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DE19702045A1 - Imidazol-Derivae mit Biphenylsulfonylcyanamid-Seitenkette, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament - Google Patents

Imidazol-Derivae mit Biphenylsulfonylcyanamid-Seitenkette, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Info

Publication number
DE19702045A1
DE19702045A1 DE19702045A DE19702045A DE19702045A1 DE 19702045 A1 DE19702045 A1 DE 19702045A1 DE 19702045 A DE19702045 A DE 19702045A DE 19702045 A DE19702045 A DE 19702045A DE 19702045 A1 DE19702045 A1 DE 19702045A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
phenyl
compound
substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19702045A
Other languages
English (en)
Inventor
Heinz-Werner Dr Kleemann
Hans Jochen Dr Lang
Jan-Robert Dr Schwark
Andreas Dr Weichert
Sabine Dr Faber
Hans-Willi Dr Jansen
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hoechst AG
Original Assignee
Hoechst AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst AG filed Critical Hoechst AG
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Priority to EP98100595A priority patent/EP0855392A3/de
Priority to CA002227112A priority patent/CA2227112A1/en
Priority to CZ98185A priority patent/CZ18598A3/cs
Priority to SK77-98A priority patent/SK284126B6/sk
Priority to HR19741636.5A priority patent/HRP980025A2/hr
Priority to NZ329606A priority patent/NZ329606A/en
Priority to TR1998/00084A priority patent/TR199800084A3/tr
Priority to ARP980100244A priority patent/AR011082A1/es
Priority to IDP980065A priority patent/ID19574A/id
Priority to MYPI98000237A priority patent/MY121708A/en
Priority to CNB981042988A priority patent/CN1176911C/zh
Priority to NO19980273A priority patent/NO311570B1/no
Priority to IL12301398A priority patent/IL123013A/xx
Priority to AU52159/98A priority patent/AU738676B2/en
Priority to JP10022558A priority patent/JPH10204064A/ja
Priority to US09/010,181 priority patent/US6335451B1/en
Priority to ZA98478A priority patent/ZA98478B/xx
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Priority to KR1019980001810A priority patent/KR100529479B1/ko
Priority to BR9800436-0A priority patent/BR9800436A/pt
Priority to TW087100763A priority patent/TW593283B/zh
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Priority to HK98110902.9A priority patent/HK1009814B/xx
Priority to US09/984,469 priority patent/US6486189B2/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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Description

Fünfgliedrige Heterocyclen mit Biphenylsubstitution, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament.
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I,
in welcher bedeuten:
R(1) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen,
R(2) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen, Phenyl oder Benzyl;
R(3) Wasserstoff, CH2OR(5), CO-R(6) oder O-R(7);
R(5) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
R(6) Wasserstoff oder OR(7);
R(7) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;n Null, 1 oder 2;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Bevorzugt wird eine Verbindung der Formel I, in welcher bedeuten:
R(1) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(2) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 5 oder 6 C-Atomen, Phenyl oder Benzyl;
R(3) Wasserstoff, CH2OR(5), CO-R(6) oder O-R(7);
R(5) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(6) Wasserstoff oder OR(7);
R(7) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
n Null oder 2;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Besonders bevorzugt wird eine Verbindung der Formel (I), in welcher bedeuten:
R(1) Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(2) Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(3) Wasserstoff, CH2OR(5) oder CO-R(6);
R(5) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(6) Wasserstoff oder OR(7);
R(7) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
n Null oder 2;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Ganz besonders bevorzugt ist eine Verbindung der Formel (I), in welcher bedeuten:
R(1) Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen,
R(2) Methyl;
R(3) CO-R(6);
R(6) Wasserstoff oder OR(7);
R(7) Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
n Null;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Alkyl kann geradkettig oder verzweigt sein. Halogen bedeutet, sofern nicht ausdrücklich anders erwähnt, Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
Unter Cycloalkyl werden auch Alkyl-substituierte Ringe verstanden.
Aryl bedeutet Phenyl, Naphthyl oder Biphenylyl.
Heteroaryl bedeutet Reste, die sich von Phenyl oder Naphthyl ableiten, in welchen eine oder mehrere CH-Gruppen durch N ersetzt sind und/oder in welchen mindestens zwei benachbarte CH-Gruppen (unter Bildung eines fünfgliedrigen aromatischen Rings) durch S, NH oder O ersetzt sind. Des weiteren können auch ein oder beide Atome der Kondensationsstelle bicyclischer Reste (wie im Indolizinyl) N-Atome sein.
Als Heteroaryl gelten insbesondere Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl und Cinnolinnyl.
Gegebenenfalls vorkommende Stereozentren können sowohl (R)- als auch (S)-konfiguriert sein.
Unter physiologisch verträglichen Salzen von Verbindungen der Formel I versteht man sowohl deren organische als auch anorganische Salze, wie sie in Remington's Pharmaceutical Sciences [17. Auflage, Seite 1418 (1985) beschrieben sind. Aufgrund der physikalischen und chemischen Stabilität und der Löslichkeit sind für saure Gruppen unter anderem Natrium-, Kalium-, Calcium- und Ammoniumsalze bevorzugt; für basische Gruppen sind unter anderem Salze der Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder von Carbonsäuren oder Sulfonsäuren, wie Essigsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure und p-Toluolsulfonsäure bevorzugt.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, sowie deren physiologisch verträglicher Salze, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Verbindungen der Formel II
worin R(1), R(2), R(3) und n wie oben definiert sind und die aus J. Med. Chem. 1995, 38, 2357 bekannt sind, mit Bromcyan umsetzt. Die Reaktion erfolgt in einem dipolar aprotischen Lösungsmittel, das gegen Bromcyan stabil ist, zum Beispiel Acetonitril, DMA, TMU oder NMP mit einer starken Hilfsbase, die wenig nucleophil ist wie zum Beispiel K2CO3 oder Cs2CO3. Als Reaktionstemperatur kommt eine Temperatur zwischen 0°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels in Frage, bevorzugt ist eine Temperatur von 60°C bis 120°C.
Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung einer Verbindung der Formel
in welcher bedeuten:
  • a) X, Y und Z
    gleich oder verschieden, N oder CR(102)
  • b) R(1)
    1. (C1-C10)-Alkyl, 2. (C3-C10)-Alkenyl, 3. (C3-C10)-Alkinyl, 4. -OR(103), 5. (C3-C8)-Cycloalkyl, 6. (C4-C10)-Cycloalkylalkyl, 7. (C5-C10)-Cycloalkylalkenyl, 8. (C5-C10)-Cycloalkylalkinyl, 9. -(CH2)m-B-(CH2)n-R(104), 10. -Benzyl, 11. ein wie unter b) 1., 2., 3. oder 9. definierter Rest, der mit CO2R(103) monosubstituiert ist, 12. ein wie unter b) 1., 2., 3. oder 9. definierter Rest, worin 1 bis alle H-Atome durch Fluor substituiert sind, oder 13. den unter b) 10. definierten Rest, der am Phenyl mit 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe Halogen, (C1-C4)-Alkoxy und Nitro substituiert ist,
  • c) R(102)
    1. Wasserstoff, 2. Halogen, 3. Nitro, 4. CvF2v+1, 5. Pentafluorphenyl, 6. Cyano, 7. -O-R(106), 8. Phenyl, 9. Phenyl-(C1-C3)-alkyl, 10. (C1-C10)-Alkyl, 11. (C3-C10)-Alkenyl, 12. Phenyl-(C2-C6)-Alkenyl, 13. 1-Imidazolyl-(CH2)m-, 14. 1,2,3-Triazolyl-(CH2)n-, 15. Tetrazolyl-(CH2)m-, 16. -(CH2)o-1-CHR(107)-OR(105), 17. -(CH2)o-O-CO-R(103), 18. -(CH2)o-S-R(106), 19. -S(O)r-R(119), 20. -CH=CH-(CH2)m-CHR(103)-OR(106), 21. -CH=CH-(CH2)m-CO-R(108), 22. -CO-R(108), 23. -CH=CH-(CH2)m-O-CO-R(107), 24. -(CH2)m-CH(CH3)-CO-R(108), 25. -(CH2)o-CO-R(108), 26. -(CH2)o-O-[C=W]-NH-R(109), 27. -(CH2)o-NR(107)-[C=W]-OR(109), 28. -(CH2)o-NR(107)-CO-NHR(109), 29. -(CH2)o-NR(107)-SO2R(109), 30. -(CH2)o-NR(107)-[C=W]-R(109), 31. -(CH2)nF, 32. (CH2)n-O-NO2, 33. -CH2-N3, 34. -(CH2)n-NO2, 35. -CH=N-NR(105)R(107), 36. Phthalimido-(CH2)n-,
    43. -(CH2)n-SO2-NR(107)-CS-NR(106)R(109), 44. (CH2)nSO2-NR(107)-CO-NR(106)R(109), 45. -(CH2)o-SO2R(109), 46. einen wie unter c) 8. oder 9. definiertem Rest, der am Phenyl mit 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe Halogen, Hydroxy, Methoxy, Trifluormethyl, CO2R(103) und Phenyl substituiert ist, 47. einem wie unter c) 10., 11. oder 19. definierten Rest, worin ein bis alle H-Atome durch Fluor substituiert sind, 48. den unter c) 14. definierten Rest, der mit 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe Methoxycarbonyl und (C1-C4)-Alkyl substituiert ist, 49. (CH2)n-SO2-NR(107)-CO-R(106), 50. -(CH2)n-SO2-NR(107)CS-R(106),
  • d) R(3)
    1. Wasserstoff, 2. (C1-C8)-Alkyl, 3. (C3-C8)-Cycloalkyl, 4. Phenyl, 5. Benzyl, 6. den unter d) 2. definiertem Rest, worin 1 bis alle H-Atome durch Fluor substituiert sind;
  • e) R(104)
    1. Wasserstoff, 2. (C1-C6)-Alkyl, 3. (C3-C8)-Cycloalkyl, 4. (C2-C4)-Alkenyl oder 5. (C2-C4)-Alkinyl;
  • f) R(105)
    1. Wasserstoff, 2. (C1-C6)-Alkyl, 3. (C3-C8)-Cycloalkyl, 4. Phenyl oder 5. Benzyl;
  • g) R(106) und R(109)
    gleich oder verschieden 1. Wasserstoff, 2. (C1-C6)-Alkyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (C1-C6)-Alkoxy, das seinerseits mit 1-3 Resten aus der Reihe Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C6)-Alkylamino, Di-(C1-C6)-Alkylamino substituiert sein kann, (C2-C10)-Alkenyl, Hydroxy, Amino, Mono-(C1-C6)-Alkylamino, Di-(C1-C6)-Alkylamino, (C1-C6)-Alkoxycarbonylamino, (C6-C12)-Aryl-(C1-C4)Alkoxycarbonylamino, (C6-C10)-Aryl, (C6-C10)Aryl-(C1-C3)-Alkyl, (C1-C9)-Heteroaryl, Carboxy und (C1-C4)-Alkoxycarbonyl; 3. (C3-C8)-Cycloalkyl, wobei der Cycloalkylteil unsubstituiert ist oder substituiert mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (C1-C4)-Alkyl und (C2-C4)-Alkenyl; 4. (C3-C8)-Cycloalkyl-(C1-C3)-alkyl, 5. (C6-C12)-Aryl, vorzugsweise Phenyl, 6. (C6-C10)-Aryl-(C1-C4)-Alkyl, 7. (C1-C9)-Heteroaryl, welches teilweise oder vollständig hydriert sein kann,
    8. einen wie unter g) 5., 6., 7., 9., 15., 16., 17., 19., 20. oder 21. definiertem Rest, substituiert mit 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe Halogen, Hydroxy, (C1-C4)-Alkyl, Methoxy, Nitro, Cyano, CO2R(103), Trifluormethyl, NR(111)R(112) und
    9. (C1-C9)-Heteroaryl-(C1-C3)-alkyl,
    wobei der Heteroarylteil teilweise oder vollständig hydriert sein kann, 10. (C1-C6)-Alkyl, worin 1 bis alle H-Atome durch Fluor substituiert sind, 11. (C2-C10)-Alkenyl, (C2-C10)-Alkenoyl oder (C2-C10)-Alkadienyl, 12. (C3-C8)-Cycloalkenyl, 13. (C3-C8)-Cycloalkenyl-(C1-C3)-Alkyl, 14. Bi- oder tricyclisches (C4-C10)-Cycloalkenyl-(C1-C4)-alkyl, das noch mit 1-3 (C1-C4)-Alkylresten substituiert sein kann; 15. (C6-C10)-Aryl-(C1-C4)-Alkyl, 16. (C6-C10)-Aryl-(C3-C6)-Alkenyl, 17. (C1-C9)-Heteroaryl-(C3-C6)-Alkenyl, 18. (C3-C6)-Alkinyl, 19. (C6-C10)-Aryl-(C3-C6)-Alkinyl, 20. (C1-C9)-Heteroaryl-(C3-C6)-Alkinyl, 21. R(106) und R(109) gemeinsam mit dem sie tragenden N-Atom ein Heteroaryl,
