DE19732944A1 - Peptidische CGRP-Antagonisten - Google Patents
Peptidische CGRP-AntagonistenInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
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Description
Gegenstand der vorliegenden Erfindungen sind neue, von der
r-CGRP-alpha-27-37 Partialsequenz
H-F27-V28-P29-T30-N31-V32-G33-S34-E35-A36-E37-NH2 (I)
abgeleitete Peptide, dadurch gekennzeichnet, daß in Formel I
- (i) eine, zwei oder drei der Aminosäuren der Positionen 27
bis 35 unabhängig voneinander durch Aminosäuren aus der
Gruppe
K, Y, A, F, P, Hyp, S, L, Q, D, H, Acp, Pac, Tic, Hop, Aib, I und G
ersetzt sind oder - (ii) die Aminosäuren der Positionen 27 bis 34 durch die Se
quenzen
NFVPRSKISP34, NVAPRSKISP34, NVAPTNVGS34 oder ILSSTNVGS34
ersetzt sind oder/und - (iii) eine bis acht der Aminosäuren der Positionen 27 bis 35 durch Einfachbindungen ersetzt sind und
- (iv) zusätzlich eine Aminosäure der Positionen 27 bis 37 D-konfiguriert sein kann.
wobei die in den Verbindungen enthaltenen N-terminalen
NH2-Gruppen durch den Rest R substituiert sein können und R
einen Schutzrest darstellt oder die 3,3-Diphenylpropionyl-,
2-Propylpentanoyl-, 3,5-Dichlorphenoxyacetyl-, 1-Adaman
tylacetyl-, 3,5-Dibrom-4-hydroxyphenylalanyl-, 5-(4-Benzhydryl
piperazin-1-yl)-1,5-dioxo-3,3-tetramethylen-pentyl- oder 5,11-
Dihydro-6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-ylcarbonyl-Gruppe
bedeutet,
mit Ausnahme der Verbindung H-YVPTNVGSEAF-NH2,
und deren Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.
mit Ausnahme der Verbindung H-YVPTNVGSEAF-NH2,
und deren Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen wertvolle pharmakolo
gische Eigenschaften auf, die auf ihre selektiven CGRP-antago
nistischen Eigenschaften zurückgehen.
Unter den in den vor- und nachstehenden Definitionen genannten
Schutzresten sind die aus der Peptidchemie geläufigen Schutz
gruppen zu verstehen, insbesondere
eine im Phenylkern gegebenenfalls durch ein Halogenatom, durch eine Nitro- oder Phenylgruppe, durch eine oder zwei Methoxy gruppen substituierte Phenylalkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil,
beispielsweise die Benzyloxycarbonyl-, 2-Nitro-ben zyloxycarbonyl-, 4-Nitro-benzyloxycarbonyl-, 4-Meth oxy-benzyloxycarbonyl-, 2-Chlor-benzyloxycarbonyl-, 3-Chlor-benzyloxycarbonyl-, 4-Chlor-benzyloxycarbonyl-, 4-Biphenylyl-α,α-dimethyl-benzyloxycarbonyl- oder 3,5-Dimethoxy-α,α-dimethyl-benzyloxycarbonylgruppe,
eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 1 bis 5 Kohlenstoff atomen im Alkylteil,
beispielsweise die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, n-Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, n-Butoxy carbonyl-1-Methylpropoxycarbonyl-, 2-Methylprop oxycarbonyl- oder tert.Butyloxycarbonylgruppe,
die Allyloxycarbonyl-, 2,2,2-Trichlor-(1,1-dimethylethoxy)car bonyl- oder 9-Fluorenylmethoxycarbonyl-Gruppe oder
die Formyl-, Acetyl- oder Trifluoracetylgruppe.
eine im Phenylkern gegebenenfalls durch ein Halogenatom, durch eine Nitro- oder Phenylgruppe, durch eine oder zwei Methoxy gruppen substituierte Phenylalkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil,
beispielsweise die Benzyloxycarbonyl-, 2-Nitro-ben zyloxycarbonyl-, 4-Nitro-benzyloxycarbonyl-, 4-Meth oxy-benzyloxycarbonyl-, 2-Chlor-benzyloxycarbonyl-, 3-Chlor-benzyloxycarbonyl-, 4-Chlor-benzyloxycarbonyl-, 4-Biphenylyl-α,α-dimethyl-benzyloxycarbonyl- oder 3,5-Dimethoxy-α,α-dimethyl-benzyloxycarbonylgruppe,
eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 1 bis 5 Kohlenstoff atomen im Alkylteil,
beispielsweise die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, n-Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, n-Butoxy carbonyl-1-Methylpropoxycarbonyl-, 2-Methylprop oxycarbonyl- oder tert.Butyloxycarbonylgruppe,
die Allyloxycarbonyl-, 2,2,2-Trichlor-(1,1-dimethylethoxy)car bonyl- oder 9-Fluorenylmethoxycarbonyl-Gruppe oder
die Formyl-, Acetyl- oder Trifluoracetylgruppe.
Die in den vor- und nachstehenden Definitionen angegebenen
zweiwertigen Aminosäurereste sind, sofern nichts anderes
angegeben ist, L-konfiguriert und besitzen gemäß dem üblichen
Ein- bzw. Dreibuchstabencode, wie er z. B. in Eur. J. Biochem.
