DE19732944A1 - Derivatives of calcitonin-gene-related peptide fragment - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
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Abstract
Description
Gegenstand der vorliegenden Erfindungen sind neue, von der
r-CGRP-alpha-27-37 Partialsequenz
The present invention relates to new partial sequences of the r-CGRP-alpha-27-37
H-F27-V28-P29-T30-N31-V32-G33-S34-E35-A36-E37-NH2 (I)
HF 27 -V 28 -P 29 -T 30 -N 31 -V 32 -G 33 -S 34 -E 35 -A 36 -E 37 -NH 2 (I)
abgeleitete Peptide, dadurch gekennzeichnet, daß in Formel I
derived peptides, characterized in that in formula I
-
(i) eine, zwei oder drei der Aminosäuren der Positionen 27
bis 35 unabhängig voneinander durch Aminosäuren aus der
Gruppe
K, Y, A, F, P, Hyp, S, L, Q, D, H, Acp, Pac, Tic, Hop, Aib, I und G
ersetzt sind oder(i) one, two or three of the amino acids of positions 27 to 35 independently of one another by amino acids from the group
K, Y, A, F, P, Hyp, S, L, Q, D, H, Acp, Pac, Tic, Hop, Aib, I and G
are replaced or -
(ii) die Aminosäuren der Positionen 27 bis 34 durch die Se
quenzen
NFVPRSKISP34, NVAPRSKISP34, NVAPTNVGS34 oder ILSSTNVGS34
ersetzt sind oder/und(ii) the amino acids of positions 27 to 34 by the sequences
NFVPRSKISP 34 , NVAPRSKISP 34 , NVAPTNVGS 34 or ILSSTNVGS 34
are replaced or / and - (iii) eine bis acht der Aminosäuren der Positionen 27 bis 35 durch Einfachbindungen ersetzt sind und(iii) one to eight of the amino acids of positions 27 to 35 are replaced by single bonds and
- (iv) zusätzlich eine Aminosäure der Positionen 27 bis 37 D-konfiguriert sein kann.(iv) additionally an amino acid from positions 27 to 37 Can be configured.
wobei die in den Verbindungen enthaltenen N-terminalen
NH2-Gruppen durch den Rest R substituiert sein können und R
einen Schutzrest darstellt oder die 3,3-Diphenylpropionyl-,
2-Propylpentanoyl-, 3,5-Dichlorphenoxyacetyl-, 1-Adaman
tylacetyl-, 3,5-Dibrom-4-hydroxyphenylalanyl-, 5-(4-Benzhydryl
piperazin-1-yl)-1,5-dioxo-3,3-tetramethylen-pentyl- oder 5,11-
Dihydro-6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-ylcarbonyl-Gruppe
bedeutet,
mit Ausnahme der Verbindung H-YVPTNVGSEAF-NH2,
und deren Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung
deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder
organischen Säuren oder Basen, diese Verbindungen enthaltende
Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer
Herstellung.where the N-terminal NH 2 groups contained in the compounds may be substituted by the radical R and R represents a protective radical or the 3,3-diphenylpropionyl, 2-propylpentanoyl, 3,5-dichlorophenoxyacetyl, 1-adamane tylacetyl -, 3,5-dibromo-4-hydroxyphenylalanyl-, 5- (4-benzhydrylpiperazin-1-yl) -1,5-dioxo-3,3-tetramethylene-pentyl- or 5,11-dihydro-6 (6H ) -oxodibenz [b, e] azepin-11-ylcarbonyl group,
with the exception of the compound H-YVPTNVGSEAF-NH 2,
and their salts, in particular for pharmaceutical use, their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids or bases, medicaments containing these compounds, their use and process for their preparation.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen wertvolle pharmakolo gische Eigenschaften auf, die auf ihre selektiven CGRP-antago nistischen Eigenschaften zurückgehen.The compounds according to the invention have valuable pharmacolo properties based on their selective CGRP-antago characteristics decline.
