DE4326005A1 - Benzokondensierte 5-Ringheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, ihre Verwendung als Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament - Google Patents
Benzokondensierte 5-Ringheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, ihre Verwendung als Diagnostikum, sowie sie enthaltendes MedikamentInfo
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Description
Die Erfindung betrifft benzokondensierte 5-Ringheterocyclen der Formel I
worin bedeuten:
X N oder CR(6),
Y Sauerstoff, S oder NR(7),
einer der Substituenten R(1) bis R(6) eine -CO-N=C(NH₂)₂-Gruppe,
die jeweils anderen Substituenten R(1) bis R(6)
Wasserstoff, F, Cl, Br, I, (C₁-C₆)-Alkyl,
bis zu zwei der anderen Substituenten R(1) bis R(6)
CN, NO₂, N₃, (C₁-C₄)-Alkyloxy, CF3,
bis zu einem der anderen Substituenten
R(8)-CnH2n-Z-,
n Null bis 10,
wobei die Alkylenkette -CnH2n- geradkettig oder verzweigt ist und wobei ein C-Atom durch ein Sauerstoff- oder S-Atom oder durch ein N-Atom ersetzt sein kann,
R(8) Wasserstoff, (C₂-C₆)-Alkenyl, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl,
das unsubstituiert oder durch 1 bis 4 Methylgruppen oder eine OH- Gruppe substituiert ist, oder eine Ethylengruppe -CH=CH- enthalten kann, und worin eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder S- Atom oder durch ein N-Atom ersetzt sein kann,
Phenyl,
unsubstituiert oder substituiert durch 1 bis 3 Substituenten aus der Reihe
F, Cl, Br, I, CF₃, CH₃-S(O)s-,
s Null, 1 oder 2,
R(9)-Wy-,
R(9) H, Methyl, Ethyl, W gleich Sauerstoff, NR(10),
R(10) H oder Methyl, y Null oder 1,
CmF2m+1,
m 1 bis 3, 1- oder 2-Naphthyl, Pyridyl, Chinolyl oder Isochinolyl,
Z -CO-, -CH₂-, [CR(11)(OH)]q-
q 1, 2 oder 3, R(11) H oder Methyl,
Sauerstoff, -NR(12)-, R(12) H, Methyl,
-S(O)s-, s Null, 1 oder 2,
-SO₂-NR(12)-, R(12) H, (C₁-C₄)-Alkyl,
R(7) Wasserstoff, (C₁-C₁₀)-Alkyl, (C₂-C₁₀)-Alkenyl, R(8)-CnH2n-,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
X N oder CR(6),
Y Sauerstoff, S oder NR(7),
einer der Substituenten R(1) bis R(6) eine -CO-N=C(NH₂)₂-Gruppe,
die jeweils anderen Substituenten R(1) bis R(6)
Wasserstoff, F, Cl, Br, I, (C₁-C₆)-Alkyl,
bis zu zwei der anderen Substituenten R(1) bis R(6)
CN, NO₂, N₃, (C₁-C₄)-Alkyloxy, CF3,
bis zu einem der anderen Substituenten
R(8)-CnH2n-Z-,
n Null bis 10,
wobei die Alkylenkette -CnH2n- geradkettig oder verzweigt ist und wobei ein C-Atom durch ein Sauerstoff- oder S-Atom oder durch ein N-Atom ersetzt sein kann,
R(8) Wasserstoff, (C₂-C₆)-Alkenyl, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl,
das unsubstituiert oder durch 1 bis 4 Methylgruppen oder eine OH- Gruppe substituiert ist, oder eine Ethylengruppe -CH=CH- enthalten kann, und worin eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder S- Atom oder durch ein N-Atom ersetzt sein kann,
Phenyl,
unsubstituiert oder substituiert durch 1 bis 3 Substituenten aus der Reihe
F, Cl, Br, I, CF₃, CH₃-S(O)s-,
s Null, 1 oder 2,
R(9)-Wy-,
R(9) H, Methyl, Ethyl, W gleich Sauerstoff, NR(10),
R(10) H oder Methyl, y Null oder 1,
CmF2m+1,
m 1 bis 3, 1- oder 2-Naphthyl, Pyridyl, Chinolyl oder Isochinolyl,
Z -CO-, -CH₂-, [CR(11)(OH)]q-
q 1, 2 oder 3, R(11) H oder Methyl,
Sauerstoff, -NR(12)-, R(12) H, Methyl,
-S(O)s-, s Null, 1 oder 2,
-SO₂-NR(12)-, R(12) H, (C₁-C₄)-Alkyl,
R(7) Wasserstoff, (C₁-C₁₀)-Alkyl, (C₂-C₁₀)-Alkenyl, R(8)-CnH2n-,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
Enthalten die Substituenten R(1) bis R(7) ein oder mehrere Asymmetriezentren,
so gehören sowohl S wie auch R konfigurierte Verbindungen zur Erfindung. Die
Verbindungen können als optische Isomere, als Racemate oder als Gemische
derselben vorliegen.
Die bezeichneten Alkylreste können sowohl geradkettig wie verzweigt vorliegen.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin bedeuten:
X CR(6) oder N, Y NR(7),
und die Reste R(1) bis R(7) die angegebene Bedeutung besitzen.
X CR(6) oder N, Y NR(7),
und die Reste R(1) bis R(7) die angegebene Bedeutung besitzen.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel 1, worin bedeuten:
X CR(6) oder N, Y NR(7),
und
einer der Substituenten R(1) bis R(6) eine -CO-N=C(NH₂)₂-Gruppe, und die jeweils anderen Substituenten R(1) bis R(6)
Wasserstoff, F, Cl, Br, 1, (C₁-C₆)-Alkyl,
bis zu zwei der anderen Substituenten R(1) bis R(6)
CN, NO₂, N₃, CF₃, (C₁-C₄)-Alkyloxy,
bis zu einem der anderen Substituenten R(1) bis R(6)
R(8)-CnH2n-Z-,
n Null bis 6, wobei die Alkylenkette CnH2n- geradkettig oder verzweigt sein kann und ein C-Atom durch ein Sauerstoff oder S-Atom oder durch ein N-Atom ersetzt sein kann,
R(8) Wasserstoff, (C₃-C₆)-Alkenyl, (C₅-C₈)-Cycloalkyl, das unsubstituiert ist oder durch 1-2 Methylgruppen oder eine OH-Gruppe substituiert, und worin eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder S-Atom oder durch ein N-Atom ersetzt sein kann,
Phenyl, das unsubstituiert ist oder 1 bis 3 Substituenten trägt aus der Reihe
F, Cl, Br, I, CF₃, CH₃-S(O)s-
s Null, 1 oder 2,
R(9)-Wy-
R(9) H, Methyl, Ethyl, W Sauerstoff, NR(10), R(10) H oder Methyl, y Null oder 1,
CmF2m+1,
m 1 bis 3, Pyridyl, Chinolyl oder Isochinolyl
Z -CO-, -CH₂-, -[CR(11)(OH)]q-
q 1 bis 3, R(11) H oder Methyl,
-O-, -NR(12)-,
R(12) H oder Methyl,
-S(O)s-,
s Null bis 2,
-SO₂-NR(12)-,
R(12) H oder (C₁-C₄)-Alkyl,
R(7) Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₂-C₄)-Alkenyl, R(8)-CnH2n-.