138, 9-37 (1984) beschrieben ist, folgende Bedeutungen:
Bevorzugte, von der r-CGRP-alpha-27-37 Partialsequenz abgelei
tete Peptide gemäß vorliegender Erfindung sind dadurch gekenn
zeichnet, daß in Formel (I)
- (i) eine Aminosäure der Positionen 27 bis 35 durch eine der Aminosäuren K, Y, A, P oder D ersetzt ist oder
- (ii) F27 durch Y ersetzt ist und zusätzlich eine der Amino säuren der Positionen 28 bis 35 durch A, F, Hyp, S, L, Q, D, K oder H ersetzt ist oder
- (iii) F27 durch Y ersetzt ist und zusätzlich eine der Amino säuren der Positionen 27 bis 37 D-konfiguriert ist oder
- (iv) eine Aminosäure der Positionen 27 bis 35 durch D er setzt ist und zusätzlich eine weitere Aminosäure der Positionen 27 bis 35 durch Q oder P ersetzt ist oder
- (v) eine Aminosäure der Positionen 27 bis 35 durch D er setzt ist und zusätzlich zwei weitere benachbarte Aminosäuren der Positionen 27 bis 35 durch A-H, A-F, P-F, Acp-F, Pac-F, Tic-F, Hyp-F, Hop-F oder Aib-F ersetzt sind oder
- (vi) eine oder beide Aminosäuren der Positionen 27 und 28 durch eine Einfachbindung ersetzt sind, zusätzlich eine Aminosäure der Positionen 29 bis 35 durch D ersetzt ist und zwei weitere benachbarte Aminosäuren der Positionen 29 bis 35 durch A-F ersetzt sind oder
- (vii) die beiden Aminosäuren der Positionen 27 und 28 durch eine Einfachbindung ersetzt sind und zusätzlich eine Aminosäure der Positionen 29 bis 35 durch A oder zwei benachbarte Aminosäuren der Positionen 29 bis 35 durch A-F ersetzt sind oder
- (viii) zwei benachbarte Aminosäuren der Positionen 29 bis 35 durch A-F oder P-F ersetzt sind oder
- (ix) F27 durch eine Einfachbindung ersetzt ist, wobei zu sätzlich eine Aminosäure der Positionen 30 bis 35 durch P, I, L, G, Aib oder D sowie unabhängig hiervon zwei weitere benachbarte Aminosäuren der Positionen 30 bis 35 durch A-F ersetzt sein können oder
- (x) die Aminosäuren der Positionen 27 und 28 oder 27 bis 29 durch eine Einfachbindung ersetzt sind, wobei zusätz lich eine Aminosäure der Positionen 31 bis 35 durch Aib oder A oder zwei benachbarte Aminosäuren der Positionen 31 bis 35 durch A-F ersetzt sein können oder
- (xi) die Aminosäuren der Positionen 27 und 28 durch eine Einfachbindung ersetzt sind, zusätzlich eine Aminosäure der Positionen 31 bis 35 durch D und zwei weitere be nachbarte Aminosäuren der Positionen 31 bis 35 durch A-F ersetzt sind oder
- (xii) F27 durch Y ersetzt ist und eine bis acht der Amino säuren der Positionen 28 bis 35 entfallen.
wobei die in den Verbindungen enthaltenen N-terminalen
NH2
-Gruppen durch den Rest R substituiert sein können und R
einen Schutzrest darstellt oder die 3,3-Diphenylpropionyl-,
2-Propylpentanoyl-, 3,5-Dichlorphenoxyacetyl-, 1-Adaman
tylacetyl-, 3,5-Dibrom-4-hydroxyphenylalanyl-, 5-(4-Benzhydryl
biperazin-1-yl)-1,5-dioxo-3,3-tetramethylen-pentyl- oder 5,11-
Dihydro-6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-ylcarbonyl-Gruppe
bedeutet,
mit Ausnahme der Verbindung H-YVPTNVGSEAF-NH2
mit Ausnahme der Verbindung H-YVPTNVGSEAF-NH2
,
und deren Salze.
und deren Salze.
Besonders bevorzugte, von der r-CGRP-alpha-27-37 Partialsequenz
abgeleitete Peptide gemäß vorliegender Erfindung sind dadurch
gekennzeichnet, daß in Formel (I)
- (i) eine Aminosäure der Positionen 34 oder 35 durch K ersetzt ist oder
- (ii) F27 durch Y ersetzt ist oder
- (iii) eine Aminosäure der Positionen 28, 31 oder 34 durch P ersetzt ist oder
- (iv) eine Aminosäure der Positionen 30 oder 31 durch D ersetzt ist oder
- (v) F27 durch Y ersetzt ist und zusätzlich entweder
eine der Aminosäuren der Positionen 28 oder 34 durch A
oder
die Aminosäure der Position 35 durch F oder
die Aminosäure der Position 29 durch Hyp oder
eine der Aminosäuren der Positionen 29 bis 31 durch L oder D oder
eine der Aminosäuren der Positionen 34 oder 35 durch K, H, Q oder L ersetzt sind
oder
- (vi) die Aminosäure der Position 31 durch D ersetzt ist und zusätzlich eine weitere Aminosäure der Positionen 34 oder 35 durch Q oder P oder die Aminosäuren der Positionen 34 und 35 durch A-H, A-F, P-F, Acp-F, Pac-F, Tic-F, Hyp-F, Hop-F oder Aib-F ersetzt sind oder
- (vii) eine oder beide Aminosäuren der Positionen 27 und 28 durch eine Einfachbindung ersetzt sind, zusätzlich die Aminosäure der Position 31 durch D und die Aminosäuren der Positionen 34 und 35 durch A-F ersetzt sind oder
- (viii) die beiden Aminosäuren der Positionen 27 und 28 durch eine Einfachbindung ersetzt sind und zusätzlich eine Aminosäure der Positionen 34 oder 35 durch A oder beide Aminosäuren der Positionen 34 und 35 durch A-F ersetzt sind oder