Unter den in den vor- und nachstehenden Definitionen genannten
Schutzresten sind die aus der Peptidchemie geläufigen Schutz
gruppen zu verstehen, insbesondere
eine im Phenylkern gegebenenfalls durch ein Halogenatom, durch
eine Nitro- oder Phenylgruppe, durch eine oder zwei Methoxy
gruppen substituierte Phenylalkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil,
beispielsweise die Benzyloxycarbonyl-, 2-Nitro-ben
zyloxycarbonyl-, 4-Nitro-benzyloxycarbonyl-, 4-Meth
oxy-benzyloxycarbonyl-, 2-Chlor-benzyloxycarbonyl-,
3-Chlor-benzyloxycarbonyl-, 4-Chlor-benzyloxycarbonyl-,
4-Biphenylyl-α,α-dimethyl-benzyloxycarbonyl- oder
3,5-Dimethoxy-α,α-dimethyl-benzyloxycarbonylgruppe,
eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 1 bis 5 Kohlenstoff
atomen im Alkylteil,
beispielsweise die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-,
n-Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, n-Butoxy
carbonyl-1-Methylpropoxycarbonyl-, 2-Methylprop
oxycarbonyl- oder tert.Butyloxycarbonylgruppe,
die Allyloxycarbonyl-, 2,2,2-Trichlor-(1,1-dimethylethoxy)car
bonyl- oder 9-Fluorenylmethoxycarbonyl-Gruppe oder
die Formyl-, Acetyl- oder Trifluoracetylgruppe.The protective residues mentioned in the definitions above and below are to be understood as the protective groups familiar from peptide chemistry, in particular
a phenylalkoxycarbonyl group with 1 to 3 carbon atoms in the alkoxy part, optionally substituted by a halogen atom, by a nitro or phenyl group, by one or two methoxy groups,
for example the benzyloxycarbonyl, 2-nitrobenzyloxycarbonyl, 4-nitrobenzyloxycarbonyl, 4-meth oxybenzyloxycarbonyl, 2-chloro-benzyloxycarbonyl, 3-chloro-benzyloxycarbonyl, 4-chloro-benzyloxycarbonyl, 4 Biphenylyl-α, α-dimethyl-benzyloxycarbonyl or 3,5-dimethoxy-α, α-dimethyl-benzyloxycarbonyl group,
an alkoxycarbonyl group with a total of 1 to 5 carbon atoms in the alkyl part,
for example the methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, n-butoxy carbonyl-1-methylpropoxycarbonyl, 2-methylprop oxycarbonyl or tert.butyloxycarbonyl group,
the allyloxycarbonyl, 2,2,2-trichloro (1,1-dimethylethoxy) car bonyl or 9-fluorenylmethoxycarbonyl group or
the formyl, acetyl or trifluoroacetyl group.
Die in den vor- und nachstehenden Definitionen angegebenen
zweiwertigen Aminosäurereste sind, sofern nichts anderes
angegeben ist, L-konfiguriert und besitzen gemäß dem üblichen
Ein- bzw. Dreibuchstabencode, wie er z. B. in Eur. J. Biochem.
138, 9-37 (1984) beschrieben ist, folgende Bedeutungen:
Unless otherwise stated, the divalent amino acid residues specified in the definitions above and below are L-configured and have the customary one- or three-letter code, as described, for example, in US Pat. B. in Eur. J. Biochem. 138, 9-37 (1984) has the following meanings:
Bevorzugte, von der r-CGRP-alpha-27-37 Partialsequenz abgelei
tete Peptide gemäß vorliegender Erfindung sind dadurch gekenn
zeichnet, daß in Formel (I)
Preferred peptides derived from the r-CGRP-alpha-27-37 partial sequence according to the present invention are characterized in that in formula (I)
- (i) eine Aminosäure der Positionen 27 bis 35 durch eine der Aminosäuren K, Y, A, P oder D ersetzt ist oder(i) an amino acid of positions 27 to 35 by one of the Amino acids K, Y, A, P or D is replaced or
- (ii) F27 durch Y ersetzt ist und zusätzlich eine der Amino säuren der Positionen 28 bis 35 durch A, F, Hyp, S, L, Q, D, K oder H ersetzt ist oder(ii) F 27 is replaced by Y and in addition one of the amino acids from positions 28 to 35 is replaced by A, F, Hyp, S, L, Q, D, K or H or
- (iii) F27 durch Y ersetzt ist und zusätzlich eine der Amino säuren der Positionen 27 bis 37 D-konfiguriert ist oder(iii) F 27 is replaced by Y and in addition one of the amino acids of positions 27 to 37 is D-configured or
- (iv) eine Aminosäure der Positionen 27 bis 35 durch D er setzt ist und zusätzlich eine weitere Aminosäure der Positionen 27 bis 35 durch Q oder P ersetzt ist oder (iv) an amino acid from positions 27 to 35 by D er is set and in addition another amino acid Positions 27 to 35 are replaced by Q or P or
- (v) eine Aminosäure der Positionen 27 bis 35 durch D er setzt ist und zusätzlich zwei weitere benachbarte Aminosäuren der Positionen 27 bis 35 durch A-H, A-F, P-F, Acp-F, Pac-F, Tic-F, Hyp-F, Hop-F oder Aib-F ersetzt sind oder(v) an amino acid from positions 27 to 35 by D er is set and two additional neighboring ones Amino acids of positions 27 to 35 by A-H, A-F, P-F, Acp-F, Pac-F, Tic-F, Hyp-F, Hop-F or Aib-F are replaced or
- (vi) eine oder beide Aminosäuren der Positionen 27 und 28 durch eine Einfachbindung ersetzt sind, zusätzlich eine Aminosäure der Positionen 29 bis 35 durch D ersetzt ist und zwei weitere benachbarte Aminosäuren der Positionen 29 bis 35 durch A-F ersetzt sind oder(vi) one or both amino acids of positions 27 and 28 are replaced by a single bond, an additional one Amino acid of positions 29 to 35 is replaced by D. and two other adjacent amino acids of the positions 29 to 35 are replaced by A-F or