    das auch teilweise oder vollständig hydriert sein kann;
  • h) R(107)
    1. Wasserstoff, 2. (C1-C6)-Alkyl, 3. (C3-C8)-Cycloalkyl, 4. (C6-C12)-Aryl-(C1-C6)-alkyl, vorzugsweise Benzyl, 5. Phenyl oder 6. (C1-C9)-Heteroaryl;
  • i) R(108)
    1. Wasserstoff, 2. (C1-C6)-Alkyl, 3. (C3-C8)-Cycloalkyl, 4. Phenyl-(CH2)q-, 5. OR(106), 6. NR(111)R(112) oder 7.
  • j) R(110)
    Cyano, Nitro oder CO2R(107);
  • k) R(111) und R(112)
    gleich oder verschieden, 1. Wasserstoff, 2. (C1-C4)-Alkyl, 3. Phenyl, 4. Benzyl, oder 5. α-Methylbenzyl;
  • l) D NR(113), O oder CH2;
  • m) R(113)
    Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder Phenyl;
  • n) A Biphenylyl,
    das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1-4, vorzugsweise 1 bis 2 gleichen oder verschiedenen Substituenten R(114) oder R(115);
  • o) R(114)
    1. Halogen, 2. Nitroso, 3. Nitro, 4. Amino, 5. Cyano, 6. Hydroxy, 7. (C1-C6)-Alkyl, 8. (C1-C4)-Alkanoyl, 9. (C1-C4)-Alkanoyloxy, 10. CO2R(103), 11. Methansulfonylamino, 12. Trifluormethansulfonylamino, 13. -CO-NH-OR(109), 14. -SO2-NR(106)R(107), 15. -CH2-OR(107), 16. (C1-C9)-Heteroaryl-(CH2)q-, vorzugsweise 1-Tetrazolyl, 17. (C7-C13)-Aroyl, 18.
    oder 20. (C6-C12)-Aryl;
  • p) R(115)
    1. Wasserstoff, 2. (C1-C6)-Alkyl, 3. (C3-C8)-Cycloalkyl, 4. (C6-C12)-Aryl, 5. (C7-C13)-Aroyl, 6. (C1-C4)-Alkoxy, 7. (C1-C4)-Alkanoyloxy, 8. (C1-C9)-Heteroaryl, 9. CO2R(103), 10. Halogen, 11. Cyano, 12. Nitro, 13. NR(106)R(107), 14. Hydroxy, 15. -CO-NH-CHR(105)-CO2R(103), 16. Sulfo, 17. -SO3R(103), 18. -SO2-NR(107)-CO-NR(106)R(109) oder -SO2-NR(107)-CS-NR(106)R(109), 19. -NR(107)-CO-NR(106)-SO2-CH2-R(105), 20. -C(CF3)2OH, 21. Phosphonooxy, 22. -PO3H2, 23. -NH-PO(OH)2, 24. S(O)rR(106), 25. -CO-R(108), 26. -CO-NR(106)R(109), 27. -CR(120)(OH)-PO(OH)2, 28. den unter o) 20. definierten Rest,
    32. 5-Tetrazolyl-NH-CO-, 33. -CO-NH-NH-SO2-CF3,
    40. -CO-NH-SO2-R(119), 41. -SO2-NH-CO-R(106) oder 42. den unter p) 4. definiertem Rest, substituiert mit 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe Halogen, Cyano, Nitro, NR(106)R(107) und Hydroxy; 43. R(115) zusammen mit R(114) bedeutet -CO-NH-SO2-, 44. -SO2-NH-CO-O-R(106), 45. -SO2-NH-SO2-NR(106)R(109), 46. -SO2-NH-SO2-R(106);
  • q) B O, NR(107) oder S;
  • r) W O oder S;
  • s) L (C1-C3)-Alkandiyl;
  • t) R(116)
    CO2R(103) oder CH2CO2R(103);
  • u) R(117)
    Wasserstoff, Halogen, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy;
  • v) R(118)
    Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder Phenyl;
  • w) R(119)
    1. (C1-C6)-Alkyl, 2. (C3-C8)-Cycloalkyl, 3. Phenyl, 4. Benzyl oder 5. den unter w) 1. definiertem Rest, worin ein bis alle H-Atome durch Fluor substituiert sind,
  • x) T
    1. eine Einfachbindung, 2. -CO-, 3. -CH2-, 4. -O-, 5. -S-, 6. -NR(121)-, 7. -CO-NR(121), 8. -NR(121)-CO-, 9. -O-CH2-, 10. -CH2-O-, 11. -S-CH2-, 12. -CH2-S, 13. -NH-CR(120)R(122), 14. -NR(121)-SO2, 15. SO2-NR(121)-, 16. -CR(120)R(122)-NH, 17. -CH=CH-, 18. -CF=CF-, 19. -CH=CF-, 20. -CF=CH-, 21. -CH2-CH2-, 22. -CF2-CF2-, 23. -CH[OR(103)]-, 24. -CH(OCOR(105))-, 25. -C[N=R(123)]- oder 26. -[R(124)O]-C-[OR(125)]-
  • y) R(120) und R(122)
    gleich oder verschieden, Wasserstoff, (C1-C5)-Alkyl, Phenyl, Allyl oder Benzyl;
  • z) R(121)
    Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, Benzyl oder Allyl;
  • a') R(123)
    1. NR(120)R(121), 2. Ureido, 3. Thioureido, 4. Toluol-4-sulfonyl oder 5. Benzolsulfonylamino;
  • b') R(124) und R(125)
    gleich oder verschieden, (C1-C4)-Alkyl oder gemeinsam -(CH2)q-;
  • c') Q CH2, NH, O oder S;
  • d') m 1, 2, 3, 4 oder 5;
  • e') n 1, 2, 3, 4 oder 5;
  • f') fo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10;
  • g') q Null oder 1;
  • h') r Null, 1 oder 2;
  • i') v 1, 2, 3, 4, 5 oder bis 6;
sowie von deren physiologisch verträglichen Salze zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von durch ischämische Zustände hervorgerufenen Krankheiten, sowie zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von gestörtem Atemantrieb.