- (ix) die Aminosäuren der Positionen 34 und 35 durch A-F oder P-F ersetzt sind oder
- (x) F27 durch eine Einfachbindung und zusätzlich eine Aminosäure der Positionen 31 oder 34 durch P oder Aib ersetzt ist oder
- (xi) F27 durch eine Einfachbindung ersetzt ist und V28 an der N-terminalen Aminogruppe durch eine 3,3-Diphe nylpropionyl-, 2-Propylpentanoyl-, 3,5-Dichlor phenoxyacetyl-, 1-Adamantylacetyl-, 3,5-Dibrom- 4-hydroxyphenylalanyl- oder 5-(4-Benzhydryl-piperazin- 1-yl)-1,5-dioxo-3,3-tetramethvlen-pentyl-Gruppe substi tuiert ist, wobei die Aminosäure der Position 31 durch D und die Aminosäuren der Positionen 34 und 35 durch A-F ersetzt sein können oder
- (xii) die Aminosäuren der Positionen 27 und 28 durch eine Einfachbindung ersetzt sind und P29 an der Aminogruppe durch eine 3,3-Diphenylpropionyl-, 3,5-Dichlorphen oxyacetyl-, 1-Adamantylacetyl- oder 5-(4-Benzhydryl piperazin-1-yl)-1,5-dioxo-3,3-tetramethylen-pentyl- Gruppe substituiert ist, wobei zusätzlich die Amino säure der Position 34 durch Aib ersetzt sein kann oder
- (xiii) die Aminosäuren der Positionen 27 und 28 durch eine Einfachbindung ersetzt sind, P29 an der Aminogruppe durch eine 3,5-Dichlorphenoxyacetyl-Gruppe substituiert ist, die Aminosäuren der Positionen 34 und 35 durch A-F ersetzt sind und zusätzlich die Aminosäure der Position 31 durch D ersetzt sein kann oder
- (xiv) die Aminosäuren der Positionen 27 bis 29 durch eine Einfachbindung ersetzt sind und T30 an der Aminogruppe durch eine 3,5-Dichlorphenoxyacetyl- oder 1-Adaman tylacetyl-Gruppe substituiert ist.
wobei die in den Verbindungen enthaltene N-terminalen NH2
-Grup
pen durch den Rest R substituiert sein können und R einen
Schutzrest, beispielsweise den Acetylrest, darstellt,
mit Ausnahme der Verbindung H-YVPTNVGSEAF-NH2
,
und deren Salze.
und deren Salze.
Als ganz besonders bevorzugte Verbindungen seien beispielsweise
folgende genannt:
und deren Salze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach allgemein be
kannten Methoden der Peptidchemie, wie z. B. in Houben-Weyl,
Methoden der organischen Chemie, Bd. 15/2, beschrieben, oder
bevorzugt nach der Festphasenpeptidsynthese (z. B.: B. Barany,
R.B. Merrifield in The Peptides, Analysis, Synthesis, Biology,
Vol. 2, 2-284 [1980], Academic Press. New York, oder R.C.
Sheppard, Int. J. Pept. Prot. Res. 21, 118 [1983]) oder
gleichwertigen bekannten Methoden hergestellt werden. Als
Aminoschutzgruppen werden die in Houben-Weyl, Methoden der
organischen Chemie, Bd. 15/1, beschriebenen verwendet, bevor
zugt werden Urethanschutzgruppen wie z. B. die Fluorenyl
methoxycarbonyl- oder die tert.-Butyloxycarbonylschutzgruppe
angewendet. Zur Verhinderung von Nebenreaktionen sind in der
Kegel eventuell vorhandene funktionelle Gruppen in den Seiten
ketten der Aminosäuren durch geeignete Schutzgruppen (siehe z. B.:
G.B. Fields et al., Int. J. Peptide Protein Res 35, 161
(1990); T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis)
zusätzlich geschützt. Bevorzugt verwendet werden dabei
Arg(NO2), Arg(Mtr), Arg(di-Z), Arg(Pmc), Tyr(t-Bu), Tyr(Bzl),
Tyr(Br-Z), Ser(t-Bu), Ser(Bzl), Glu(t-Bu), Glu(Bzl), Lys(Boc)
Lys(Z), His(Trt), His(Bum), His(Dnp), His(Z), Thr(t-Bu),
Thr(Bzl), Cys(Acm), Cys(4-Me-Bzl), Cys(t-Bu), Asp(t-Bu)
Asp(Bzl), Orn(Boc), Orn(Z), Cys(Trt), Asn(Trt), Asn(Tmob),
Asn(Mbh), Gln(Trt), Gln(Tmob), Gln(Mbh) und Lys(Cl-Z).
Zur Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen nach der Fest
phasensynthese sind als Ankergruppen alle diejenigen geeignet,
die bei der Abspaltung des Peptids vom polymeren Träger voll
geschützte Peptidamide liefern. Nach Abspaltung der Amino
schutzgruppe der an das Harz gekuppelten Aminosäure mit einem
geeigneten Reagenz, z. B. mit Trifluoressigsäure in Dichlor
methan im Falle der Boc-Gruppe oder einer 20-50%igen Lösung von
Piperidin in DMF im Falle der Fmoc-Gruppe, werden die geeignet
geschützten Aminosäuren angekuppelt. Dieser Cyclus wird nach
einander so oft durchlaufen bis das gewünschte harzgebundene
Peptid entstanden ist.
Zur Kupplung können die in der Peptidchemie bekannten Methoden
(s. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Bd. 15/2)
angewendet werden. Bevorzugt verwendet werden Carbodiimide, wie
z. B. Dicyclohexylcarbodiimid, Diisopropylcarbodiimid oder
Ethyl-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid oder O-(1H-Benzo
triazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorophosphat
(HBTU) oder -tetrafuoroborat (TBTU) oder 1H-Benzotriazol-1-yl-oxy-tris-(di
methylamino)-phosphoniumhexafluorophosphat (BOP).