- (vii) die beiden Aminosäuren der Positionen 27 und 28 durch eine Einfachbindung ersetzt sind und zusätzlich eine Aminosäure der Positionen 29 bis 35 durch A oder zwei benachbarte Aminosäuren der Positionen 29 bis 35 durch A-F ersetzt sind oder(vii) the two amino acids of positions 27 and 28 a single bond are replaced and an additional one Amino acid of positions 29 to 35 by A or two adjacent amino acids from positions 29 to 35 A-F are replaced or
- (viii) zwei benachbarte Aminosäuren der Positionen 29 bis 35 durch A-F oder P-F ersetzt sind oder(viii) two adjacent amino acids from positions 29 to 35 are replaced by A-F or P-F or
- (ix) F27 durch eine Einfachbindung ersetzt ist, wobei zu sätzlich eine Aminosäure der Positionen 30 bis 35 durch P, I, L, G, Aib oder D sowie unabhängig hiervon zwei weitere benachbarte Aminosäuren der Positionen 30 bis 35 durch A-F ersetzt sein können oder(ix) F 27 is replaced by a single bond, it being possible for an amino acid from positions 30 to 35 to be replaced by P, I, L, G, Aib or D and, independently thereof, two further adjacent amino acids from positions 30 to 35 to be replaced by AF or
- (x) die Aminosäuren der Positionen 27 und 28 oder 27 bis 29 durch eine Einfachbindung ersetzt sind, wobei zusätz lich eine Aminosäure der Positionen 31 bis 35 durch Aib oder A oder zwei benachbarte Aminosäuren der Positionen 31 bis 35 durch A-F ersetzt sein können oder(x) the amino acids of positions 27 and 28 or 27 to 29 are replaced by a single bond, with additional Lich an amino acid from positions 31 to 35 by Aib or A or two adjacent amino acids of the positions 31 to 35 can be replaced by A-F or
- (xi) die Aminosäuren der Positionen 27 und 28 durch eine Einfachbindung ersetzt sind, zusätzlich eine Aminosäure der Positionen 31 bis 35 durch D und zwei weitere be nachbarte Aminosäuren der Positionen 31 bis 35 durch A-F ersetzt sind oder(xi) the amino acids of positions 27 and 28 by a Single bond are replaced, an additional amino acid of positions 31 to 35 by D and two more be neighboring amino acids from positions 31 to 35 A-F are replaced or
- (xii) F27 durch Y ersetzt ist und eine bis acht der Amino säuren der Positionen 28 bis 35 entfallen.(xii) F 27 is replaced by Y and one to eight of the amino acids in positions 28 to 35 are omitted.
wobei die in den Verbindungen enthaltenen N-terminalen NH2 where the N-terminal NH 2 contained in the compounds
-Gruppen durch den Rest R substituiert sein können und R
einen Schutzrest darstellt oder die 3,3-Diphenylpropionyl-,
2-Propylpentanoyl-, 3,5-Dichlorphenoxyacetyl-, 1-Adaman
tylacetyl-, 3,5-Dibrom-4-hydroxyphenylalanyl-, 5-(4-Benzhydryl
biperazin-1-yl)-1,5-dioxo-3,3-tetramethylen-pentyl- oder 5,11-
Dihydro-6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-ylcarbonyl-Gruppe
bedeutet,
mit Ausnahme der Verbindung H-YVPTNVGSEAF-NH2 Groups can be substituted by the radical R and R represents a protective radical or the 3,3-diphenylpropionyl, 2-propylpentanoyl, 3,5-dichlorophenoxyacetyl, 1-adamane tylacetyl, 3,5-dibromo-4-hydroxyphenylalanyl -, 5- (4-Benzhydrylbiperazin-1-yl) -1,5-dioxo-3,3-tetramethylene-pentyl- or 5,11-dihydro-6 (6H) -oxodibenz [b, e] azepin-11 -ylcarbonyl group means
with the exception of the compound H-YVPTNVGSEAF-NH 2
,
und deren Salze.,
and their salts.
Besonders bevorzugte, von der r-CGRP-alpha-27-37 Partialsequenz
abgeleitete Peptide gemäß vorliegender Erfindung sind dadurch
gekennzeichnet, daß in Formel (I)
Particularly preferred peptides according to the present invention derived from the r-CGRP-alpha-27-37 partial sequence are characterized in that in formula (I)
- (i) eine Aminosäure der Positionen 34 oder 35 durch K ersetzt ist oder(i) an amino acid of positions 34 or 35 by K is replaced or
- (ii) F27 durch Y ersetzt ist oder(ii) F 27 is replaced by Y or
- (iii) eine Aminosäure der Positionen 28, 31 oder 34 durch P ersetzt ist oder(iii) an amino acid of positions 28, 31 or 34 by P is replaced or
- (iv) eine Aminosäure der Positionen 30 oder 31 durch D ersetzt ist oder(iv) an amino acid of positions 30 or 31 by D is replaced or
-
(v) F27 durch Y ersetzt ist und zusätzlich entweder
eine der Aminosäuren der Positionen 28 oder 34 durch A
oder
die Aminosäure der Position 35 durch F oder
die Aminosäure der Position 29 durch Hyp oder
eine der Aminosäuren der Positionen 29 bis 31 durch L oder D oder
eine der Aminosäuren der Positionen 34 oder 35 durch K, H, Q oder L ersetzt sind(v) F 27 is replaced by Y and additionally either one of the amino acids of positions 28 or 34 is replaced by A or
the amino acid of position 35 by F or
the amino acid of position 29 by Hyp or
one of the amino acids of positions 29 to 31 by L or D or
one of the amino acids of positions 34 or 35 is replaced by K, H, Q or L.