X CR(6) oder N, Y NR(7),
und
einer der Substituenten R(1) bis R(6) eine -CO-N=C(NH₂)₂-Gruppe, und die jeweils anderen Substituenten R(1) bis R(6)
Wasserstoff, F, Cl, Br, 1, (C₁-C₆)-Alkyl,
bis zu zwei der anderen Substituenten R(1) bis R(6)
CN, NO₂, N₃, CF₃, (C₁-C₄)-Alkyloxy,
bis zu einem der anderen Substituenten R(1) bis R(6)
R(8)-CnH2n-Z-,
n Null bis 6, wobei die Alkylenkette CnH2n- geradkettig oder verzweigt sein kann und ein C-Atom durch ein Sauerstoff oder S-Atom oder durch ein N-Atom ersetzt sein kann,
R(8) Wasserstoff, (C₃-C₆)-Alkenyl, (C₅-C₈)-Cycloalkyl, das unsubstituiert ist oder durch 1-2 Methylgruppen oder eine OH-Gruppe substituiert, und worin eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder S-Atom oder durch ein N-Atom ersetzt sein kann,
Phenyl, das unsubstituiert ist oder 1 bis 3 Substituenten trägt aus der Reihe
F, Cl, Br, I, CF₃, CH₃-S(O)s-
s Null, 1 oder 2,
R(9)-Wy-
R(9) H, Methyl, Ethyl, W Sauerstoff, NR(10), R(10) H oder Methyl, y Null oder 1,
CmF2m+1,
m 1 bis 3, Pyridyl, Chinolyl oder Isochinolyl
Z -CO-, -CH₂-, -[CR(11)(OH)]q-
q 1 bis 3, R(11) H oder Methyl,
-O-, -NR(12)-,
R(12) H oder Methyl,
-S(O)s-,
s Null bis 2,
-SO₂-NR(12)-,
R(12) H oder (C₁-C₄)-Alkyl,
R(7) Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₂-C₄)-Alkenyl, R(8)-CnH2n-.
Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin bedeuten:
X CR(6), Y NR(7), und
einer der Substituenten R(1) bis R(6) eine -CO-N=C(NH₂)₂-Gruppe, und die jeweils anderen Substituenten R(1) bis R(6)
Wasserstoff, F, Cl, Br, (C₁-C₂)-Alkyl, bis zu einem der Substituenten R(1) bis R(6)
R(8)-CnH2n-Z-,
n Null, 1 oder 2, wobei die Alkylenkette -CnH2n geradkettig oder verzweigt ist und wobei ein C-Atom durch ein Sauerstoff- oder S-Atom oder durch ein N-Atom ersetzt sein kann,
R(8) Wasserstoff, (C₅-C₈)-Cycloalkyl, das unsubstituiert ist oder substituiert durch 1-2 Methylgruppen oder eine OH-Gruppe,
Phenyl, das unsubstituiert ist oder 1 bis 3 Substituenten trägt aus der Reihe F, Cl, CF₃, CH₃-S(O)s-, s Null oder 2,
R(9)-Wy-,
R(9) H, Methyl, Ethyl, W Sauerstoff,
y Null oder 1, CmF2m+1,
m 1, 2 oder 3,
Pyridyl, Chinolyl oder Isochinolyl,
Z -CO-, -CH₂-, [CR(11)(OH)]q-,
q 1 bis 3, R(11) H oder Methyl, -S(O)s-
s Null bis 2, -O-, und
R(7) (C₁-C₆)-Alkyl, (C₃-C₆)-Alkenyl, R(8)-CnH2n-.
X CR(6), Y NR(7), und
einer der Substituenten R(1) bis R(6) eine -CO-N=C(NH₂)₂-Gruppe, und die jeweils anderen Substituenten R(1) bis R(6)
Wasserstoff, F, Cl, Br, (C₁-C₂)-Alkyl, bis zu einem der Substituenten R(1) bis R(6)
R(8)-CnH2n-Z-,
n Null, 1 oder 2, wobei die Alkylenkette -CnH2n geradkettig oder verzweigt ist und wobei ein C-Atom durch ein Sauerstoff- oder S-Atom oder durch ein N-Atom ersetzt sein kann,
R(8) Wasserstoff, (C₅-C₈)-Cycloalkyl, das unsubstituiert ist oder substituiert durch 1-2 Methylgruppen oder eine OH-Gruppe,
Phenyl, das unsubstituiert ist oder 1 bis 3 Substituenten trägt aus der Reihe F, Cl, CF₃, CH₃-S(O)s-, s Null oder 2,
R(9)-Wy-,
R(9) H, Methyl, Ethyl, W Sauerstoff,
y Null oder 1, CmF2m+1,
m 1, 2 oder 3,
Pyridyl, Chinolyl oder Isochinolyl,
Z -CO-, -CH₂-, [CR(11)(OH)]q-,
q 1 bis 3, R(11) H oder Methyl, -S(O)s-
s Null bis 2, -O-, und
R(7) (C₁-C₆)-Alkyl, (C₃-C₆)-Alkenyl, R(8)-CnH2n-.
Ganz besonders bevorzugt sind die Verbindungen
5-Chlor-1-methyl-2-indolylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid,
5-Chlor-1-ethyl-2-indolylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid,
3-Chlor-1-methyl-2-indolylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid,
3,5-Dichlor-1-methyl-2-indolylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid,
5-Fluor-1-methyl-2-indolylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid.
5-Chlor-1-methyl-2-indolylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid,
5-Chlor-1-ethyl-2-indolylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid,
3-Chlor-1-methyl-2-indolylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid,
3,5-Dichlor-1-methyl-2-indolylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid,
5-Fluor-1-methyl-2-indolylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid.
Die Verbindungen I sind substituierte Acylguanidine.
Prominentester Vertreter der Acylguanidine ist das Pyrazinderivat Amilorid, das
als kaliumsparendes Diuretikum in der Therapie Verwendung findet. Zahlreiche
weitere Verbindungen vom Amilorid-Typ werden in der Literatur beschrieben,
wie beispielsweise Dimethylamilorid oder Ethylisopropylamilorid.
Amilorid: R′, R′′ = H
Dimethylamilorid: R′, R′′ = CH₃
Ethylisopropylamilorid: R′ = C₂H₅, R′′ = CH(CH₃)₂
Dimethylamilorid: R′, R′′ = CH₃
Ethylisopropylamilorid: R′ = C₂H₅, R′′ = CH(CH₃)₂
Darüber hinaus sind Untersuchungen bekannt geworden, die auf
antiarrhythmische Eigenschaften von Amilorid hinweisen (Circulation 79; 1257
bis 1263 (1989)). Einer breiten Anwendung als Antiarrhythmikum steht jedoch
entgegen, daß dieser Effekt nur schwach ausgeprägt ist und von einer
blutdrucksenkenden und saluretischen Wirkung begleitet auftritt und diese
Nebenwirkungen bei der Behandlung von Herz-Rhythmusstörungen unerwünscht
sind.
Hinweise auf antiarrhythmische Eigenschaften des Amilorids wurden auch bei
Experimenten an isolierten Tierherzen erhalten (Eur. Heart J. 9 (suppl. 1): 167
(1988) (book of abstracts)). So wurde beispielsweise an Rattenherzen
gefunden, daß ein künstlich ausgelöstes Kammerflimmern durch Amilorid völlig
unterdrückt werden konnte. Noch potenter als Amilorid war in diesem Modell
das oben erwähnte Amiloridderivat Ethylisopropylamilorid.
In der Europäischen Offenlegungsschrift 416 499 werden Benzoylguanidine mit
antiarrhythmischen Eigenschaften beschrieben.