Durch Zusatz von 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) oder 3-Hydroxy-4-oxo-3,4-di
hydro-1,2,3-benzotriazin (HOObt) kann gegebe
nenfalls die Racemisierung unterdrückt bzw. die Reaktionsge
schwindigkeit gesteigert werden. Die Kupplungen werden norma
lerweise mit einem 4- bis 10-fachen Überschuß an N-geschützter
Aminosäure und Kupplungsreagenz in Lösungsmitteln wie Dichlor
methan, Dimethylformamid (DMF), N-Methylpyrrolidon (NMP),
Dimethylacetamid (DMA) oder Gemischen aus diesen durchgeführt.
Der Verlauf der Kupplungsreaktion wird durch den Kaiser-Test
(E. Kaiser u. a., Anal. Biochem. 34, 595 [1970]) oder durch den
TNBS-Test verfolgt. Falls eine unvollständige Acylierung
festgestellt wird, wird die Kupplung bis zur Vollständigkeit
wiederholt. Die Festphasensynthese kann sowohl manuell als auch
automatisch mit Hilfe eines Peptidsynthesizers erfolgen.
Bevorzugt werden Festphasensynthesen unter Verwendung des
4-(2',4'-Dimethoxyphenyl-(Fmoc-aminomethyl)phenoxy-Linkers,
Fmoc-Aminoschutzgruppen und des automatischen Synthesizers von
ABI (430A) oder des automatischen multiplen Synthesizers SYRO
(Bochum). Es werden Einfachkupplungen bei einer Aktivierung mit
HOBt/TBTU/DIPEA (1 : 1 : 1,5) und 10-fachem Überschuß der N-ge
schützten Aminosäure oder Doppelkupplungen mit DIC/HOBt-Akti
vierung und 5- bis 10-fachem Überschuß an N-geschützter Amino
säure durchgeführt. Das Harz wird nach jedem Kupplungsschritt
mit DMF und Isopropanol gewaschen.
Nach Aufbau des Peptids wird vom polymeren Träger mit im Prin
zip literaturbekannten Reagenzien abgespalten, und zwar im
Falle der nach der Boc-Strategie aufgebauten Peptide bei
spielsweise mit flüssigen Fluorwasserstoff, im Falle der nach
der Fmoc-Strategie erhaltenen Peptide beispielsweise mit Tri
fluoressigsäure. Dabei werden die Seitenketten-Schutzgruppen
mitabgespalten.
Üblicherweise werden bei der Abspaltung der Seitenketten-
Schutzgruppen als Kationenfänger Substanzen wie Phenol, Kresol,
Anisol, Thiokresol, Thioanisol, Indol, Dimethylsulfid oder
Ethylmethylsulfid oder eine Mischung dieser Substanzen dem
Fluorwasserstoff bzw. der Trifluoressigsäure zugesetzt.
Die Reinigung der erhaltenen Rohprodukte erfolgt mittels Gel
chromatographie, z. B. an Sephadex G25 mit 1%iger oder 5%iger
Essigsäure und/oder mittels präparativer RP-HPLC mit Methanol- oder
Acetonitril-Wasser-Gradienten unter Zusatz von 0.05 bis 2%
Trifluoressigsäure. Zur Reinigung können auch Kationenaus
tauscher auf Sephadex- oder Polystyrol-Basis angewendet werden.
Die so erhaltenen neuen Peptide lassen sich gewünschtenfalls
anschließend in ihre Additionssalze mit anorganischen oder
organischen Säuren oder Basen, insbesondere für die pharma
zeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze,
überführen. Beispielsweise kommen Natriumsalze, Kaliumsalze
oder Salze mit Cyclohexylamin, Äthanolamin, Diäthanolamin,
Triäthanolamin, N-Methylglucosamin, Arginin oder Lysin in
Betracht. Als Säuren seien beispielsweise Salzsäure, Brom
wasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure,
Methansulfonsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure,
Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure, p-Toluolsulfonsäure,
Essigsäure, Mandelsäure und Äpfelsäure genannt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren physiologisch ver
trägliche Salze besitzen CGRP-antagonistische Eigenschaften und
zeigen gute Affinitäten in CGRP-Rezeptorbindungsstudien. Die
Verbindungen weisen in den nachstehend beschriebenen phar
makologischen Testsystemen CGRP-antagonistische Eigenschaften
auf.
Zum Nachweis der Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen
zu humanen CGRP-Rezeptoren und ihrer antagonistischen Ei
genschaften wurden die folgenden Versuche durchgeführt:
SK-N-MC-Zellen werben in "Dulbecco's modified Eagle Medium"
kultiviert. Das Medium konfluenter Kulturen wird entfernt. Die
Zellen werden zweimal mit PBS-Puffer (Gibco 041-04190 M)
gewaschen, durch Zugabe von PBS-Puffer, versetzt mit 0.02%
EDTA, abgelöst und durch Zentrifugation isoliert. Nach Re
suspension in 20 ml "Balanced Salts Solution" [BSS (in mM):
NaCl 120, KCl 5.4, NaHCO3 16.2, MgSO4 0.8, NaH2PO4 1.0, CaCl2
1.8, D-Glucose 5.5, HEPES 30, pH7.40] werden die Zellen zweimal
bei 100 × g zentrifugiert und in BSS resuspendiert. Nach
Bestimmung der Zellzahl werden die Zellen mit Hilfe eines
Ultra-Turrax homogenisiert und für 10 Minuten bei 3000 × g
zentrifugiert (4°C). Der Überstand wird verworfen und das
Pellet in Tris-Puffer (10 mM Tris, 50 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 1 mM
EDTA, pH 7.40), angereichert mit 1% Rinderserum-Albumin und
0.1% Bacitracin, rezentrifugiert und resuspendiert (1 ml/1 000 000
Zellen). Das Homogenat wird bei -80°C eingefroren. Die
Membranpräparationen sind bei diesen Bedingungen für mehr als 6
Wochen stabil.