oder
or
- (vi) die Aminosäure der Position 31 durch D ersetzt ist und zusätzlich eine weitere Aminosäure der Positionen 34 oder 35 durch Q oder P oder die Aminosäuren der Positionen 34 und 35 durch A-H, A-F, P-F, Acp-F, Pac-F, Tic-F, Hyp-F, Hop-F oder Aib-F ersetzt sind oder(vi) the amino acid of position 31 is replaced by D and an additional amino acid from positions 34 or 35 by Q or P or the amino acids of the Positions 34 and 35 by A-H, A-F, P-F, Acp-F, Pac-F, Tic-F, Hyp-F, Hop-F or Aib-F are replaced or
- (vii) eine oder beide Aminosäuren der Positionen 27 und 28 durch eine Einfachbindung ersetzt sind, zusätzlich die Aminosäure der Position 31 durch D und die Aminosäuren der Positionen 34 und 35 durch A-F ersetzt sind oder(vii) one or both amino acids of positions 27 and 28 are replaced by a single bond, additionally the Amino acid of position 31 by D and the amino acids of items 34 and 35 are replaced by A-F or
- (viii) die beiden Aminosäuren der Positionen 27 und 28 durch eine Einfachbindung ersetzt sind und zusätzlich eine Aminosäure der Positionen 34 oder 35 durch A oder beide Aminosäuren der Positionen 34 und 35 durch A-F ersetzt sind oder(viii) the two amino acids of positions 27 and 28 a single bond are replaced and an additional one Amino acid of positions 34 or 35 by A or both Amino acids of positions 34 and 35 replaced by A-F are or
- (ix) die Aminosäuren der Positionen 34 und 35 durch A-F oder P-F ersetzt sind oder (ix) the amino acids of positions 34 and 35 by A-F or P-F are replaced or
- (x) F27 durch eine Einfachbindung und zusätzlich eine Aminosäure der Positionen 31 oder 34 durch P oder Aib ersetzt ist oder(x) F 27 is replaced by a single bond and additionally an amino acid of positions 31 or 34 by P or Aib or
- (xi) F27 durch eine Einfachbindung ersetzt ist und V28 an der N-terminalen Aminogruppe durch eine 3,3-Diphe nylpropionyl-, 2-Propylpentanoyl-, 3,5-Dichlor phenoxyacetyl-, 1-Adamantylacetyl-, 3,5-Dibrom- 4-hydroxyphenylalanyl- oder 5-(4-Benzhydryl-piperazin- 1-yl)-1,5-dioxo-3,3-tetramethvlen-pentyl-Gruppe substi tuiert ist, wobei die Aminosäure der Position 31 durch D und die Aminosäuren der Positionen 34 und 35 durch A-F ersetzt sein können oder(xi) F 27 is replaced by a single bond and V 28 on the N-terminal amino group by a 3,3-diphenylpropionyl, 2-propylpentanoyl, 3,5-dichlorophenoxyacetyl, 1-adamantylacetyl, 3.5 -Dibromo- 4-hydroxyphenylalanyl- or 5- (4-benzhydryl-piperazin-1-yl) -1,5-dioxo-3,3-tetramethlen-pentyl group is substituted, the amino acid of position 31 being substituted by D and the amino acids of positions 34 and 35 can be replaced by AF or
- (xii) die Aminosäuren der Positionen 27 und 28 durch eine Einfachbindung ersetzt sind und P29 an der Aminogruppe durch eine 3,3-Diphenylpropionyl-, 3,5-Dichlorphen oxyacetyl-, 1-Adamantylacetyl- oder 5-(4-Benzhydryl piperazin-1-yl)-1,5-dioxo-3,3-tetramethylen-pentyl- Gruppe substituiert ist, wobei zusätzlich die Amino säure der Position 34 durch Aib ersetzt sein kann oder(xii) the amino acids of positions 27 and 28 are replaced by a single bond and P 29 on the amino group by a 3,3-diphenylpropionyl, 3,5-dichlorophen oxyacetyl, 1-adamantylacetyl or 5- (4-benzhydryl piperazine -1-yl) -1,5-dioxo-3,3-tetramethylene-pentyl group is substituted, wherein in addition the amino acid of position 34 can be replaced by Aib or
- (xiii) die Aminosäuren der Positionen 27 und 28 durch eine Einfachbindung ersetzt sind, P29 an der Aminogruppe durch eine 3,5-Dichlorphenoxyacetyl-Gruppe substituiert ist, die Aminosäuren der Positionen 34 und 35 durch A-F ersetzt sind und zusätzlich die Aminosäure der Position 31 durch D ersetzt sein kann oder(xiii) the amino acids of positions 27 and 28 are replaced by a single bond, P 29 on the amino group is substituted by a 3,5-dichlorophenoxyacetyl group, the amino acids of positions 34 and 35 are replaced by AF and additionally the amino acid of the position 31 can be replaced by D or
- (xiv) die Aminosäuren der Positionen 27 bis 29 durch eine Einfachbindung ersetzt sind und T30 an der Aminogruppe durch eine 3,5-Dichlorphenoxyacetyl- oder 1-Adaman tylacetyl-Gruppe substituiert ist.(xiv) the amino acids of positions 27 to 29 are replaced by a single bond and T 30 on the amino group is substituted by a 3,5-dichlorophenoxyacetyl or 1-adamane tylacetyl group.