In der US-Patentschrift 3,780,027 werden ebenfalls Acylguanidine beschrieben,
die sich grundlegend von den hier beschriebenen erfindungsgemäßen
Verbindungen I dadurch unterscheiden, daß es sich um trisubstituierte
Benzoylguanidine handelt, die sich in ihrem Substitutionsmuster von im Handel
befindlichen Diuretika, wie Bumetanid und Furosemid, ableiten und eine für die
angestrebte salidiuretische Wirkung wichtige Aminogruppe in Position 2 bzw. 3
zur Carbonylguanidingruppe tragen. Entsprechend wird für diese Verbindungen
eine starke salidiuretische Wirksamkeit berichtet.
Es war daher überraschend, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen keine
unerwünschten und nachteiligen salidiuretischen, jedoch sehr gute
antiarrhythmische Eigenschaften aufweisen, wie sie beispielsweise bei
Sauerstoffmangelerscheinungen auftreten. Die Verbindungen sind infolge ihrer
pharmakologischen Eigenschaften als antiarrhythmische Arzneimittel mit
cardioprotektiver Komponente zur Infarktprophylaxe und der Infarktbehandlung
sowie zur Behandlung der angina pectoris hervorragend geeignet, wobei sie
auch präventiv die pathophysiologischen Vorgänge beim Entstehen ischämisch
induzierter Schäden, insbesondere bei der Auslösung ischämisch induzierter
Herzarrhythmien, inhibieren oder stark vermindern. Wegen ihrer schützenden
Wirkungen gegen pathologische hypoxische und ischämische Situationen
können die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I infolge Inhibition des
zellulären Na⁺/H⁺-Austauschmechanismus als Arzneimittel zur Behandlung aller
akuten oder chronischen durch Ischämie ausgelösten Schäden oder dadurch
primär oder sekundär induzierten Krankheiten verwendet werden. Dies betrifft
ihre Verwendung als Arzneimittel für operative Eingriffe, z. B. bei Organ-
Transplantationen, wobei die Verbindungen sowohl für den Schutz der Organe
im Spender vor und während der Entnahme, zum Schutz entnommener Organe
beispielsweise bei Behandlung mit oder deren Lagerung in physiologischen
Badflüssigkeiten, wie auch bei der Überführung in den Empfängerorganismus
verwendet werden können. Die Verbindungen sind ebenfalls wertvolle, protektiv
wirkende Arzneimittel bei der Durchführung angioplastischer operativer Eingriffe
beispielsweise am Herzen wie auch an peripheren Gefäßen. Entsprechend ihrer
protektiven Wirkung gegen ischämisch induzierte Schäden sind die Verbindung
auch als Arzneimittel zur Behandlung von Ischämien des Nervensystems,
insbesondere des ZNS, geeignet, wobei sie z. B. zur Behandlung des
Schlaganfalls oder des Hirnödems geeignet sind. Darüberhinaus eignen sich die
erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I ebenfalls zur Behandlungen von
Formen des Schocks, wie beispielweise des allergischen, cardiogenen,
hypovolämischen und des bakteriellen Schocks.
Darüberhinaus zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I
durch starke inhibierende Wirkung auf die Proliferationen von Zellen,
beispielsweise der Fibroblasten-Zellproliferation und der Proliferation der glatten
Gefäßmuskelzellen, aus. Deshalb kommen die Verbindungen der Formel I als
wertvolle Therapeutika für Krankheiten in Frage, bei denen die Zellproliferation
eine primäre oder sekundäre Ursache darstellt, und können deshalb als
Antiatherosklerotika, Mittel gegen diabetische Spätkomplikationen,
Krebserkrankungen, fibrotische Erkrankungen wie Lungenfibrose, Leberfibrose
oder Nierenfibrose, Organhypertrophien und -hyperplasien, insbesondere bei
Prostatahyperplasie bzw. Prostatahypertrophie verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wirkungsvolle Inhibitoren des
zellulären Natrium-Protonen-Antiporters (Na⁺/H⁺-Exchanger), der bei
zahlreichen Erkrankungen (Essentielle Hypertonie, Atherosklerose, Diabetes
usw.) auch in solchen Zellen erhöht ist, die Messungen leicht zugänglich sind,
wie beispielsweise in Erythrocyten, Thrombocyten oder Leukozyten. Die
erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich deshalb als hervorragende und
einfache wissenschaftliche Werkzeuge, beispielsweise in ihrer Verwendung als
Diagnostika zur Bestimmung und Unterscheidung bestimmter Formen der
Hypertonie, aber auch der Atherosklerose, des Diabetes, proliferativer
Erkrankungen usw . . Darüber hinaus sind die Verbindung der Formel I für die
präventive Therapie zur Verhinderung der Genese des Bluthochdrucks,
beispielweise der essentiellen Hypertonie, geeignet.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen
I, dadurch gekennzeichnet, daß man
Verbindungen der Formel II
worin einer der Substituenten R(1)′ bis R(5)′ eine -CO-L-Gruppe bedeutet
und L für eine leicht nucleophil substituierbare leaving group steht, und
die jeweils anderen Substituenten R(1)′ bis R(5)′ die angegebene
Bedeutung besitzen,
mit Guanidin unter Bildung der in Formel I angegebenen Acylguanidingruppe, -CO-N = C(NH₂)₂, umsetzt.
Die aktivierten Säurederivate der Formel II, worin L eine Alkoxy-, vorzugsweise eine Methoxygruppe, eine Phenoxygruppe, Phenylthio-, Methylthio-, 2-Pyridylthiogruppe, einen Stickstoffheterocyclus, vorzugsweise 1-Imidazolyl, bedeutet, erhält man vorteilhaft in an sich bekannter Weise aus den zugrundeliegenden Carbonsäurechloriden (Formel II, L = Cl), die man ihrerseits wiederum in an sich bekannter Weise aus den zugrundeliegenden Carbonsäuren (Formel II, L = OH) beispielsweise mit Thionylchlorid herstellen kann. Neben den Carbonsäurechloriden der Formel II (L = Cl) lassen sich auch weitere aktivierte Säurederivate der Formel II in an sich bekannter Weise direkt aus den zugrundeliegenden heterocyclischen Carbonsäurederivaten (Formel II, L = OH) herstellen, wie beispielsweise die Methylester der Formel II mit L = OCH₃ durch Behandeln mit gasförmigem HCl in Methanol, die Imidazolide der Formel II durch Behandeln mit Carbonyldiimidazol (L = 1-Imidazolyl, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351 bis 367 (1962)), die gemischten Anhydride II mit Cl-COOC₂H₅ oder Tosylchlorid in Gegenwart von Triethylamin in einem inerten Lösungsmittel, wie auch die Aktivierungen von Carbonsäuren mit Dicyclohexylcarbodiimid (DCC). Eine Reihe geeigneter Methoden zur Herstellung von aktivierten Carbonsäurederivaten der Formel II sind unter Angabe von Quellenliteratur in J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (John Wiley & Sons, 1985), S. 350 angegeben.
mit Guanidin unter Bildung der in Formel I angegebenen Acylguanidingruppe, -CO-N = C(NH₂)₂, umsetzt.