Des weiteren betrifft die Erfindung die Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von durch ischämische Zustände hervorgerufenen Krankheiten;
sowie die Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe des Herzinfarkts;
und die Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe der Angina Pectoris;
und die Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von ischämischen Zuständen des Herzens;
und die Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von ischämischen Zuständen des peripheren und zentralen Nervensystems und des Schlaganfalls;
und die Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von ischämischen Zuständen peripherer Organe und Gliedmaßen;
und die Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schockzuständen;
und die Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zum Einsatz bei chirurgischen Operationen und Organtransplantationen;
und die Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Konservierung und Lagerung von Transplantaten für chirurgische Maßnahmen;
sowie die Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Zellproliferation eine primäre oder sekundäre Ursache darstellt:, und somit ihre Verwendung zur Herstellung eines Antiatherosklerotikums, eines Mittels gegen diabetische Spätkomplikationen, Krebserkrankungen, fibrotische Erkrankungen wie Lungenfibrose, Leberfibrose oder Nierenfibrose, Prostatahyperplasie;
sowie die Verwendung einer Verbindung I zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von gestörtem Atemantrieb;
und ein Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen wirksamen Gehalt einer Verbindung der Formel I nach Ansprüchen 1 bis 4.
Den erfindungsgemäßen Verbindungen I ähnliche Verbindungen sind aus der US-Patentschrift 5 373 081 (HOE 92/F 058) bekannt. Sie weisen jedoch nicht die nach der Erfindung stets vorhandene Sulfonylcyanamid-Seitenkette auf. Die bekannten Verbindungen sind AngiotensinII-Rezeptor-Antagonisten des Subtyps AT1, welche Wirkung bei den erfindungsgemäßen Verbindungen I nicht oder nur in völlig untergeordneten Ausmaß vorhanden ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen sehr gute antiarrhythmische Eigenschaften, wie sie beispielsweise für die Behandlung von Krankheiten wichtig sind, welche bei Sauerstoffmangelerscheinungen auftreten. Die Verbindungen I sind infolge ihrer pharmakologischen Eigenschaften als antiarrhythmische Arzneimittel mit cardioprotektiver Komponente zur Infarktprophylaxe und der Infarktbehandlung sowie zur Behandlung der Angina pectoris hervorragend geeignet, wobei sie auch präventiv die pathophysiologischen Vorgänge beim Entstehen ischämisch induzierter Schäden, insbesondere bei der Auslösung ischämisch induzierter Herzarrhythmien, inhibieren oder stark vermindern.
Wegen ihrer schützenden Wirkungen gegen pathologische hypoxische und ischämische Situationen können die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I infolge Inhibition des zellulären Na⁺-abhängigen Chlorid-Bicarbonat-Austausch­ mechanismus bzw. des Natriumbicarbonat-Symporters als Arzneimittel zur Behandlung aller akuten oder chronischen durch Ischämie ausgelösten Schäden oder dadurch primär oder sekundär induzierten Krankheiten verwendet werden. Dies betrifft ihre Verwendung als Arzneimittel für operative Eingriffe, z. B. bei Organ-Transplantationen, wobei die Verbindungen sowohl für den Schutz der Organe im Spender vor und während der Entnahme, zum Schutz entnommener Organe beispielsweise bei Behandlung mit oder deren Lagerung in physiologischen Badflüssigkeiten, wie auch bei der Überführung in den Empfängerorganismus verwendet werden können. Die Verbindungen sind ebenfalls wertvolle, protektiv wirkende Arzneimittel bei der Durchführung angioplastischer operativer Eingriffe beispielsweise am Herzen wie auch an peripheren Gefäßen. Entsprechend ihrer protektiven Wirkung gegen ischämisch induzierte Schäden sind die Verbindungen auch als Arzneimittel zur Behandlung von Ischämien des Nervensystems, insbesondere des ZNS, geeignet, wobei sie z. B. zur Behandlung des Schlaganfalls oder des Hirnödems geeignet sind. Darüber hinaus eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I ebenfalls zur Behandlungen von Formen des Schocks, wie beispielsweise des allergischen, cardiogenen, hypovolämischen und des bakteriellen Schocks.