wobei die in den Verbindungen enthaltene N-terminalen NH2 where the N-terminal NH 2 contained in the compounds
-Grup pen durch den Rest R substituiert sein können und R einen Schutzrest, beispielsweise den Acetylrest, darstellt, mit Ausnahme der Verbindung H-YVPTNVGSEAF-NH2 Groups may be substituted by the radical R and R represents a protective radical, for example the acetyl radical, with the exception of the compound H-YVPTNVGSEAF-NH 2
,
und deren Salze.,
and their salts.
Als ganz besonders bevorzugte Verbindungen seien beispielsweise
folgende genannt:
The following may be mentioned as particularly preferred compounds:
und deren Salze.and their salts.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach allgemein be kannten Methoden der Peptidchemie, wie z. B. in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Bd. 15/2, beschrieben, oder bevorzugt nach der Festphasenpeptidsynthese (z. B.: B. Barany, R.B. Merrifield in The Peptides, Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 2, 2-284 [1980], Academic Press. New York, oder R.C. Sheppard, Int. J. Pept. Prot. Res. 21, 118 [1983]) oder gleichwertigen bekannten Methoden hergestellt werden. Als Aminoschutzgruppen werden die in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Bd. 15/1, beschriebenen verwendet, bevor zugt werden Urethanschutzgruppen wie z. B. die Fluorenyl methoxycarbonyl- oder die tert.-Butyloxycarbonylschutzgruppe angewendet. Zur Verhinderung von Nebenreaktionen sind in der Kegel eventuell vorhandene funktionelle Gruppen in den Seiten ketten der Aminosäuren durch geeignete Schutzgruppen (siehe z. B.: G.B. Fields et al., Int. J. Peptide Protein Res 35, 161 (1990); T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis) zusätzlich geschützt. Bevorzugt verwendet werden dabei Arg(NO2), Arg(Mtr), Arg(di-Z), Arg(Pmc), Tyr(t-Bu), Tyr(Bzl), Tyr(Br-Z), Ser(t-Bu), Ser(Bzl), Glu(t-Bu), Glu(Bzl), Lys(Boc) Lys(Z), His(Trt), His(Bum), His(Dnp), His(Z), Thr(t-Bu), Thr(Bzl), Cys(Acm), Cys(4-Me-Bzl), Cys(t-Bu), Asp(t-Bu) Asp(Bzl), Orn(Boc), Orn(Z), Cys(Trt), Asn(Trt), Asn(Tmob), Asn(Mbh), Gln(Trt), Gln(Tmob), Gln(Mbh) und Lys(Cl-Z).The compounds of the invention can be by generally known methods of peptide chemistry, such as. B. in Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Vol. 15/2, or preferably after solid-phase peptide synthesis (e.g.: B. Barany, RB Merrifield in The Peptides, Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 2 , 2-284 [1980], Academic Press, New York, or RC Sheppard, Int. J. Pept. Prot. Res. 21, 118 [1983]) or equivalent known methods. As amino protecting groups, those described in Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Vol. 15/1, are used before urethane protecting groups such as, for. B. the fluorenyl methoxycarbonyl or the tert-butyloxycarbonyl protective group applied. To prevent side reactions, any functional groups present in the side chains of the amino acids are protected by suitable protective groups (see, for example: GB Fields et al., Int. J. Peptide Protein Res 35, 161 (1990); TW Greene , Protective Groups in Organic Synthesis) are additionally protected. Arg (NO 2 ), Arg (Mtr), Arg (di-Z), Arg (Pmc), Tyr (t-Bu), Tyr (Bzl), Tyr (Br-Z), Ser (t- Bu), Ser (Bzl), Glu (t-Bu), Glu (Bzl), Lys (Boc) Lys (Z), His (Trt), His (Bum), His (Dnp), His (Z), Thr (t-Bu), Thr (Bzl), Cys (Acm), Cys (4-Me-Bzl), Cys (t-Bu), Asp (t-Bu) Asp (Bzl), Orn (Boc), Orn ( Z), Cys (Trt), Asn (Trt), Asn (Tmob), Asn (Mbh), Gln (Trt), Gln (Tmob), Gln (Mbh) and Lys (Cl-Z).
Zur Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen nach der Fest phasensynthese sind als Ankergruppen alle diejenigen geeignet, die bei der Abspaltung des Peptids vom polymeren Träger voll geschützte Peptidamide liefern. Nach Abspaltung der Amino schutzgruppe der an das Harz gekuppelten Aminosäure mit einem geeigneten Reagenz, z. B. mit Trifluoressigsäure in Dichlor methan im Falle der Boc-Gruppe oder einer 20-50%igen Lösung von Piperidin in DMF im Falle der Fmoc-Gruppe, werden die geeignet geschützten Aminosäuren angekuppelt. Dieser Cyclus wird nach einander so oft durchlaufen bis das gewünschte harzgebundene Peptid entstanden ist.For the synthesis of the compounds of the invention after the festival phase synthesis are suitable as anchor groups all those that fully when the peptide is split off from the polymeric carrier provide protected peptide amides. After splitting off the amino protecting group of the amino acid coupled to the resin with a suitable reagent, e.g. B. with trifluoroacetic acid in dichloro methane in the case of the Boc group or a 20-50% solution of Piperidine in DMF in the case of the Fmoc group, will be suitable protected amino acids coupled. This cycle will follow run through each other until the desired resin-bound Peptide is formed.
