. Halogen, 2. Nitroso, 3. Nitro, 4. Amino, 5. Cyano, 6. Hydroxy, 7. (C₁-C₆)-Alkyl, 8. (C₁-C₄)-Alkanoyl, 9. (C₁-C₄)-Alkanoyloxy, 10. CO₂R(103), 11. Methansulfonylamino, 12. Trifluormethansulfonylamino, 13. -CO-NH-OR(109), 14. -SO₂-NR(106)R(107), 15. -CH₂-OR(107), 16. (C₁-C₉)-He teroaryl-(CH₂)_q-, vorzugsweise 1-Tetrazolyl, 17. (C₇-C₁₃)-Aroyl,
oder
20. (C₆-C₁₂)-Aryl;
p) R(115)
1. Wasserstoff, 2. (C₁-C₆)-Alkyl, 3. (C₃-C₈)-Cycloalkyl, 4. (C₆-C₁₂)-Aryl, 5. (C₇-C₁₃)-Aroyl, 6. (C₁-C₄)-Alkoxy, 7. (C₁-C₄)-Alkanoyloxy, 8. (C₁-C₉)-Heteroaryl, 9. CO₂R(103), 10. Halogen, 11. Cyano, 12. Nitro, 13. NR(106)R(107), 14. Hydroxy, 15. -CO-NH-CHR(105)-CO₂R(103), 16. Sulfo, 17. -SO₃R(103), 18. -SO₂-NR(107)-CO-NR(106)R(109) oder -SO₂-NR(107)-CS-NR(106)R(109), 19. -NR(107)-CO-NR(106)-SO₂-CH₂-R(105), 20. -C(CF₃)₂OH, 21. Phosphonooxy, 22. -PO₃H₂, 23. -NH-PO(OH)₂, 24. S(O)_rR(106), 25. -CO-R(108), 26. -CO-NR(106)R(109), 27. -CR(120)(OH)-PO(OH)₂, 28. den unter o) 20. definiertem Rest,
32. 5-Tetrazolyl-NH-CO-, 33. -CO-NH-NH-SO₂-CF₃,
40. -CO-NH-SO₂-R(119), 41. -SO₂-NH-CO-R(106) oder 42. den unter p) 4. definiertem Rest, substituiert mit 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe Halogen, Cyano, Nitro, NR(106)R(107) und Hydroxy; 43. R(115) zusammen mit R(114) bedeutet -CO-NH-SO₂-, 44. -SO₂-NH-CO-O-R(106), 45. -SO₂-N H-SO₂-NR(106)R(109), 46. -SO₂-NH-SO₂-R(106);
q) B O, NR(107) oder S;
r) W O oder S;
s) L (C₁-C₃)-Alkandiyl;
t) R(116)
CO₂R(103) oder CH₂CO₂R(103);
u) R(117)
Wasserstoff, Halogen, (C₁-C₄)-Alkyl oder (C₁-C₄)-Alkoxy;
v) R(118)
Wasserstoff, (C₁-C₄)-Alkyl oder Phenyl;
w) R(119)
1. (C₁-C₆)-Alkyl, 2. (C₃-C₈)-Cycloalkyl, 3. Phenyl, 4. Benzyl oder 5. den unter w) 1. definiertem Rest, worin ein bis all H-Atome durch Fluor substituiert sind,
x) T 1. eine Einfachbindung, 2. -CO-, 3. -CH₂-, 4. -O-, 5. -S-, 6. -NR(121)-, 7. -CO-NR(121), 8. -NR(121)-CO-, 9. -O-CH₂-, 10. -CH₂-O-, 11. -S-CH₂-, 12. -CH₂-S, 13. -NH-CR(120)R(122), 14. -NR(121)-SO₂, 15. SO₂-NR(121)-, 16. -CR(120)R(122)-NH, 17. -CH=CH-, 18. -CF=CF-, 19. -CH=CF-, 20. -CF=CH-, 21. -CH₂-CH₂-, 22. -CF₂-CF₂-, 23. -CH[OR(103)]-, 24. -CH(OCOR(105))-, 25. -C[N=R(123)]- oder 26. -[R(124)O]-C-[OR(125)]-
y) R(120) und R(122)
gleich oder verschieden, Wasserstoff, (C₁-C₅)-Alkyl, Phenyl, Allyl oder Benzyl:
z) R(121)
Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, Benzyl oder Allyl;
a') R(123)
1. NR(120)R(121), 2. Ureido, 3. Thioureido, 4. Toluol-4-sulfonyl oder 5. Benzolsulfonylamino;
b') R(124) und R(125)
gleich oder verschieden, (C₁-C₄)-Alkyl oder gemeinsam (CH₂)_q-;
c') Q CH₂, NH, O oder S;
d') m 1, 2, 3, 4 oder 5;
e') n 1, 2, 3, 4 oder 5;
f') o 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10;
g') q Null oder 1;
h') r Null, 1 oder 2;
i') v 1, 2, 3, 4, 5 oder bis 6;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von durch ischämische Zustände hervorgerufenen Krankheiten oder zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von gestörtem Atemantrieb.

6. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 sowie von deren physiologisch verträglichen Salzen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von durch ischämische Zustände hervorgerufenen Krankheiten oder zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von gestörtem Atemantrieb.

7. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von durch ischämische Zustände hervorgerufenen Krankheiten.

8. Verwendung einer Verbindung der Formel 1 nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe des Herzinfarkts.

9. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe der Angina Pectoris.

10. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von ischämischen Zuständen des Herzens.

11. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von ischämischen Zuständen des peripheren und zentralen Nervensystems und des Schlaganfalls.

12. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von ischämischen Zuständen peripherer Organe und Gliedmaßen.

13. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schockzuständen.

14. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zum Einsatz bei chirurgischen Operationen und Organtransplantationen.

15. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Konservierung und Lagerung von Transplantaten für chirurgische Maßnahmen.

16. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Zellproliferation eine primäre oder sekundäre Ursache darstellt.

17. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von gestörtem Atemantrieb.

18. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen wirksamen Gehalt einer Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4.

19. Arzneimittel gemäß Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß es zusätzlich eine wirksame Menge eines NHE-Inhibitors und/oder eine wirksame Substanz aus einer anderen Herz-Kreislauf-Wirkstoffklasse, oder deren physiologisch verträglichen Salze enthält.