Darüber hinaus zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I durch starke inhibierende Wirkung auf die Proliferationen von Zellen, beispielsweise der Fibroblasten-Zellproliferation und der Proliferation der glatten Gefäßmuskelzellen, aus. Deshalb kommen die Verbindungen der Formel I als wertvolle Therapeutika für Krankheiten in Frage, bei denen die Zellproliferation eine primäre oder sekundäre Ursache darstellt, und können deshalb als Antiatherosklerotika, Mittel gegen diabetische Spätkomplikationen, Krebserkrankungen, fibrotische Erkrankungen wie Lungenfibrose, Leberfibrose oder Nierenfibrose, Organhypertrophien und -hyperplasien, insbesondere bei Prostatahyperplasie bzw. Prostatahypertrophie verwendet werden.
Es wurde gefunden, daß Inhibitoren des Na⁺-abhängigen Chlorid-Bicar­ bonat-Austauschs bzw. des Natriumbicarbonat-Symporters die Atmung durch eine Zunahme der Chemosensibilität der Atmungs-Chemorezeptoren stimulieren können. Diese Chemorezeptoren sind in beträchtlichem Umfang für die Aufrechterhaltung einer geordneten Atemtätigkeit verantwortlich. Sie werden durch Hypoxie, pH-Abfall und Anstieg von CO2 (Hyperkapnie) im Körper aktiviert und führen zu einer Anpassung des Atemminutenvolumens. Im Schlaf ist die Atmung besonders störanfällig und in hohem Maße abhängig von der Aktivität der Chemorezeptoren.
Eine Verbesserung des Atemantriebes durch Stimulation der Chemorezeptoren mit Substanzen, die den Na⁺-abhängigen Chlorid-Bicarbonat-Austauschs bzw. des Natriumbicarbonat-Symporters hemmen, führt zu einer Verbesserung der Atmung bei folgenden klinischen Zuständen und Krankheiten: gestörter zentraler Atemantrieb (z. B. zentrale Schlafapnoen, plötzlicher Kindstod, postoperative Hypoxie), muskulär-bedingte Atemstörungen, Atemstörungen nach Langzeitbeatmung, Atemstörungen bei Adaptation im Hochgebirge, obstruktive und gemischte Form der Schlafapnoen, akute und chronische Lungenkrankheiten mit Hypoxie und Hyperkapnie.
Arzneimittel, die eine Verbindung I enthalten, können dabei oral, parenteral, intravenös, rektal oder durch Inhalation appliziert werden, wobei die bevorzugte Applikation von dem jeweiligen Erscheinungsbild der Erkrankung abhängig ist. Die Verbindungen I können dabei allein oder zusammen mit galenischen Hilfsstoffen zur Anwendung kommen, und zwar sowohl in der Veterinär- als auch in der Humanmedizin.
Welche Hilfsstoffe für die gewünschte Arzneimittelformulierung geeignet sind, ist dem Fachmann auf Grund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösemitteln, Gelbildnern, Suppositorien-Grundlagen, Tablettenhilfsstoffen, und anderen Wirkstoffträgern können beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Entschäumer, Geschmackskorrigentien, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler oder Farbstoffe verwendet werden.
Für eine orale Anwendungsform werden die aktiven Verbindungen mit den dafür geeigneten Zusatzstoffen, wie Trägerstoffen, Stabilisatoren oder inerten Verdünnungsmittel vermischt und durch die üblichen Methoden in die geeigneten Darreichungsformen gebracht, wie Tabletten, Dragees, Steckkapseln, wäßrige, alkoholische oder ölige Lösungen. Als inerte Träger können z. B. Gummi arabicum, Magnesia, Magnesiumcarbonat, Kaliumphosphat, Milchzucker, Glucose oder Stärke, insbesondere Maisstärke, verwendet werden. Dabei kann die Zubereitung sowohl als Trocken- als auch als Feuchtgranulat erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder als Lösemittel kommen beispielsweise pflanzliche oder tierische Öle in Betracht, wie Sonnenblumenöl oder Lebertran.
Zur subkutanen oder intravenösen Applikation werden die aktiven Verbindungen, gewünschtenfalls mit den dafür üblichen Substanzen wie Lösungsvermittler, Emulgatoren oder weiteren Hilfsstoffen in Lösung, Suspension oder Emulsion gebracht. Als Lösungsmittel kommen z. B. in Frage: Wasser, physiologische Kochsalzlösung oder Alkohole, z. B. Ethanol, Propanol, Glycerin, daneben auch Zuckerlösungen wie Glucose- oder Mannitlösungen, oder auch eine Mischung aus den verschiedenen genannten Lösungsmitteln.
Als pharmazeutische Formulierung für die Verabreichung in Form von Aerosolen oder Sprays sind geeignet z. B. Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen des Wirkstoffes der Formel I in einem pharmazeutisch unbedenklichen Lösungsmittels, wie insbesondere Ethanol oder Wasser, oder einem Gemisch solcher Lösungsmittel.
Die Formulierung kann nach Bedarf auch noch andere pharmazeutische Hilfsstoffe wie Tenside, Emulgatoren und Stabilisatoren sowie ein Treibgas enthalten. Eine solche Zubereitung enthält den Wirkstoff üblicherweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 10, insbesondere von etwa 0,3 bis 3 Gew.-%.
Die Dosierung des zu verabreichenden Wirkstoffs der Formel I und die Häufigkeit der Verabreichung hängen von der Wirkstärke und Wirkdauer der verwendeten Verbindungen ab; außerdem auch von Art und Stärke der zu behandelnden Krankheit sowie von Geschlecht, Alter, Gewicht und individueller Ansprechbarkeit des zu behandelnden Säugers.
Im Durchschnitt beträgt die tägliche Dosis einer Verbindung der Formel I bei einem etwa 75 kg schweren Patienten mindestens 0,001 mg/kg, vorzugsweise mindestens 0,01 mg/kg, bis höchstens 10 mg/kg, vorzugsweise höchstens 1 mg/kg Körpergewicht. Bei akuten Ausbrüchen der Krankheit, etwa unmittelbar nach Erleiden eines Herzinfarkts, können auch noch höhere und vor allem häufigere Dosierungen notwendig sein, z. B. bis zu 4 Einzeldosen pro Tag. Insbesondere bei i.v. Anwendung, etwa bei einem Infarktpatienten auf der Intensivstation können bis zu 200 mg pro Tag notwendig werden.