Zur Kupplung können die in der Peptidchemie bekannten Methoden (s. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Bd. 15/2) angewendet werden. Bevorzugt verwendet werden Carbodiimide, wie z. B. Dicyclohexylcarbodiimid, Diisopropylcarbodiimid oder Ethyl-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid oder O-(1H-Benzo triazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorophosphat (HBTU) oder -tetrafuoroborat (TBTU) oder 1H-Benzotriazol-1-yl-oxy-tris-(di methylamino)-phosphoniumhexafluorophosphat (BOP). Durch Zusatz von 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) oder 3-Hydroxy-4-oxo-3,4-di hydro-1,2,3-benzotriazin (HOObt) kann gegebe nenfalls die Racemisierung unterdrückt bzw. die Reaktionsge schwindigkeit gesteigert werden. Die Kupplungen werden norma lerweise mit einem 4- bis 10-fachen Überschuß an N-geschützter Aminosäure und Kupplungsreagenz in Lösungsmitteln wie Dichlor methan, Dimethylformamid (DMF), N-Methylpyrrolidon (NMP), Dimethylacetamid (DMA) oder Gemischen aus diesen durchgeführt. Der Verlauf der Kupplungsreaktion wird durch den Kaiser-Test (E. Kaiser u. a., Anal. Biochem. 34, 595 [1970]) oder durch den TNBS-Test verfolgt. Falls eine unvollständige Acylierung festgestellt wird, wird die Kupplung bis zur Vollständigkeit wiederholt. Die Festphasensynthese kann sowohl manuell als auch automatisch mit Hilfe eines Peptidsynthesizers erfolgen.The methods known in peptide chemistry can be used for coupling (see Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Vol. 15/2) be applied. Carbodiimides, such as e.g. B. dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide or Ethyl (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide or O- (1H-benzo triazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HBTU) or tetrafluoroborate (TBTU) or 1H-benzotriazol-1-yl-oxy-tris- (di methylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP). By adding 1-hydroxybenzotriazole (HOBt) or 3-hydroxy-4-oxo-3,4-di hydro-1,2,3-benzotriazine (HOObt) can be used if necessary, suppresses the racemization or the reaction gene speed can be increased. The couplings become normal usually with a 4- to 10-fold excess of N-protected Amino acid and coupling reagent in solvents such as dichlor methane, dimethylformamide (DMF), N-methylpyrrolidone (NMP), Dimethylacetamide (DMA) or mixtures of these are carried out. The course of the coupling reaction is determined by the Kaiser test (E. Kaiser et al., Anal. Biochem. 34, 595 [1970]) or by the TNBS test tracked. If incomplete acylation is determined, the clutch is complete repeated. The solid phase synthesis can be done manually as well done automatically with the help of a peptide synthesizer.
Bevorzugt werden Festphasensynthesen unter Verwendung des 4-(2',4'-Dimethoxyphenyl-(Fmoc-aminomethyl)phenoxy-Linkers, Fmoc-Aminoschutzgruppen und des automatischen Synthesizers von ABI (430A) oder des automatischen multiplen Synthesizers SYRO (Bochum). Es werden Einfachkupplungen bei einer Aktivierung mit HOBt/TBTU/DIPEA (1 : 1 : 1,5) und 10-fachem Überschuß der N-ge schützten Aminosäure oder Doppelkupplungen mit DIC/HOBt-Akti vierung und 5- bis 10-fachem Überschuß an N-geschützter Amino säure durchgeführt. Das Harz wird nach jedem Kupplungsschritt mit DMF und Isopropanol gewaschen.Solid phase syntheses are preferred using the 4- (2 ', 4'-dimethoxyphenyl (Fmoc-aminomethyl) phenoxy linker, Fmoc amino protecting groups and the automatic synthesizer from ABI (430A) or the automatic multiple synthesizer SYRO (Bochum). There are simple clutches when activated with HOBt / TBTU / DIPEA (1: 1: 1.5) and 10-fold excess of the N-ge protect amino acid or double couplings with DIC / HOBt-Akti vation and 5- to 10-fold excess of N-protected amino acid performed. The resin is applied after each coupling step washed with DMF and isopropanol.
Nach Aufbau des Peptids wird vom polymeren Träger mit im Prin zip literaturbekannten Reagenzien abgespalten, und zwar im Falle der nach der Boc-Strategie aufgebauten Peptide bei spielsweise mit flüssigen Fluorwasserstoff, im Falle der nach der Fmoc-Strategie erhaltenen Peptide beispielsweise mit Tri fluoressigsäure. Dabei werden die Seitenketten-Schutzgruppen mitabgespalten.After the peptide has been built up, the polymer carrier also contains the prin zip split off known reagents, namely in In the case of peptides constructed according to the Boc strategy for example with liquid hydrogen fluoride, in the case of after the Fmoc strategy peptides obtained with Tri fluoroacetic acid. The side chain protection groups split off.