Nach Auftauen wird das Homogenat 1 : 10 mit Assay-Puffer (50 mM
Tris, 150 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 1 mM EDTA, pH 7.40) verdünnt und
für 30 Sekunden mit einem Ultra-Turrax homogenisiert. 230 µl
des Homogenats werden für 180 Minuten bei Raumtemperatur mit 50
pM 125I-Iodotyrosyl-Calcitonin-Gene-Related Peptide (Amersham)
und ansteigenden Konzentrationen der Testsubstanzen in einem
Gesamtvolumen von 250 µl inkubiert. Die Inkubation wird ent
weder durch zehnminütige Zentrifugation bei 2900 × g oder durch
rasche Filtration durch mit Polyethylenimin (0.1%) behandelte
GF/B-Glasfaserfilter mittels eines Zellharvesters beendet. Die
an Protein gebundene Radioaktivität wird mit Hilfe eines Gamma
counters bestimmt. Als nichtspezifische Bindung wird die gebun
dene Radioaktivität nach Gegenwart von 1 µM humanem CGRP-1 wäh
rend der Inkubation definiert.
Die Analyse der Konzentrations-Bindungskurven erfolgt mit Hilfe
einer computergestützten nichtlinearen Kurvenanpassung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen in dem beschriebenen
Test gute IC50-Werte, meist ≦ 10 000 nM.
Auf Grund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich
die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren Salze mit phy
siologisch verträglichen Säuren bzw. Basen somit zur akuten
und prophylaktischen Behandlung von Kopfschmerzen, insbe
sondere Migräne- bzw. Cluster-Kopfschmerzen. Weiterhin be
einflussen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch die fol
genden Erkrankungen positiv: Nicht-insulinabhängigen Diabetes
mellitus ("NIDDM"), cardiovaskuläre Erkrankungen, Erkrankungen
der Haut, insbesondere thermische und strahlenbedingte Haut
schäden inclusive Sonnenbrand, entzündliche Erkrankungen, z. B.
entzündliche Gelenkerkrankungen (Arthritis), entzündliche Lun
generkrankungen, allegische Rhinitis, Asthma, Erkrankungen,
die mit einer überschießenden Gefäßerweiterung und dadurch
bedingter verringerter Gewebedurchblutung einhergehen, z. B.
Schock und Sepsis, sowie Morphintoleranz. Darüber hinaus zei
gen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine lindernde Wirkung
auf Schmerzzustände im allgemeinen.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche
Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser oder sub
cutaner Gabe 0,001 bis 30 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise
0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht, und bei oraler, nasaler oder
inhalativer Gabe 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise
1 bis 100 mg/kg Körpergewicht, jeweils 1 bis 3 × täglich.
Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbin
dungen, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksub
stanzen, wie z. B. Antiemetica, Prokinetica, Neuroleptica,
Antidepressiva, Neurokinin-Antagonisten, Anticonvulsiva,
Histamin-H1-Rezeptorantagonisten, Antimuscarinika, β-Blockern,
α-Agonisten und α-Antagonisten, Ergotalkaloiden, schwachen
Analgetica, nichtsteroidalen Antiphlogistica, Corticosteroi
den, Calcium-Antagonisten, 5-HT1D-Agonisten oder anderen
Antimigränemitteln, zusammen mit einem oder mehreren inerten
üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit
Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellu
lose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure,
Weinsäure, Wasser, Wasser/Äthanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit,
Wasser/Polyäthylenglykol, Propylenglykol, Cetyl
stearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen
Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in
übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragées,
Kapseln, Pulver, Suspensionen, Lösungen, Dosieraerosole oder
Zäpfchen einarbeiten.
Für die oben erwähnten Kombinationen kommen somit als weitere
Wirksubstanzen beispielsweise Meloxicam, Ergotamin, Dihydro
ergotamin, Metoclopramid, Domperidon, Diphenhydramin, Cyclizin,
Promethazin, Chlorpromazin, Dexamethason, Flunarizin, Dextro
propoxyphen, Meperidin, Propranolol, Nadolol, Atenolol, Cloni
din, Indoramin, Carbamazepin, Phenytoin, Valproat, Amitryp
tilin, Lidocain, Diltiazem oder Sumatriptan und andere 5-
HT1D-Agonisten wie z. B. Naratriptan, Zolmitriptan, Avitriptan,
Rizatriptan und Eletriptan in Betracht. Die Dosis für diese
Wirksubstanzen beträgt hierbei zweckmäßigerweise 1/5 der
üblicherweise empfohlenen niedrigsten Dosierung bis zu 1/1 der
normalerweise empfohlenen Dosierung, also beispielsweise 20 bis
100 mg Sumatriptan.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der
erfindungsgemäßen Verbindungen als wertvolle Hilfsmittel zur
Erzeugung und Reinigung (Affinitätschromatographie) von Anti
körpern sowie, nach geeigneter radioaktiver Markierung, bei
spielsweise durch direkte Markierung mit 125I oder 131I oder
durch Tritiierung geeigneter Vorstufen, beispielsweise durch
Ersatz von Halogenatomen durch Tritium, in RIA- und ELISA-As
says und als diagnostische bzw. analytische Hilfsmittel in der
Neurotransmitter-Forschung.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher er
läutern:
Die Verbindungen wurden mittels RP-HPLC und/oder Kapillar
zonenelektrophorese auf Reinheit geprüft. Es wurde jeweils eine
Aminosäureanalyse mittels HPLC nach Gasphasenhydrolyse und
PTH-Derivatisierung und/oder am Gaschromatographen an chiraler
Säule zur zusätzlichen Racemisierungskontrolle durchgeführt.
Darüber hinaus wurden Elektrospray-Massenspektren (API III,
Sciex) zur Charakterisierung aufgenommen.