Die aktivierten Säurederivate der Formel II, worin L eine Alkoxy-, vorzugsweise eine Methoxygruppe, eine Phenoxygruppe, Phenylthio-, Methylthio-, 2-Pyridylthiogruppe, einen Stickstoffheterocyclus, vorzugsweise 1-Imidazolyl, bedeutet, erhält man vorteilhaft in an sich bekannter Weise aus den zugrundeliegenden Carbonsäurechloriden (Formel II, L = Cl), die man ihrerseits wiederum in an sich bekannter Weise aus den zugrundeliegenden Carbonsäuren (Formel II, L = OH) beispielsweise mit Thionylchlorid herstellen kann. Neben den Carbonsäurechloriden der Formel II (L = Cl) lassen sich auch weitere aktivierte Säurederivate der Formel II in an sich bekannter Weise direkt aus den zugrundeliegenden heterocyclischen Carbonsäurederivaten (Formel II, L = OH) herstellen, wie beispielsweise die Methylester der Formel II mit L = OCH₃ durch Behandeln mit gasförmigem HCl in Methanol, die Imidazolide der Formel II durch Behandeln mit Carbonyldiimidazol (L = 1-Imidazolyl, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351 bis 367 (1962)), die gemischten Anhydride II mit Cl-COOC₂H₅ oder Tosylchlorid in Gegenwart von Triethylamin in einem inerten Lösungsmittel, wie auch die Aktivierungen von Carbonsäuren mit Dicyclohexylcarbodiimid (DCC). Eine Reihe geeigneter Methoden zur Herstellung von aktivierten Carbonsäurederivaten der Formel II sind unter Angabe von Quellenliteratur in J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (John Wiley & Sons, 1985), S. 350 angegeben.
Die Umsetzung eines aktivierten Carbonsäurederivates der Formel I mit Guanidin
erfolgt in an sich bekannter Weise in einem protischen oder aprotischen polaren
aber inerten organischen Lösungsmittel. Dabei haben sich bei der Umsetzung der
Carbonsäuremethylester (II, L = OMe) mit Guanidin Methanol oder THF
zwischen 20°C und Siedetemperatur als Lösungsmittel bewährt. Bei den
meisten Umsetzungen von Verbindungen II mit Guanidin wurde vorteilhaft in
aprotischen inerten Lösungsmitteln wie THF, Dimethoxyethan, Dioxan
gearbeitet. Aber auch Wasser kann als Lösungsmittel bei der Umsetzung von II
und Guanidin verwendet werden.
Wenn L = Cl bedeutet, arbeitet man vorteilhaft unter Zusatz eines
Säurefängers, z. B. in Form von überschüssigem Guanidin zur Abbindung der
Halogenwasserstoffsäure.
Ein Teil der zugrundeliegenden heterocyclischen Carbonsäure-Derivate ist
bekannt und in der Literatur beschrieben. Die unbekannten heterocyclischen
Carbonsäuren II (L = OH) können nach literaturbekannten Methoden hergestellt
werden.
So erhält man beispielsweise die 2-Benzimidazolcarbonsäuren [Formel II mit R(1)
= -COOH, X = N und Y = -NR(7)], welche zu bevorzugten erfindungsgemäßen
Verbindungen führen, in an sich bekannter Weise durch Oxidation der
entsprechenden 2-Hydroxymethyl-benzimidazole mit Kaliumpermanganat analog
Bistrzycki und Przeworski (Ber. 45, 3483 [1912]).
Die zu bevorzugten Carbonylguanidinen der Formel I führenden Indol-2-
carbonsäuren erhält man beispielsweise aus den 2-Nitrotoluolen nach J. R.
Johnson et al. J. Am. Chem. Soc. 67, 423 (1945) [siehe auch Noland und
Baude, Org. Synth. Coll. Vol. 5, 567 (1973), nach der Fischer-Indolsynthese aus
Brenztraubensäure und Phenylhydrazon. Eine weitere Darstellungsmethode für
Indol-2-carbonsäuren besteht in der Bromoform- oder Jodoform-Reaktion von 2-
Acetylindolen, die nach Rajur et al., Synth. Commun. 22, 421-428 (1992)
dargestellt werden können. Eine Darstellungsmethode aus 2-Ketoanilinen wird
von Jones et al. (J. Org. Chem 37, 3622 [1972]) beschrieben.
Ausgangsmaterialien zur Herstellung speziell substituierter Indol-2-carbonsäuren
können auch Indol-2-carbonsäuren selbst bilden, an denen in literaturbekannter
Weise leicht Substitutionsreaktionen durchgeführt werden. Besonders selektiv
können dabei zahlreiche elektrophile Substitutionsreaktionen in 3-Position, aber
auch in den restlichen Positionen durchgeführt werden. So verlaufen
beispielsweise Halogenierungen mit einen Hal⁺-Überträger glatt und in
vollständiger Umsetzung. Am Stickstoffatom in 1-Position können ebenfalls sehr
leicht Alkylierungs- und Arylierungsreaktionen durchgeführt werden.
Benzoylguanidine I sind im allgemeinen schwache Basen und können Säure
unter Bildung von Salzen binden. Als Säureadditionssalze kommen Salze aller
pharmakologisch verträglichen Säuren in Frage, beispielsweise Halogenide,
insbesondere Hydrochloride, Lactate, Sulfate, Citrate, Tartrate, Acetate,
Phosphate, Sulfonsäuresalze wie Methylsulfonate, p-Toluolsulfonate usw.
Arzneimittel, die eine Verbindung I enthalten, können dabei oral, parenteral,
intravenös, rektal oder durch Inhalation appliziert werden, wobei die bevorzugte
Applikation von dem jeweiligen Erscheinungsbild der Erkrankung abhängig ist.
Die Verbindungen I können dabei allein oder zusammen mit galenischen
Hilfsstoffen zur Anwendung kommen, und zwar sowohl in der Veterinär- als
auch in der Humanmedizin.
Welche Hilfsstoffe für die gewünschte Arzneimittelformulierung geeignet sind,
ist dem Fachmann auf Grund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösemitteln,
Gelbildnern, Suppositoriengrundlagen, Tablettenhilfsstoffen und anderen
Wirkstoffträgern können beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel,
Emulgatoren, Entschäumer, Geschmackskorrigentien, Konservierungsmittel,
Lösungsvermittler oder Farbstoffe verwendet werden.
Für eine orale Anwendungsform werden die aktiven Verbindungen mit den dafür
geeigneten Zusatzstoffen, wie Trägerstoffen, Stabilisatoren oder inerten
Verdünnungsmittel vermischt und durch die üblichen Methoden in die
geeigneten Darreichungsformen gebracht, wie Tabletten, Dragees,
Steckkapseln, wäßrige, alkoholische oder ölige Lösungen. Als inerte Träger
können z. B. Gummi arabicum, Magnesia, Magnesiumcarbonat, Kaliumphosphat,
Milchzucker, Glucose oder Stärke, insbesondere Maisstärke, verwendet werden.
Dabei kann die Zubereitung sowohl als Trocken- als auch als Feuchtgranulat
erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder als Lösemittel kommen beispielsweise
pflanzliche oder tierische Öle in Betracht, wie Sonnenblumenöl oder Lebertran.
Zur subkutanen oder intravenösen Applikation werden die aktiven Verbindungen,
gewünschtenfalls mit den dafür üblichen Substanzen wie Lösungsvermittler,
Emulgatoren oder weiteren Hilfsstoffen in Lösung, Suspension oder Emulsion
gebracht. Als Lösungsmittel kommen z. B. in Frage: Wasser, physiologische
Kochsalzlösung oder Alkohole, z. B. Ethanol, Propanol, Glycerin, daneben auch
Zuckerlösungen wie Glucose- oder Mannitlösungen, oder auch eine Mischung
aus den verschiedenen genannten Lösungsmitteln.
Als pharmazeutische Formulierung für die Verabreichung in Form von Aerosolen
oder Sprays sind geeignet z. B. Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen des
Wirkstoffes des Formel I in einem pharmazeutisch unbedenklichen
Lösungsmittels, wie insbesondere Ethanol oder Wasser, oder einem Gemisch
solcher Lösungsmittel. Die Formulierung kann nach Bedarf auch noch andere
pharmazeutische Hilfsstoffe wie Tenside, Emulgatoren und Stabilisatoren sowie
ein Treibgas enthalten. Eine solche Zubereitung enthält den Wirkstoff
überlicherweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 10, insbesondere von
etwa 0,3 bis 3 Gew.-%.