Üblicherweise werden bei der Abspaltung der Seitenketten- Schutzgruppen als Kationenfänger Substanzen wie Phenol, Kresol, Anisol, Thiokresol, Thioanisol, Indol, Dimethylsulfid oder Ethylmethylsulfid oder eine Mischung dieser Substanzen dem Fluorwasserstoff bzw. der Trifluoressigsäure zugesetzt.Usually when splitting off the side chain Protecting groups as cation scavengers substances such as phenol, cresol, Anisole, thiocresol, thioanisole, indole, dimethyl sulfide or Ethyl methyl sulfide or a mixture of these substances Hydrogen fluoride or trifluoroacetic acid added.
Die Reinigung der erhaltenen Rohprodukte erfolgt mittels Gel chromatographie, z. B. an Sephadex G25 mit 1%iger oder 5%iger Essigsäure und/oder mittels präparativer RP-HPLC mit Methanol- oder Acetonitril-Wasser-Gradienten unter Zusatz von 0.05 bis 2% Trifluoressigsäure. Zur Reinigung können auch Kationenaus tauscher auf Sephadex- oder Polystyrol-Basis angewendet werden.The raw products obtained are cleaned by means of gel chromatography, e.g. B. on Sephadex G25 with 1% or 5% Acetic acid and / or by means of preparative RP-HPLC with methanol or Acetonitrile-water gradients with addition of 0.05 to 2% Trifluoroacetic acid. Cations can also be used for cleaning exchangers based on Sephadex or polystyrene can be used.
Die so erhaltenen neuen Peptide lassen sich gewünschtenfalls anschließend in ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, insbesondere für die pharma zeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Beispielsweise kommen Natriumsalze, Kaliumsalze oder Salze mit Cyclohexylamin, Äthanolamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin, N-Methylglucosamin, Arginin oder Lysin in Betracht. Als Säuren seien beispielsweise Salzsäure, Brom wasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure, p-Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Mandelsäure und Äpfelsäure genannt.The new peptides obtained in this way can, if desired then in their addition salts with inorganic or organic acids or bases, especially for pharma Zeutische application in their physiologically acceptable salts, convict. For example, sodium salts, potassium salts or salts with cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine, Triethanolamine, N-methylglucosamine, arginine or lysine in Consideration. Examples of acids are hydrochloric acid, bromine hydrochloric acid, phosphoric acid, nitric acid, sulfuric acid, Methanesulfonic acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, Citric acid, tartaric acid, maleic acid, p-toluenesulfonic acid, Called acetic acid, mandelic acid and malic acid.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren physiologisch ver trägliche Salze besitzen CGRP-antagonistische Eigenschaften und zeigen gute Affinitäten in CGRP-Rezeptorbindungsstudien. Die Verbindungen weisen in den nachstehend beschriebenen phar makologischen Testsystemen CGRP-antagonistische Eigenschaften auf.The compounds of the invention and their physiologically ver inert salts have CGRP-antagonistic properties and show good affinities in CGRP receptor binding studies. The Compounds point in the phar described below macological test systems CGRP-antagonistic properties on.
Zum Nachweis der Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen zu humanen CGRP-Rezeptoren und ihrer antagonistischen Ei genschaften wurden die folgenden Versuche durchgeführt: To demonstrate the affinity of the compounds according to the invention to human CGRP receptors and their antagonistic egg The following experiments were carried out:
SK-N-MC-Zellen werben in "Dulbecco's modified Eagle Medium" kultiviert. Das Medium konfluenter Kulturen wird entfernt. Die Zellen werden zweimal mit PBS-Puffer (Gibco 041-04190 M) gewaschen, durch Zugabe von PBS-Puffer, versetzt mit 0.02% EDTA, abgelöst und durch Zentrifugation isoliert. Nach Re suspension in 20 ml "Balanced Salts Solution" [BSS (in mM): NaCl 120, KCl 5.4, NaHCO3 16.2, MgSO4 0.8, NaH2PO4 1.0, CaCl2 1.8, D-Glucose 5.5, HEPES 30, pH7.40] werden die Zellen zweimal bei 100 × g zentrifugiert und in BSS resuspendiert. Nach Bestimmung der Zellzahl werden die Zellen mit Hilfe eines Ultra-Turrax homogenisiert und für 10 Minuten bei 3000 × g zentrifugiert (4°C). Der Überstand wird verworfen und das Pellet in Tris-Puffer (10 mM Tris, 50 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 1 mM EDTA, pH 7.40), angereichert mit 1% Rinderserum-Albumin und 0.1% Bacitracin, rezentrifugiert und resuspendiert (1 ml/1 000 000 Zellen). Das Homogenat wird bei -80°C eingefroren. Die Membranpräparationen sind bei diesen Bedingungen für mehr als 6 Wochen stabil.SK-N-MC cells advertise cultivated in "Dulbecco's modified Eagle Medium". The medium of confluent cultures is removed. The cells are washed twice with PBS buffer (Gibco 041-04190 M), detached by adding PBS buffer, mixed with 0.02% EDTA, and isolated by centrifugation. After re-suspension in 20 ml "Balanced Salts Solution" [BSS (in mM): NaCl 120, KCl 5.4, NaHCO 3 16.2, MgSO 4 0.8, NaH 2 PO 4 1.0, CaCl 2 1.8, D-Glucose 5.5, HEPES 30, pH7.40], the cells are centrifuged twice at 100 × g and resuspended in BSS. After the cell number has been determined, the cells are homogenized using an Ultra-Turrax and centrifuged for 10 minutes at 3000 × g (4 ° C.). The supernatant is discarded and the pellet in Tris buffer (10 mM Tris, 50 mM NaCl, 5 mM MgCl 2 , 1 mM EDTA, pH 7.40), enriched with 1% bovine serum albumin and 0.1% bacitracin, recentrifuged and resuspended (1 ml / 1,000,000 cells). The homogenate is frozen at -80 ° C. Under these conditions, the membrane preparations are stable for more than 6 weeks.