Die Sequenzbestimmung erfolgte mittels Gasphasensequenzierung.
Die für die Aminosäuren verwendeten Abkürzungen entsprechen dem
üblichen Ein-bzw. Dreibuchstabencode, wie er z. B. in Eur. J. Biochem.
138, 9-37 (1984) beschrieben ist. Die mit Großbuch
staben geschriebenen Aminosäurereste sind L-konfiguriert, die
mit Kleinbuchstaben gekennzeichneten Aminosäurereste sind D-kon
figuriert. Die übrigen Abkürzungen werden nachfolgend er
klärt.
Acm = Acetamidomethyl
Boc = tert.Butyloxycarbonyl
t-Bu = tert.Butyl
Bum = tert.Butyloxymethyl
Bzl = Benzyl
Cl-Z = 4-Chlorbenzyloxycarbonyl
DCC = Dicyclohexylcarbodiimid
DIC = Diisopropylcarbodiimid
DIPEA = Diisopropylethylamin
DMF = N,N-Dimethylformamid
Dnp = 2,4-Dinitrophenyl
Fmoc = 9-Fluorenylmethoxycarbonyl
HOBt = 1-Hydroxybenzotriazol Mtr = 4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonyl
Pmc = 2,2,5,7,8-Pentamethylchroman-6-sulfonyl
Trt = Trityl
Mbh = 4,4'-Dimethoxybenzhydryl
Tmob = 2,4,6-Trimethoxybenzyl
TBTU = 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetra methyluroniumtetrafluoroborat
amu = atomic mass units
Acm = Acetamidomethyl
Boc = tert.Butyloxycarbonyl
t-Bu = tert.Butyl
Bum = tert.Butyloxymethyl
Bzl = Benzyl
Cl-Z = 4-Chlorbenzyloxycarbonyl
DCC = Dicyclohexylcarbodiimid
DIC = Diisopropylcarbodiimid
DIPEA = Diisopropylethylamin
DMF = N,N-Dimethylformamid
Dnp = 2,4-Dinitrophenyl
Fmoc = 9-Fluorenylmethoxycarbonyl
HOBt = 1-Hydroxybenzotriazol Mtr = 4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonyl
Pmc = 2,2,5,7,8-Pentamethylchroman-6-sulfonyl
Trt = Trityl
Mbh = 4,4'-Dimethoxybenzhydryl
Tmob = 2,4,6-Trimethoxybenzyl
TBTU = 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetra methyluroniumtetrafluoroborat
amu = atomic mass units
Die Synthese der Peptide erfolgte in einem Schritt mit Hilfe
der Standardmethode der Festphasenpeptidsynthese.
Die CGRP-Segmente wurden am vollautomatischen Peptidsynthesizer
SYRO nach folgendem Zyklus hergestellt:
Abspaltung der Schutzgruppe:
2 × 15 min mit 25% Piperidin in DMF
Waschschritte:
6 × 10 min DMF
Zugabe der voraktivierten Aminosäure (10 Äquivalente, aktiviert mit TBTU, HOBt, DIPEA 1 : 1 : 1,5):
1 × 30 min
Waschschritte:
8 × 10 min DMF.
2 × 15 min mit 25% Piperidin in DMF
Waschschritte:
6 × 10 min DMF
Zugabe der voraktivierten Aminosäure (10 Äquivalente, aktiviert mit TBTU, HOBt, DIPEA 1 : 1 : 1,5):
1 × 30 min
Waschschritte:
8 × 10 min DMF.
Zur Abspaltung vom Polymer sowie der Seitenkettenschutzgruppen
wurde das Peptid 4 h mit Trifluoressigsäure/Thioanisol/Thio
kresol (90 : 5 : 5, 10 ml) gerührt, im Vakuum eingeengt und aus
Diethylether/0,03% HCl gefällt. Nach zwei weiteren Waschschrit
ten mit Diethylether im Ultraschallbad wurde das Peptid in Was
ser gelöst und lyophilisiert.
Die Reinigung erfolgte mittels Reversed Phase HPLC (Nucleosil
C-18, 10 m, 100 A) und einem Gradienten von 25% B auf 40% in 20
min (Säule: 20 × 250 mm, Fluß: 28 ml/min, A = 0,1%-ige wäßrige
Trifluoressigsäure und B = 0,1% Trifluoressigsäure in Aceto
nitril).
Folgende Verbindungen wurden auf diese Weise hergestellt:
Claims (11)
1. Von der r-CGRP-alpha-27-37 Partialsequenz
H-F27-V28-P29-T30-N31-V32-G33-S34-E35-A36-F37-NH2 (I)
abgeleitete Peptide, dadurch gekennzeichnet, daß in Formel I
mit Ausnahme der Verbindung H-YVPTNVGSEAF-NH2,
und deren Salze.
H-F27-V28-P29-T30-N31-V32-G33-S34-E35-A36-F37-NH2 (I)
abgeleitete Peptide, dadurch gekennzeichnet, daß in Formel I
- (i) eine, zwei oder drei der Aminosäuren der Positionen 27
bis 35 unabhängig voneinander durch Aminosäuren aus der
Gruppe
K, Y, A, F, P, Hyp, S, L, Q, D, H, Acp, Pac, Tic, Hop, Aib, I und G
ersetzt sind oder - (ii) die Aminosäuren der Positionen 27 bis 34 durch die Se
quenzen
NFVPRSKISP34, NVAPRSKISP34, NVAPTNVGS34 oder ILSSTNVGS34 ersetzt sind oder/und - (iii) eine bis acht der Aminosäuren der Positionen 27 bis 35 durch Einfachbindungen ersetzt sind und
- (iv) zusätzlich eine Aminosäure der Positionen 27 bis 37 D-konfiguriert sein kann,
mit Ausnahme der Verbindung H-YVPTNVGSEAF-NH2,
und deren Salze.