Liste der Abkürzungen
Bn Benzyl
CH2Cl2 Dichlormethan
DCI Desorption-Chemical Ionisation
DIP Diisopropylether
DMA Dimethylacetamid
DME Dimethoxyethan
DMF N,N-Dimethylformamid
EE Ethylacetat (EtOAc)
EI electron impact
eq Äquivalent
ES Elektrospray-Ionisation
Et Ethyl
FAB Fast Atom Bombardment
HEP n-Heptan
HOAc Essigsäure
Me Methyl
MeOH Methanol
mp Schmelzpunkt
MTB Methyltertiärbutylether
NMP N-Methylpyrrolidon
RT Raumtemperatur
THF Tetrahydrofuran
TMU N,N,N',N'-Tetramethylharnstoff
Tol Toluol
ZNS Zentralnervensystem
Experimenteller Teil Beispiel 1: 2-Butyl-1-[[2'-[cyanaminosulfonyl](1,1'-biphenyl)-4-yl]methyl]-4-(met­ hylthio)-1H-imidazol-5-carbonsäure-ethylester
975 mg 1-[[2'-(Aminosulfonyl)(1,1'-biphenyl)-4-yl]methyl]-2-butyl-4-(met­ hylthio)-1-H-imidazol-5-carbonsäure-ethylester (J. Med. Chem. 1995, 38, 2357) werden in 10 ml wasserfreiem Acetonitril gelöst, 276 mg K2CO3 und 2 ml einer 1 N Bromcyan-Lösung in Acetonitril zugegeben und 4 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird an Kieselgel mit EE/MeOH 10 : 1 chromatographiert, und man erhält 780 mg eines farblosen amorphen Feststoffs.
Rf (EE/MeOH 10 : 1) = 0.20; MS (FAB): 513 (M+H)⁺.

Claims (23)

1. Verbindung der Formel I,
in welcher bedeuten:
R(1) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen,
R(2) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen, Phenyl oder Benzyl;
R(3) Wasserstoff, CH2OR(5), CO-R(6) oder O-R(7);
R(5) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
R(6) Wasserstoff oder OR(7);
R(7) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;n Null, 1 oder 2;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
2. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, in der bedeuten:
R(1) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(2) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 5 oder 6 C-Atomen, Phenyl oder Benzyl;
R(3) Wasserstoff, CH2OR(5), CO-R(6) oder O-R(7);
R(5) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(6) Wasserstoff oder OR(7);
R(7) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;n Null oder 2.
3. Verbindung der Formel I nach Ansprüchen 1 oder 2, in der bedeuten:
R(1) Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(2) Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(3) Wasserstoff, CH2OR(5) oder CO-R(6);
R(5) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(6) Wasserstoff oder OR(7);
R(7) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;n Null oder 2.
4. Verbindung der Formel I nach Ansprüchen 1 bis 3, in der bedeuten:
R(1) Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen,
R(2) Methyl;
R(3) CO-R(6);
R(6) Wasserstoff oder OR(7);
R(7) Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
n Null.
5. Verwendung einer Verbindung der Formel
in welcher bedeuten:
  • a) X, Y und Z
    gleich oder verschieden, N oder CR(102)
  • b) R(1)
    1. (C1-C10)-Alkyl, 2. (C3-C10)-Alkenyl, 3. (C3-C10)-Alkinyl, 4. -OR(103), 5. (C3-C8)-Cycloalkyl, 6. (C4-C10)-Cycloalkylalkyl, 7. (C5-C10)-Cycloalkylalkenyl, 8. (C5-C10)-Cycloalkylalkinyl, 9. (CH2)m-B-(CH2)n-R(104), 10. -Benzyl, 11. ein wie unter b) 1., 2., 3. oder 9. definierter Rest, der mit CO2R(103) monosubstituiert ist, 12. ein wie unter b) 1., 2., 3. oder 9. definierter Rest, worin 1 bis alle H-Atome durch Fluor substituiert sind, oder 13. den unter b) 10. definierten Rest, der am Phenyl mit 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe Halogen, (C1-C4)-Alkoxy und Nitro substituiert ist,
  • c) R(102)