Die Dosierung des zu verabreichenden Wirkstoffs der Formel I und die Häufigkeit
der Verabreichung hängen von der Wirkstärke und Wirkdauer der verwendeten
Verbindungen ab; außerdem auch von Art und Stärke der zu behandelnden
Krankheit sowie von Geschlecht, Alter, Gewicht und individueller
Ansprechbarkeit des zu behandelnden Säugers.
Im Durchschnitt beträgt die tägliche Dosis einer Verbindung der Formel I bei
einem etwa 75 kg schweren Patienten mindestens 0,001 mg, vorzugsweise
0,01 mg bis höchstens 10 mg, vorzugsweise höchstens 1 mg. Bei akuten
Ausbrüchen der Krankheit, etwa unmittelbar nach Erleiden des Herzinfarkts,
können auch noch höhere und vor allem häufigere Dosierungen notwendig sein,
z. B. bis zu 4 Einzeldosen pro Tag. Insbesondere bei i. v. Anwendung, etwa bei
einem Infarktpatienten auf der Intensivstation können bis zu 100 mg pro Tag
notwendig werden.
0,01 M des Carbonsäurederivates der Formel II (L = OH) löst bzw. suspendiert
man in 60 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran (THF) und versetzt sodann mit 1,78
g (0,011 M) Carbonyldiimidazol. Nach dem Rühren für 2 Stunden bei
Raumtemperatur werden 2,95 g (0,05 M) Guanidin in die Reaktionslösung
eingetragen. Nach dem Rühren über Nacht destilliert man das THF unter
vermindertem Druck (Rotationsverdampfer) ab, versetzt mit Wasser, stellt mit
2N HCl auf pH 6-7 und filtriert das entsprechende Acylguanidin (Formel I) ab.
Die so erhaltenen heterocyclisch Acylguanidine können durch Behandeln mit
wäßriger oder methanolischer Salzsäure oder anderen pharmakologisch
verträglichen Säuren in die entsprechenden Salze übergeführt werden.
1 Äquivalent eines entsprechenden Carbonsäureesters der Formel II sowie 5.0
Äquivalenten Guanidin werden in Isopropanol gelöst oder in THF suspendiert
und bis zur vollständigen Umsetzung (TLC-Kontrolle) am Rückflußkühler gekocht
(Reaktionszeit etwa 2-8 Stunden). Das Lösungsmittel wird unter vermindertem
Druck (Rotationsverdampfer) abdestilliert, der Rückstand in Ethylacetat
ausgenommen und 3 mal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung
gewaschen.
Trocknung der organischen Phase über Natriumsulfat, Abdestillieren des
Lösungsmittels unter vermindertem Druck und Chromatographie des
Rückstandes an Kieselgel unter Anwendung eines geeigneten Laufmittels.
Überführung des erhaltenen entsprechenden heterocyclischen Acylguanidins
der Formel I in das korrespondierende Hydrochlorid erfolgt analog Vorschrift I.
Entsprechend der allgemeinen Vorschriften I und II wurden die folgenden
erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt:
2-Benzifurylcarbonyl-guanidin-hydinchlorid,
Fp. 279-283°C.
6-Chlor-2-benzofurylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid,
Fp. 272-274°C.
7-Methoxy-2-benzofurylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid,
Fp. 266°C.
7-Brom-4-hydroxy-3-benzofurylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid,
Fp. 239°C.
7-Hydroxy-2-benzofurylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid,
Fp. 243-244°C.
5-Dimethylaminomethyl-2-benzofurylcarbonyl-guanidin-dihydrochlorid,
Fp. < 250°C.
6-Dichlor-2-benzofurylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid,
Fp. < 250°C.
7-Amino-2-benzthiazolylcarbonyl-guanidin-dihydrochlorid,
Fp. < 250°C.
2-Amino-6-benzthiazolylcarbonyl-guanidin-dihydrochlorid,
Fp. < 250°C.
6-Chloro-3-methoxybenzol[b]thien-2-ylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid,-
Fp. 202°C.
Benzothriazol-5-ylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid,
Fp. 270°C.
2-Benzthiazolylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid,
Fp. 273-275°C
Benzo[b]thien-2-ylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid,
Fp. 296-298°C.
2-Chlor-5-methylbenzo[b]thien-2-ylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid,
Fp. 221-222°C.
5-Nitrobenzo[b]thien-2-ylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid,
Fp. 285°C.
5-Aminobenzo[b]thien-2-ylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid,
Fp. 250°C (Zersetzung).
1H-Benzimidazol-5-yl-carbonyl-guanidin-hydrochlorid,
Fp. 265°C
1-(2-Chlorbenzyl)-1H-benzimidazol-5-yl-carbonyl-guanidin-hydrochlori-d,
Fp. 265°C.
1-(1-Hexyl)-1H-benzimidazol-5-yl-carbonyl-guanidin-hydrochlorid,
Fp. 232-234°C.
1-(2-Chlorbenzyl)-2-hydroxy-1H-benzimidazol-5-yl-carbonyl-guanidin-
hydrochlorid,
Fp. 283°C.
2-Methylthio-1H-benzimidazol-5-yl-carbonyl-guanidin-hydrochlorid,
Fp. 211°C.
1-(2-Chlorbenzyl)-2-methylthio-1H-benzimidazol-5-yl-carbonyl-guanidi-n-
hydrochlorid, Fp. 220°C.
1-(1-Hexyl)-2-hydroxy-1H-benzimidazol-5-yl-carbonyl-guanidin-hydroch-lorid,
Fp. 227-229°C.
6-[N-Methyl-N-(2-phenylethyl)sulfamoyl]-1H-benzimidazol-4-yI-carbony-l-guanidin-
hydrochlorid, Fp. 205°C.
1-Methyl-2-methylthio-1H-benzimidazol-6-yl-carbonyl-guanidin-hydroch-lorid,
Fp. 246°C.
6-Sulfamoyl-1H-benzimidazol-4-yl-carbonyl-guanidin-hydrochlorid,
Fp. 223°C.
2-(2-Phenylethyl)-6-N-pyrrolidinosulfonyl-1H-benzimidazol-4-yl-carbo-nyl
guanidin-hydrochlorid, Fp. 192°C (Zersetzung).
6-Chlor-2-(2-phenylethyl)-1H-benzimidazol-4-yl-carbonyl-guanidin-hyd-rochlorid,
Fp. 262-264°C.
6-N-Pyrrolidinosulfonyl-1H-benzimidazol-4-yl-carbonyl-guanidin-hydro-chlorid,
Fp. 200-202°C (Zersetzung).
6-Methylsulfonyl-2-(2-phenylethyl)-1H-benzimidazol-4-yl-carbonyl-gua-nidin
hydrochlorid, Fp. 215°C.
6-[N-Methyl-N-(2-phenylethyl)sulfamoyl]-2-(2-phenylethyl)-1H-benzimi-dazol-4-yl-
carbonyl-guanidin-hydrochlorid, Fp. 130°C.
2-Benzylthio-6-methylsulfonyl-1H-benzimidazol-4-yl-carbonyl-guanidin--
hydrochlorid,
Fp. 215°C.
5-Chlor-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl-carbonyl-guanidin-hydrochlorid-,
Fp. 228°C.