2. Von der r-CGRP-alpha-27-37 Partialsequenz abgeleitete Pep
tide gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in Formel I
mit Ausnahme der Verbindung H-YVPTNVGSEAF-NH2,
und deren Salze.
- (i) eine Aminosäure der Positionen 27 bis 35 durch eine der Aminosäuren K, Y, A, P oder L) ersetzt ist oder
- (ii) F27 durch Y ersetzt ist und zusätzlich eine der Amino säuren der Positionen 28 bis 35 durch A, F, Hyp, S, L, Q, D, K oder H ersetzt ist oder
- (iii) F27 durch Y ersetzt ist und zusätzlich eine der Amino säuren der Positionen 27 bis 37 D-konfiguriert ist oder
- (iv) eine Aminosäure der Positionen 27 bis 35 durch D er setzt ist und zusätzlich eine weitere Aminosäure der Positionen 27 bis 35 durch Q oder P ersetzt ist oder
- (v) eine Aminosäure der Positionen 27 bis 35 durch D er setzt ist und zusätzlich zwei weitere benachbarte Aminosäuren der Positionen 27 bis 35 durch A-H, A-F, P-F, Acp-F, Pac-F, Tic-F, Hyp-F, Hop-a oder Aib-F ersetzt sind oder
- (vi) eine oder beide Aminosäuren der Positionen 27 und 28 durch eine Einfachbindung ersetzt sind, zusätzlich eine Aminosäure der Positionen 29 bis 35 durch D ersetzt ist und zwei weitere benachbarte Aminosäuren der Positionen 29 bis 35 durch A-F ersetzt sind oder
- (vii) die beiden Aminosäuren der Positionen 27 und 28 durch eine Einfachbindung ersetzt sind und zusätzlich eine Aminosäure der Positionen 29 bis 35 durch A oder zwei benachbarte Aminosäuren der Positionen 29 bis 35 durch A-F ersetzt sind oder
- (viii) zwei benachbarte Aminosäuren der Positionen 29 bis 35 durch A-F oder P-F ersetzt sind oder
- (ix) F27 durch eine Einfachbindung ersetzt ist, wobei zu sätzlich eine Aminosäure der Positionen 30 bis 35 durch P, I, L, G, Aib oder D sowie unabhängig hiervon zwei weitere benachbarte Aminosäuren der Positionen 30 bis 35 durch A-F ersetzt sein können oder
- (x) die Aminosäuren der Positionen 27 und 28 oder 27 bis 29 durch eine Einfachbindung ersetzt sind, wobei zusätz lich eine Aminosäure der Positionen 31 bis 35 durch Aib oder A oder zwei benachbarte Aminosäuren der Positionen 31 bis 35 durch A-F ersetzt sein können oder
- (xi) die Aminosäuren der Positionen 27 und 28 durch eine Einfachbindung ersetzt sind, zusätzlich eine Aminosäure der Positionen 31 bis 35 durch D und zwei weitere be nachbarte Aminosäuren der Positionen 31 bis 35 durch A-F ersetzt sind oder
- (xii) F27 durch Y ersetzt ist und eine bis acht der Amino säuren der Positionen 28 bis 35 entfallen,
mit Ausnahme der Verbindung H-YVPTNVGSEAF-NH2,
und deren Salze.
3. Von der r-CGRP-alpha-27-37 Partialsequenz abgeleitete Pep
tide gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in Formel I
mit Ausnahme der Verbindung H-YVPTNVGSEAF-NH2,
und deren Salze.
- (i) eine Aminosäure der Positionen 34 oder 35 durch K ersetzt ist oder
- (ii) F27 durch Y ersetzt ist oder
- (iii) eine Aminosäure der Positionen 28, 31 oder 34 durch P ersetzt ist oder
- (iv) eine Aminosäure der Positionen 30 oder 31 durch D ersetzt ist oder
- (v) F27 durch Y ersetzt ist und zusätzlich entweder
eine der Aminosäuren der Positionen 28 oder 34 durch A oder
die Aminosäure der Position 35 durch F oder
die Aminosäure der Position 29 durch Hyp oder
eine der Aminosäuren der Positionen 29 bis 31 durch L oder D oder
eine der Aminosäuren der Positionen 34 oder 35 durch K, H, Q oder L ersetzt sind - (vi) die Aminosäure der Position 31 durch D ersetzt ist und zusätzlich eine weitere Aminosäure der Positionen 34 oder 35 durch Q oder P oder die Aminosäuren der Positionen 34 und 35 durch A-H, A-F, P-F, Acp-F, Pac-F, Tic-F, Hyp-F, Hop-F oder Aib-F ersetzt sind oder
- (vii) eine oder beide Aminosäuren der Positionen 27 und 28 durch eine Einfachbindung ersetzt sind, zusätzlich die Aminosäure der Position 31 durch D und die Aminosäuren der Positionen 34 und 35 durch A-F ersetzt sind oder
- (viii) die beiden Aminosäuren der Positionen 27 und 28 durch eine Einfachbindung ersetzt sind und zusätzlich eine Aminosäure der Positionen 34 oder 35 durch A oder beide Aminosäuren der Positionen 34 und 35 durch A-F ersetzt sind oder
- (ix) die Aminosäuren der Positionen 34 und 35 durch A-F oder P-F ersetzt sind oder
- (x) F27 durch eine Einfachbindung und zusätzlich eine Aminosäure der Positionen 31 oder 34 durch P oder Aib ersetzt ist oder
- (xi) F27 durch eine Einfachbindung ersetzt ist und V28 an der N-terminalen Aminogruppe durch eine 3,3-Diphe nylpropionyl-, 2-Propylpentanoyl-, 3,5-Dichlor phenoxyacetyl-, 1-Adamantylacetyl-, 3,5-Dibrom-4-hy droxyphenylalanyl- oder 5-(4-Benzhydryl-piperazin-1-yl)-1,5-di oxo-3,3-tetramethylen-pentyl-Gruppe substi tuiert ist, wobei die Aminosäure der Position 31 durch D und die Aminosäuren der Positionen 34 und 35 durch A-F ersetzt sein können oder
- (xii) die Aminosäuren der Positionen 27 und 28 durch eine Einfachbindung ersetzt sind und P29 an der Aminogruppe durch eine 3,3-Diphenylpropionyl-, 3,5-Dichlorphen oxyacetyl-, 1-Adamantylacetyl- oder 5-(4-Benzhydryl-pi perazin-1-yl)-1,5-dioxo-3,3-tetramethylen-pentyl- Gruppe substituiert ist, wobei zusätzlich die Aminosäure der Position 34 durch Aib ersetzt sein kann oder
- (xiii) die Aminosäuren der Positionen 27 und 28 durch eine Einfachbindung ersetzt sind, P29 an der Aminogruppe durch eine 3,5-Dichlorphenoxyacetyl-Gruppe substituiert ist, die Aminosäuren der Positionen 34 und 35 durch A-F ersetzt sind und zusätzlich die Aminosäure der Position 31 durch D ersetzt sein kann oder
- (xiv) die Aminosäuren der Positionen 27 bis 29 durch eine Einfachbindung ersetzt sind und T30 an der Aminogruppe durch eine 3,5-Dichlorphenoxyacetyl- der 1-Adaman tylacetyl-Gruppe substituiert ist,
mit Ausnahme der Verbindung H-YVPTNVGSEAF-NH2,
und deren Salze.