    1. Wasserstoff, 2. Halogen, 3. Nitro, 4. CvF2v+1, 5. Pentafluorphenyl, 6. Cyano, 7. -O-R(106), 8. Phenyl, 9. Phenyl-(C1-C3)-alkyl, 10. (C1-C10)-Alkyl, 11. (C3-C10)-Alkenyl, 12. Phenyl-(C2-C6)-Alkenyl, 13. 1-Imidazolyl-(CH2)m-, 14. 1,2,3-Triazolyl-(CH2)n-, 15. Tetrazolyl-(CH2)m-, 16. -(CH2)o-1-CHR(107)-OR(105), 17. -(CH2)o-O-CO-R(103), 18. -(CH2)o-S-R(106), 19. S(O)o-R(119), 20. -CH=CH-(CH2)m-CHR(103)-OR(106), 21. -CH=CH-(CH2)m-CO-R(108), 22. -CO-R(108), 23. -CH=CH-(CH2)m-O-CO-R(107), 24. -(CH2)m-CH(CH3)-CO-R(108), 25. -(CH2)o-CO-R(108), 26. -(CH2)o-O-[C=W]-NH-R(109), 27. -(CH2)o-NR(107)-[C=W]-OR(109), 28. -(CH2)o-NR(107)-CO-NHR(109), 29. -(CH2)o-NR(107)-SO2R(109), 30. -(CH2)o-NR(107)-[C=W]-R(109), 31. -(CH2)nF, 32. -(CH2)n-O-NO2, 33. -CH2-N3, 34. -(CH2)n-NO2, 35. -CH=N-NR(105)R(107), 36. Phthalimido-(CH2)n-,
    43. -(CH2)n-SO2-NR(107)-CS-NR(106)R(109), 44. -(CH2)n-SO2-NR(107)-CO-NR(106)R(109), 45. -(CH2)o-SO2R(109), 46. einen wie unter c) 8. oder 9. definiertem Rest, der am Phenyl mit 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe Halogen, Hydroxy, Methoxy, Trifluormethyl, CO2R(103) und Phenyl substituiert ist, 47. einem wie unter c) 10., 11. oder 19. definierten Rest, worin ein bis alle H-Atome durch Fluor substituiert sind, 48. den unter c) 14. definierten Rest, der mit 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe Methoxycarbonyl und (C1-C4)-Alkyl substituiert ist, 49. -(CH2)n-SO2-NR(107)-CO-R(106), 50. -(CH2)n-SO2-NR(107)CS-R(106),
  • d) R(3)
    1. Wasserstoff, 2. (C1-C8)-Alkyl, 3. (C3-C8)-Cycloalkyl, 4. Phenyl, 5. Benzyl, 6. den unter d) 2. definiertem Rest, worin 1 bis alle H-Atome durch Fluor substituiert sind;
  • e) R(104)
    1. Wasserstoff, 2. (C1-C6)-Alkyl, 3. (C3-C8)-Cycloalkyl, 4. (C2-C4)-Alkenyl oder 5. (C2-C4)-Alkinyl;
  • f) R(105)
    1. Wasserstoff, 2. (C1-C6)-Alkyl, 3. (C3-C8)-Cycloalkyl, 4. Phenyl oder 5. Benzyl;
  • g) R(106) und R(109)
    gleich oder verschieden 1. Wasserstoff, 2. (C1-C6)-Alkyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (C1-C6)-Alkoxy, das seinerseits mit 1-3 Resten aus der Reihe Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C6)-Alkylamino, Di-(C1-C6)-Alkylamino substituiert sein kann, (C2-C10)-Alkenyl, Hydroxy, Amino, Mono-(C1-C6)-Alkylamino, Di-(C1-C6)-Alkylamino, (C1-C6)-Alkoxycarbonylamino, (C6-C12)-Aryl-(C1-C4)Alkoxycarbonylamino; (C6-C10)-Aryl, (C6-C10)Aryl-(C1-C3)-Alkyl, (C1-C9)-Heteroaryl, Carboxy und (C1-C4)-Alkoxycarbonyl; 3. (C3-C8)-Cycloalkyl,
    wobei der Cycloalkylteil unsubstituiert ist oder substituiert mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (C1-C4)-Alkyl und (C2-C4)-Alkenyl; 4. (C3-C8)-Cycloalkyl-(C1-C3)-alkyl, 5. (C6-C12)-Aryl, vorzugsweise Phenyl, 6. (C6-C10)-Aryl-(C1-C4)-Alkyl, 7. (C1-C9)-Heteroaryl,
    welches teilweise oder vollständig hydriert sein kann, 8. einen wie unter g) 5., 6., 7., 9., 15., 16., 17., 19., 20. oder 21. definiertem Rest, substituiert mit 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe Halogen, Hydroxy, (C1-C4)-Alkyl, Methoxy, Nitro, Cyano, CO2R(103), Trifluormethyl, NR(111)R(112) und
    9. (C1-C9)-Heteroaryl-(C1-C3)-alkyl, wobei der Heteroarylteil teilweise oder vollständig hydriert sein kann, 10. (C1-C6)-Alkyl, worin 1 bis alle H-Atome durch Fluor substituiert sind, 11. (C2-C10)-Alkenyl, (C2-C10)-Alkenoyl oder (C2-C10)-Alkadienyl, 12. (C3-C8)-Cycloalkenyl, 13. (C3-C8)-Cycloalkenyl-(C1-C3)-Alkyl, 14. Bi- oder tricyclisches (C4-C10)-Cycloalkenyl-(C1-C4)-alkyl, das noch mit 1-3 (C1-C4)-Alkylresten substituiert sein kann; 15. (C6-C10)-Aryl-(C1-C4)-Alkyl, 16. (C6-C10)-Aryl-(C3-C6)-Alkenyl, 17. (C1-C9)-Hetaryl-(C3-C6)-Alkenyl, 18. (C3-C6)-Alkinyl, 19. (C6-C10)-Aryl-(C3-C6)-Alkinyl, 20. (C1-C9)-Hetaryl-(C3-C6)-Alkinyl, 21. R(106) und R(109) gemeinsam mit dem sie tragenden N-Atom ein Hetaryl,
    das auch teilweise oder vollständig hydriert sein kann;
  • h) R(107)
    1. Wasserstoff, 2. (C1-C6)-Alkyl, 3. (C3-C8)-Cycloalkyl, 4. (C6-C12)-Aryl-(C1-C6)-alkyl, vorzugsweise Benzyl, 5. Phenyl oder 6. (C1-C9)-Heteroaryl;
  • i) R(108)