5,6-Dichlor-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl-carbonyl-guanidin-hydrochl-orid,
Fp. 274°C. (Zersetzung)
3-Indolylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid,
Fp. 270°C. (Zersetzung)
5-Indolylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid,
Fp. 258°C. (Zersetzung)
1-Benzyl-3-indolylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid,
Fp. 256°C. (Zersetzung)
4-Indolylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid,
Fp. 270°C. (Zersetzung)
1-Methyl-3-indolylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid,
Fp. 250°C. (Zersetzung)
1-(2-N,N-Dimethylaminoethyl)-3-indolylcarbonyl-guanidin-dihydrochlor-id,
Fp. 250°C. (Zersetzung)
1-Methyl-2-indolylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid,
Fp. 280°C.
2-Indolylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid,
Fp. 310-312°C.
5-Chlor-2-indolylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid,
Fp. 317-320°C.
5-Methoxy-2-indolylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid,
Fp. 292°C.
5-Chlor-1-methyl-2-indolylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid,
Fp. 269°C.
1-(3,4-Dichlorbenzyl)-2-indolylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid,
Fp. 195°C.
1-(2-N,N-Dimethylaminoethyl)-2-indolylcarbonyl-guanidin-dihydrochlor-id,
Fp. 255°C. (Zersetzung)
1-Benzyl-2-indolylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid,
Fp. 229°C.
1-Ethyl-2-indolylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid,
Fp. 200-201°C.
1-Benzyl-5-chlor-2-indolylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid,
Fp. 198°C.
5-Chlor-1-(2-N,N-dimethylaminoethyl)-2-indolylcarbonyl-guanidin -dihydrochlorid,
Fp. 255°C. (Zersetzung)
5-Chlor-1-ethyl-2-indolylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid,
Fp. 255°C.
5-Chlor-1-propyl-2-indolylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid,
Fp. 255°C.
5-Chlor-1-butyl-2-indolylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid,
Fp. 222°C.
5-Hydroxy-1-methyl-2-indolylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid,
Fp. 288°C.
3,5-Dichlor-1-(2-N,N-dimethylaminoethyl)-2-indolylcarbonyl-guanidin
dihydrochlorid,
Fp. 246°C.
5-Methoxy-1-methyl-2-indolylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid,
Fp. 227°C.
3-Chlor-1-methyl-2-indolylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid,
Fp. 216°C.
3-Chlor-2-indolylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid,
Fp. 222°C.
3,5-Dichlor-1-(4-picolyl)-2-indolylcarbonyl-guanidin-dihydrochlorid,-
Fp. 220°C.
5-Chlor-1-(4-picolyl)-2-indolylcarbonyl-guanidin-dihydrochlorid,
Fp. 287°C.
5-Chlor-1,3-dimethyl-2-indolylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid,
Fp. 258°C.
5,7-Dichlor-1,3-dimethyl-2-indolylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid,
Fp. 307°C.
4,6-Dichlor-1,3-dimethyl-2-indolylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid,
Fp. 296°C.
5-Chlor-1-methyl-3-phenyl-2-indolylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid,
Fp. 288°C.
3-Brom-1-methyl-2-indolylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid,
Fp. 208-210°C.
5-Fluor-1-methyl-2-indolylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid,
Fp. 278°C.
3,5-Dichlor-2-indolylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid,
Fp. 208-210°C.
3,5-Dichlor-1-methyl-2-indolylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid,
Fp. 208-210°C.
4,5,6-Trichlor-1,3-dimethyl-2-indolylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid,-
Fp. 307°C.
Claims (18)
1. Benzokondensierte 5-Ringheterocyclen der Formel I
worin bedeuten:
X N oder CR(6), Y Sauerstoff, S oder NR(7),
einer der Substituenten R(1) bis R(6) eine -CO-N=C(NH₂)₂-Gruppe, die jeweils anderen Substituenten R(1) bis R(6)
Wasserstoff, F, Cl, Br, I, (C₁-C₆)-Alkyl,
bis zu zwei der anderen Substituenten R(1) bis R(6)
CN, NO₂, N₃, (C₁-C₄)-Alkyloxy, CF3,
bis zu einem der anderen Substituenten
R(8)-CnH2n-Z-,
n Null bis 10, wobei die Alkylenkette CnH2n- geradkettig oder verzweigt ist und wobei ein C-Atom durch ein Sauerstoff- oder S-Atom oder durch ein N-Atom ersetzt sein kann,
R(8) Wasserstoff, (C₂-C₆)-Alkenyl, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl, das unsubstituiert oder durch 1 bis 4 Methylgruppen oder eine OH-Gruppe substituiert ist, oder eine Ethylengruppe -CH=CH- enthalten kann, und worin eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder S- Atom oder durch ein N-Atom ersetzt sein kann,
Phenyl, unsubstituiert oder substituiert durch 1 bis 3
Substituenten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF₃, CH₃-S(O)s-,
s Null, 1 oder 2,
R(9)-Wy-,
R(9) H, Methyl, Ethyl, W gleich Sauerstoff, NR(10), R(10) H oder Methyl, y Null oder 1,
CmF2m+1,
m 1 bis 3, 1- oder 2-Naphthyl, Pyridyl, Chinolyl oder Isochinolyl,
Z -CO-, -CH₂-, -[CR(11)(OH)]q-
q 1, 2 oder 3, R(11) H oder Methyl,
Sauerstoff, -NR(12)-,
R(12) H, Methyl,
-S(O)s-,
s Null, 1 oder 2,
-SO₂-NR(12)-,
R(12) H, (C₁-C₄)-Alkyl,
R(7) Wasserstoff, (C₁-C₁₀)-Alkyl, (C₂-C₁₀)-Alkenyl, R(8)-CnH2n-,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
X N oder CR(6), Y Sauerstoff, S oder NR(7),
einer der Substituenten R(1) bis R(6) eine -CO-N=C(NH₂)₂-Gruppe, die jeweils anderen Substituenten R(1) bis R(6)
Wasserstoff, F, Cl, Br, I, (C₁-C₆)-Alkyl,
bis zu zwei der anderen Substituenten R(1) bis R(6)
CN, NO₂, N₃, (C₁-C₄)-Alkyloxy, CF3,
bis zu einem der anderen Substituenten
R(8)-CnH2n-Z-,
n Null bis 10, wobei die Alkylenkette CnH2n- geradkettig oder verzweigt ist und wobei ein C-Atom durch ein Sauerstoff- oder S-Atom oder durch ein N-Atom ersetzt sein kann,
R(8) Wasserstoff, (C₂-C₆)-Alkenyl, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl, das unsubstituiert oder durch 1 bis 4 Methylgruppen oder eine OH-Gruppe substituiert ist, oder eine Ethylengruppe -CH=CH- enthalten kann, und worin eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder S- Atom oder durch ein N-Atom ersetzt sein kann,
Phenyl, unsubstituiert oder substituiert durch 1 bis 3
Substituenten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF₃, CH₃-S(O)s-,
s Null, 1 oder 2,
R(9)-Wy-,
R(9) H, Methyl, Ethyl, W gleich Sauerstoff, NR(10), R(10) H oder Methyl, y Null oder 1,
CmF2m+1,
m 1 bis 3, 1- oder 2-Naphthyl, Pyridyl, Chinolyl oder Isochinolyl,
Z -CO-, -CH₂-, -[CR(11)(OH)]q-
q 1, 2 oder 3, R(11) H oder Methyl,
Sauerstoff, -NR(12)-,
R(12) H, Methyl,
-S(O)s-,
s Null, 1 oder 2,
-SO₂-NR(12)-,
R(12) H, (C₁-C₄)-Alkyl,
R(7) Wasserstoff, (C₁-C₁₀)-Alkyl, (C₂-C₁₀)-Alkenyl, R(8)-CnH2n-,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
2. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
darin bedeuten:
X CR(6) oder N, Y NR(7),
und die Reste R(1) bis R(7) wie in Anspruch 1 definiert sind.