4. Folgende von der r-CGRP-alpha-27-37 Partialsequenz
abgeleitete Peptide gemäß Anspruch 1:
und deren Salze.
und deren Salze.
5. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach
mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 mit anorganischen oder
organischen Säuren oder Basen.
6. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens
einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein physiologisch verträg
liches Salz gemäß Anspruch 5 neben gegebenenfalls einem oder
mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
7. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An
sprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur
akuten und prophylaktischen Behandlung von Kopfschmerzen, zur
Behandlung des nicht-insulinabhängigen Diabetes mellitus, von
cardiovaskulären Erkrankungen, Erkrankungen der Haut, von
entzündlichen Erkrankungen, der allergischen Rhinitis, von
Asthma, von Erkrankungen, die mit einer überschießenden Ge
fäßerweiterung und dadurch bedingter verringerter Gewebe
durchblutung einhergehen, und der Morphintoleranz geeignet
ist.
8. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß An
spruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege
eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 in
einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder
Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den An
sprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß diese mittels
Festphasenpeptidsynthese hergestellt werden und
erforderlichenfalls ein hierbei verwendeter Schutzrest wieder abgespalten wird und/oder
gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physi ologisch verträglichen Salze übergeführt wird.
erforderlichenfalls ein hierbei verwendeter Schutzrest wieder abgespalten wird und/oder
gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physi ologisch verträglichen Salze übergeführt wird.
10. Verwendung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5
zur Erzeugung und Reinigung von Antikörpern.
11. Verwendung der markierten Verbindungen gemäß den Ansprüchen
1 bis 5 in RIA- und ELISA-Assays und als diagnostische oder
analytische Hilfsmittel in der Neurotransmitter-Forschung.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19732944A DE19732944A1 (de) | 1997-07-31 | 1997-07-31 | Peptidische CGRP-Antagonisten |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19732944A DE19732944A1 (de) | 1997-07-31 | 1997-07-31 | Peptidische CGRP-Antagonisten |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE19732944A1 true DE19732944A1 (de) | 1999-02-04 |
Family
ID=7837445
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19732944A Withdrawn DE19732944A1 (de) | 1997-07-31 | 1997-07-31 | Peptidische CGRP-Antagonisten |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE19732944A1 (de) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007048026A3 (en) * | 2005-10-21 | 2007-07-26 | Amgen Inc | Cgrp peptide antagonists and conjugates |
| WO2010075238A1 (en) | 2008-12-23 | 2010-07-01 | Amgen Inc. | Human cgrp receptor binding proteins |
| US20220073582A1 (en) * | 2018-12-31 | 2022-03-10 | United Neuroscience Limited | Peptide immunogens targeting calcitonin gene-related peptide (cgrp) and formulations thereof for prevention and treatment of migraine |
-
1997
- 1997-07-31 DE DE19732944A patent/DE19732944A1/de not_active Withdrawn
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007048026A3 (en) * | 2005-10-21 | 2007-07-26 | Amgen Inc | Cgrp peptide antagonists and conjugates |
| AU2006304835B2 (en) * | 2005-10-21 | 2011-09-15 | Amgen Inc. | CGRP peptide antagonists and conjugates |
| US8168592B2 (en) | 2005-10-21 | 2012-05-01 | Amgen Inc. | CGRP peptide antagonists and conjugates |
| WO2010075238A1 (en) | 2008-12-23 | 2010-07-01 | Amgen Inc. | Human cgrp receptor binding proteins |
| EP3184546A1 (de) | 2008-12-23 | 2017-06-28 | Amgen, Inc | An den humanen cgrp-rezeptor bindende proteine |
| EP3569620A1 (de) | 2008-12-23 | 2019-11-20 | Amgen Inc. | An den humanen cgrp-rezeptor bindende antikörper |
| EP4585264A2 (de) | 2008-12-23 | 2025-07-16 | Amgen Inc. | Menschliche cgrp-rezeptor-bindende proteine |
| US20220073582A1 (en) * | 2018-12-31 | 2022-03-10 | United Neuroscience Limited | Peptide immunogens targeting calcitonin gene-related peptide (cgrp) and formulations thereof for prevention and treatment of migraine |
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