    1. Wasserstoff, 2. (C1-C6)-Alkyl, 3. (C3-C8)-Cycloalkyl, 4. Phenyl-(CH2)q-, 5. OR(106), 6. NR(111)R(112) oder 7.
  • j) R(110)
    Cyano, Nitro oder CO2R(107);
  • k) R(111) und R(112)
    gleich oder verschieden, 1. Wasserstoff, 2. (C1-C4)-Alkyl, 3. Phenyl, 4. Benzyl, oder 5. α-Methylbenzyl;
  • l) D NR(113), O oder CH2;
  • m) R(113)
    Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder Phenyl;
  • n) A Biphenylyl,
    das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1-4, vorzugsweise 1 bis 2 gleichen oder verschiedenen Substituenten R(114) oder R(115);
  • o) R(114)
    1. Halogen, 2. Nitroso, 3. Nitro, 4. Amino, 5. Cyano, 6. Hydroxy, 7. (C1-C6)-Alkyl, 8. (C1-C4)-Alkanoyl, 9. (C1-C4)-Alkanoyloxy, 10. CO2R(103), 11. Methansulfonylamino, 12. Trifluormethansulfonylamino, 13. -CO-NH-OR(109), 14. -SO2-NR(106)R(107), 15. -CH2-OR(107), 16. (C1-C9)-Heteroaryl-(CH2)q-, vorzugsweise 1-Tetrazolyl, 17. (C7-C13)-Aroyl,
    oder 20. (C6-C12)-Aryl;
  • p) R(115)
    1. Wasserstoff, 2. (C1-C6)-Alkyl, 3. (C3-C8)-Cycloalkyl, 4. (C6-C12)-Aryl, 5. (C7-C13)-Aroyl, 6. (C1-C4)-Alkoxy, 7. (C1-C4)-Alkanoyloxy, 8. (C1-C9)-Heteroaryl, 9. CO2R(103), 10. Halogen, 11. Cyano, 12. Nitro, 13. NR(106)R(107), 14. Hydroxy, 15. -CO-NH-CHR(105)-CO2R(103), 16. Sulfo, 17. -SO3R(103), 18. -SO2-NR(107)-CO-NR(106)R(109) oder -SO2-NR(107)-CS-NR(106)R(109), 19. -NR(107)-CO-NR(106)-SO2-CH2-R(105), 20. -C(CF3)2OH, 21. Phosphonooxy, 22. -PO3H2, 23. -NH-PO(OH)2, 24. S(O)rR(106), 25. -CO-R(108), 26. -CO-NR(106)R(109), 27. -CR(120)(OH)-PO(OH)2, 28. den unter o) 20. definiertem Rest,
    32. 5-Tetrazolyl-NH-CO-, 33. -CO-NH-NH-SO2-CF3, 34.
    40. -CO-NH-SO2-R(119), 41. -SO2-NH-CO-R(106) oder 42. den unter p) 4. definiertem Rest, substituiert mit 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe Halogen, Cyano, Nitro, NR(106)R(107) und Hydroxy; 43. R(115) zusammen mit R(114) bedeutet -CO-NH-SO2-, 44. -SO2-NH-CO-O-R(106), 45. -SO2-NH-SO2-NR(106)R(109), 46. -SO2-NH-SO2-R(106);
  • q) B O, NR(107) oder S;
  • r) W O oder S;
  • s) L (C1-C3)-Alkandiyl;
  • t) R(116)
    CO2R(103) oder CH2CO2R(103);
  • u) R(117)
    Wasserstoff, Halogen, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy;
  • v) R(118)
    Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder Phenyl;
  • w) R(119)
    1. (C1-C6)-Alkyl, 2. (C3-C8)-Cycloalkyl, 3. Phenyl, 4. Benzyl oder 5. den unter w) 1. definiertem Rest, worin ein bis alle H-Atome durch Fluor substituiert sind,
  • x) T
    1. eine Einfachbindung, 2. -CO-, 3. -CH2-, 4. -O-, 5. -S-, 6. -NR(121)-, 7. -CO-NR(121), 8. -NR(121)-CO-, 9. -O-CH2-, 10. -CH2-O-, 11. -S-CH2-, 12. -CH2-S, 13. -NH-CR(120)R(122), 14. -NR(121)-SO2, 15. SO2-NR(121)-, 16. -CR(120)R(122)-NH, 17. -CH=CH-, 18. -CF=CF-, 19. -CH=CF-, 20. -CF=CH-, 21. -CH2-CH2-, 22. -CF2-CF2-, 23. -CH[OR(103)]-, 24. -CH(OCOR(105))-, 25. -C[N=R(123)]- oder 26. -[R(124)O]-C-[OR(125)]-,
  • y) R(120) und R(122)
    gleich oder verschieden, Wasserstoff, (C1-C5)-Alkyl, Phenyl, Allyl oder Benzyl;
  • z) R(121)
  • a') R(123)
    Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, Benzyl oder Allyl;
    1. NR(120)R(121), 2. Ureido, 3. Thioureido, 4. Toluol-4-sulfonyl oder 5. Benzolsulfonylamino;
  • b') R(124) und R(125)
    gleich oder verschieden, (C1-C4)-Alkyl oder gemein­ sam -(CH2)q-;
  • c') Q CH2, NH, O oder S;
  • d') m 1, 2, 3, 4 oder 5;
  • e') n 1, 2, 3, 4 oder 5;
  • f') o 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10;
  • g') q Null oder 1;
  • h') r Null, 1 oder 2;
  • i') v 1, 2, 3, 4, 5 oder bis 6;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von durch ischämische Zustände hervorgerufenen Krankheiten oder zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von gestörtem Atemantrieb.
6. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von durch ischämische Zustände hervorgerufenen Krankheiten.
7. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe des Herzinfarkts.
8. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe der Angina Pectoris.
9. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von ischämischen Zuständen des Herzens.
10. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von ischämischen Zuständen des peripheren und zentralen Nervensystems und des Schlaganfalls.
11. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von ischämischen Zuständen peripherer Organe und Gliedmaßen.
12. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schockzuständen.
13. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zum Einsatz bei chirurgischen Operationen und Organtransplantationen.
14. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Konservierung und Lagerung von Transplantaten für chirurgische Maßnahmen.
15. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Zellproliferation eine primäre oder sekundäre Ursache darstellt:, und somit ihre Verwendung zur Herstellung eines Antiatherosklerotikums, eines Mittels gegen diabetische Spätkomplikationen, Krebserkrankungen, fibrotische Erkrankungen wie Lungenfibrose, Leberfibrose oder Nierenfibrose, Prostatahyperplasie.
16. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von gestörtem Atemantrieb.
17. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen wirksamen Gehalt einer Verbindung der Formel I nach Ansprüchen 1 bis 4.
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