X CR(6) oder N, Y NR(7),
und die Reste R(1) bis R(7) wie in Anspruch 1 definiert sind.
3. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
darin bedeuten:
X CR(6) oder N, Y NR(7), und
einer der Substituenten R(1) bis R(6) eine -CO-N=C(NH₂)₂-Gruppe, und die jeweils anderen Substituenten R(1) bis R(6)
Wasserstoff, F, Cl, Br, I, (C₁-C₆)-Alkyl,
bis zu zwei der anderen Substituenten R(1) bis R(6)
CN, NO₂, N₃, CF₃, (C₁-C₄)-Alkyloxy,
bis zu einem der anderen Substituenten R(1) bis R(6)
R(8)-CnH2n-Z-,
n Null bis 6, wobei die Alkylenkette -CnH2n- geradkettig oder verzweigt sein kann und ein C-Atom durch ein Sauerstoff oder S-Atom oder durch ein N-Atom ersetzt sein kann,
R(8) Wasserstoff, (C₃-C₆)-Alkenyl, (C₅-C₈)-Cycloalkyl, das unsubstituiert ist oder durch 1-2 Methylgruppen oder eine OH-Gruppe substituiert, und worin eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder S-Atom oder durch ein N-Atom ersetzt sein kann,
Phenyl, das unsubstituiert ist oder 1 bis 3 Substituenten trägt aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF₃, CH₃-S(O)s-
s Null, 1 oder 2,
R(9)-Wy-
R(9) H, Methyl, Ethyl, W Sauerstoff, NR(10), R(10) H oder Methyl, y Null oder 1,
CmF2m+1,
m 1 bis 3, Pyridyl, Chinolyl oder Isochinolyl
Z -CO-, -CH₂-, -[CR(11)(OH)]q-
q 1 bis 3, R(11) H oder Methyl,
-O-, -NR(12)-,
R(12) H oder Methyl,
S(O)s-,
s Null bis 2,
-SO₂-NR(12)-,
R(12) H oder (C₁-C₄)-Alkyl,
R(7) Wasserstoff, (C₁ -C₆)-Alkyl, (C₂-C₄)-Alkenyl, R(⁸)-CnH2n-.
X CR(6) oder N, Y NR(7), und
einer der Substituenten R(1) bis R(6) eine -CO-N=C(NH₂)₂-Gruppe, und die jeweils anderen Substituenten R(1) bis R(6)
Wasserstoff, F, Cl, Br, I, (C₁-C₆)-Alkyl,
bis zu zwei der anderen Substituenten R(1) bis R(6)
CN, NO₂, N₃, CF₃, (C₁-C₄)-Alkyloxy,
bis zu einem der anderen Substituenten R(1) bis R(6)
R(8)-CnH2n-Z-,
n Null bis 6, wobei die Alkylenkette -CnH2n- geradkettig oder verzweigt sein kann und ein C-Atom durch ein Sauerstoff oder S-Atom oder durch ein N-Atom ersetzt sein kann,
R(8) Wasserstoff, (C₃-C₆)-Alkenyl, (C₅-C₈)-Cycloalkyl, das unsubstituiert ist oder durch 1-2 Methylgruppen oder eine OH-Gruppe substituiert, und worin eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder S-Atom oder durch ein N-Atom ersetzt sein kann,
Phenyl, das unsubstituiert ist oder 1 bis 3 Substituenten trägt aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF₃, CH₃-S(O)s-
s Null, 1 oder 2,
R(9)-Wy-
R(9) H, Methyl, Ethyl, W Sauerstoff, NR(10), R(10) H oder Methyl, y Null oder 1,
CmF2m+1,
m 1 bis 3, Pyridyl, Chinolyl oder Isochinolyl
Z -CO-, -CH₂-, -[CR(11)(OH)]q-
q 1 bis 3, R(11) H oder Methyl,
-O-, -NR(12)-,
R(12) H oder Methyl,
S(O)s-,
s Null bis 2,
-SO₂-NR(12)-,
R(12) H oder (C₁-C₄)-Alkyl,
R(7) Wasserstoff, (C₁ -C₆)-Alkyl, (C₂-C₄)-Alkenyl, R(⁸)-CnH2n-.
4. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
darin bedeuten:
X CR(6), Y NR(7), und
einer der Substituenten R(1) bis R(6) eine -CO-N=C(NH₂)₂-Gruppe, und die jeweils anderen Substituenten R(1) bis R(6)
Wasserstoff, F, Cl, Br, (C₁-C₄)-Alkyl,
bis zu einem der Substituenten R(1) bis R(6)
R (8)-CnH2n-Z-,
n Null, 1 oder 2,
wobei die Alkylenkette CnH2n geradkettig oder verzweigt ist und wobei ein C-Atom durch ein Sauerstoff- oder S-Atom oder durch ein N-Atom ersetzt sein kann,
R(8) Wasserstoff, (C₅-C₈)-Cycloalkyl,
das unsubstituiert ist oder substituiert durch 1-2 Methylgruppen oder eine OH-Gruppe,
Phenyl, das unsubstituiert ist oder 1 bis 3 Substituenten trägt aus der Reihe F, Cl, CF₃, CH₃-S(O)s-,
s Null oder 2,
R(9)-Wy-
R(9) H, Methyl, Ethyl, W Sauerstoff, y Null oder 1,
CmF2m+1,
m 1, 2 oder 3, Pyridyl, Chinolyl oder Isochinolyl,
Z -CO-, -CH₂-, [CR(11)(OH)]q-
q 1 bis 3, R(11) H oder Methyl, -S(O)s-,
s Null bis 2, -O-, und
R(7) (C₁-C₆)-Alkyl, (C₃-C₆)-Alkenyl, R(8)-CnH2n-.
X CR(6), Y NR(7), und
einer der Substituenten R(1) bis R(6) eine -CO-N=C(NH₂)₂-Gruppe, und die jeweils anderen Substituenten R(1) bis R(6)
Wasserstoff, F, Cl, Br, (C₁-C₄)-Alkyl,
bis zu einem der Substituenten R(1) bis R(6)
R (8)-CnH2n-Z-,
n Null, 1 oder 2,
wobei die Alkylenkette CnH2n geradkettig oder verzweigt ist und wobei ein C-Atom durch ein Sauerstoff- oder S-Atom oder durch ein N-Atom ersetzt sein kann,
R(8) Wasserstoff, (C₅-C₈)-Cycloalkyl,
das unsubstituiert ist oder substituiert durch 1-2 Methylgruppen oder eine OH-Gruppe,
Phenyl, das unsubstituiert ist oder 1 bis 3 Substituenten trägt aus der Reihe F, Cl, CF₃, CH₃-S(O)s-,
s Null oder 2,
R(9)-Wy-
R(9) H, Methyl, Ethyl, W Sauerstoff, y Null oder 1,
CmF2m+1,
m 1, 2 oder 3, Pyridyl, Chinolyl oder Isochinolyl,
Z -CO-, -CH₂-, [CR(11)(OH)]q-
q 1 bis 3, R(11) H oder Methyl, -S(O)s-,
s Null bis 2, -O-, und
R(7) (C₁-C₆)-Alkyl, (C₃-C₆)-Alkenyl, R(8)-CnH2n-.
5. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie
ausgewählt ist aus der Gruppe
5-Chlor-1-methyl-2-indolylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid,
5-Chlor-1-ethyl-2-indolylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid,
3-Chlor-1-methyl-2-indolylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid,
3,5-Dichlor-1-methyl-2-indolylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid ,
5-Fluor-1-methyl-2-indolylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid.
5-Chlor-1-methyl-2-indolylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid,
5-Chlor-1-ethyl-2-indolylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid,
3-Chlor-1-methyl-2-indolylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid,
3,5-Dichlor-1-methyl-2-indolylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid ,
5-Fluor-1-methyl-2-indolylcarbonyl-guanidin-hydrochlorid.
6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß man
eine Verbindung der Formel II worin einer der Substituenten R(1)′ bis R(5)′ eine -CO-L-Gruppe bedeutet und L für eine leicht nucleophil substituierbare leaving group steht, und die jeweils anderen Substituenten R(1)′ bis R(5)′ die angegebene Bedeutung besitzen,
mit Guanidin unter Bildung der in Formel I angegebenen Acylguanidingruppe, -CO-N = C(NH₂)₂, umsetzt.
eine Verbindung der Formel II worin einer der Substituenten R(1)′ bis R(5)′ eine -CO-L-Gruppe bedeutet und L für eine leicht nucleophil substituierbare leaving group steht, und die jeweils anderen Substituenten R(1)′ bis R(5)′ die angegebene Bedeutung besitzen,
mit Guanidin unter Bildung der in Formel I angegebenen Acylguanidingruppe, -CO-N = C(NH₂)₂, umsetzt.
7. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines
Medikaments zu Behandlung von Arrhythmien.
8. Methode zum Behandeln von Arrhythmien, dadurch gekennzeichnet, daß man
eine wirksame Menge einer Verbindung I nach Anspruch 1 mit den üblichen
Zusatzstoffen versetzt und in einer geeigneten Darreichungsform verabreicht.
9. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines
Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe des Herzinfarktes.
10. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines
Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe der Angina Pectoris.
11. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines
Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von ischämischen Zuständen des
Herzens.
12. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines
Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von ischämischen Zuständen des
peripheren und zentralen Nervensystems und des Schlaganfalls.
13. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines
Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von ischämischen Zuständen
peripherer Organe und Gliedmaßen.
14. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines
Medikaments zur Behandlung von Schockzuständen.
15. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines
Medikaments zum Einsatz bei chirurgischen Operationen und
Organtransplantationen.
16. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines
Medikaments zur Konservierung und Lagerung von Transplantaten für
chirurgische Maßnahmen.
17. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines
Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Zellproliferation
eine primäre oder sekundäre Ursache darstellt, und somit ihre Verwendung als
Antiatherosklerotika, Mittel gegen Diabetische Spätkomplikationen,
Krebserkrankungen, fibrotische Erkrankungen wie Lungenfibrose, Leberfibrose
oder Nierenfibrose, Prostatahyperplasie.
18. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines
wissenschaftliches Tools zur Inhibition des Na⁺/H⁺-Exchangers, zur Diagnose
der Hypertonie und proliferativer Erkrankungen.
Priority Applications (15)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4326005A DE4326005A1 (de) | 1993-08-03 | 1993-08-03 | Benzokondensierte 5-Ringheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, ihre Verwendung als Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament |
| EP94111765A EP0639573A1 (de) | 1993-08-03 | 1994-07-28 | Benzokondensierte 5-Ringheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, ihre Verwendung als Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament |
| IL11050394A IL110503A (en) | 1993-08-03 | 1994-07-29 | Benzo-fused heterocyclic compounds having a 5-membered ring processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| NZ264130A NZ264130A (en) | 1993-08-03 | 1994-07-29 | Guanidinocarbonyl-substituted benzoheterocyclic derivatives; pharmaceutical compositions and use as diagnostic agents |
| AU68844/94A AU682371B2 (en) | 1993-08-03 | 1994-08-01 | Benzo-fused heterocyclic compounds having a 5-membered ring,processes for their preparation, their use as medicaments, their use as diagnostic agents and medicaments containing them |
| FI943579A FI943579A7 (fi) | 1993-08-03 | 1994-08-01 | Bentsokondensoituja 5-rengasheterosyklejä, menetelmä niiden valmistamiseksi, niiden käyttö lääkkeinä, niiden käyttö diagnostisina aineina sekä niitä sisältävät lääkkeet |
| KR1019940019259A KR100343292B1 (ko) | 1993-08-02 | 1994-08-02 | 열가소성물질로구성되는성형구조물과그제조방법및그사용방법 |
| NO942864A NO301584B1 (no) | 1993-08-03 | 1994-08-02 | Benzokondenserte 5-ringheterocykler, deres anvendelse til fremstilling av medikament og diagnostikum, samt medikamenter inneholdende disse |
| CA002129301A CA2129301A1 (en) | 1993-08-03 | 1994-08-02 | Benzo-fused heterocyclic compounds with a 5-membered ring, process for their preparation, their use as medicaments, their use as diagnostic agents, and medicaments containing them |
| CN94109516A CN1118347A (zh) | 1993-08-03 | 1994-08-02 | 苯并五员杂环、其制法和作为药物和诊断药的用途 |
| KR1019940019071A KR950005817A (ko) | 1993-08-03 | 1994-08-02 | 5원환을 갖는 벤조-융합된 헤테로사이클릭 화합물, 이의 제조방법, 약제로서의 이의 용도, 진단제로서의 이의 용도 및 이를 함유하는 약제 |
| ZA945734A ZA945734B (en) | 1993-08-03 | 1994-08-02 | Benzo-fused heterocyclic compounds having a 5-membered ring processes for their preparation their use as medicaments their use as diagnostic agents and medicaments containing them |
| JP6198940A JPH07145149A (ja) | 1993-08-03 | 1994-08-02 | ５−員環を有するベンゾ−縮合複素環式化合物およびそれらの製法 |
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| US08/872,180 US5852046A (en) | 1993-08-03 | 1997-06-10 | Benzo-fused heterocyclic compounds having a 5-membered ring processes for their preparation their use as medicaments their use as diagnostic agents and medicaments containing them |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4326005A DE4326005A1 (de) | 1993-08-03 | 1993-08-03 | Benzokondensierte 5-Ringheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, ihre Verwendung als Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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Family
ID=6494342
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE4326005A Withdrawn DE4326005A1 (de) | 1993-08-02 | 1993-08-03 | Benzokondensierte 5-Ringheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, ihre Verwendung als Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament |
Country Status (2)
| Country | Link |
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| ZA (1) | ZA945734B (de) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0738712A1 (de) * | 1995-04-18 | 1996-10-23 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituierte Indenoylguanidines mit antiarrhythmischer und cardioprotektiver Wirkung |
| US7696240B2 (en) | 2005-12-15 | 2010-04-13 | Hoffmann-La Roche Inc. | Fused pyrrole derivatives |
| CN105130932A (zh) * | 2015-07-14 | 2015-12-09 | 中国科学院微生物研究所 | 化合物及其在制备ptp1b抑制剂和治疗和/或预防ⅱ型糖尿病的药物的用途 |
-
1993
- 1993-08-03 DE DE4326005A patent/DE4326005A1/de not_active Withdrawn
-
1994
- 1994-08-02 ZA ZA945734A patent/ZA945734B/xx unknown
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| US7696240B2 (en) | 2005-12-15 | 2010-04-13 | Hoffmann-La Roche Inc. | Fused pyrrole derivatives |
| CN105130932A (zh) * | 2015-07-14 | 2015-12-09 | 中国科学院微生物研究所 | 化合物及其在制备ptp1b抑制剂和治疗和/或预防ⅱ型糖尿病的药物的用途 |
| CN105130932B (zh) * | 2015-07-14 | 2017-06-16 | 中国科学院微生物研究所 | 化合物及其在制备ptp1b抑制剂和治疗和/或预防ⅱ型糖尿病的药物的用途 |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA945734B (en) | 1995-03-07 |
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