Nach Auftauen wird das Homogenat 1 : 10 mit Assay-Puffer (50 mM Tris, 150 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 1 mM EDTA, pH 7.40) verdünnt und für 30 Sekunden mit einem Ultra-Turrax homogenisiert. 230 µl des Homogenats werden für 180 Minuten bei Raumtemperatur mit 50 pM 125I-Iodotyrosyl-Calcitonin-Gene-Related Peptide (Amersham) und ansteigenden Konzentrationen der Testsubstanzen in einem Gesamtvolumen von 250 µl inkubiert. Die Inkubation wird ent weder durch zehnminütige Zentrifugation bei 2900 × g oder durch rasche Filtration durch mit Polyethylenimin (0.1%) behandelte GF/B-Glasfaserfilter mittels eines Zellharvesters beendet. Die an Protein gebundene Radioaktivität wird mit Hilfe eines Gamma counters bestimmt. Als nichtspezifische Bindung wird die gebun dene Radioaktivität nach Gegenwart von 1 µM humanem CGRP-1 wäh rend der Inkubation definiert. After thawing, the homogenate is diluted 1:10 with assay buffer (50 mM Tris, 150 mM NaCl, 5 mM MgCl 2 , 1 mM EDTA, pH 7.40) and homogenized for 30 seconds with an Ultra-Turrax. 230 μl of the homogenate are incubated for 180 minutes at room temperature with 50 pM 125 I-iodotyrosyl-calcitonin gene-related peptides (Amersham) and increasing concentrations of the test substances in a total volume of 250 μl. The incubation is ended either by centrifugation at 2900 × g for ten minutes or by rapid filtration through GF / B glass fiber filters treated with polyethyleneimine (0.1%) using a cell harvester. The radioactivity bound to protein is determined with the aid of a gamma counter. The bound radioactivity after the presence of 1 μM human CGRP-1 during the incubation is defined as non-specific binding.
Die Analyse der Konzentrations-Bindungskurven erfolgt mit Hilfe einer computergestützten nichtlinearen Kurvenanpassung.The concentration-binding curves are analyzed with the help a computer-aided non-linear curve fitting.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen in dem beschriebenen Test gute IC50-Werte, meist ≦ 10 000 nM.In the test described, the compounds according to the invention show good IC 50 values, mostly ≦ 10,000 nM.
Auf Grund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren Salze mit phy siologisch verträglichen Säuren bzw. Basen somit zur akuten und prophylaktischen Behandlung von Kopfschmerzen, insbe sondere Migräne- bzw. Cluster-Kopfschmerzen. Weiterhin be einflussen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch die fol genden Erkrankungen positiv: Nicht-insulinabhängigen Diabetes mellitus ("NIDDM"), cardiovaskuläre Erkrankungen, Erkrankungen der Haut, insbesondere thermische und strahlenbedingte Haut schäden inclusive Sonnenbrand, entzündliche Erkrankungen, z. B. entzündliche Gelenkerkrankungen (Arthritis), entzündliche Lun generkrankungen, allegische Rhinitis, Asthma, Erkrankungen, die mit einer überschießenden Gefäßerweiterung und dadurch bedingter verringerter Gewebedurchblutung einhergehen, z. B. Schock und Sepsis, sowie Morphintoleranz. Darüber hinaus zei gen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine lindernde Wirkung auf Schmerzzustände im allgemeinen.Because of their pharmacological properties are suitable the compounds of the invention and their salts with phy Siologically compatible acids or bases for acute and prophylactic treatment of headaches, esp special migraine or cluster headache. Continue to be the compounds according to the invention also influence the fol diseases positive: non-insulin-dependent diabetes mellitus ("NIDDM"), cardiovascular diseases, diseases the skin, especially thermal and radiation-related skin damage including sunburn, inflammatory diseases, e.g. B. inflammatory joint diseases (arthritis), inflammatory lun genetic diseases, allergic rhinitis, asthma, diseases, those with excessive vasodilation and thereby associated with reduced tissue blood flow, e.g. B. Shock and sepsis, as well as morphine tolerance. In addition zei the compounds according to the invention have a soothing effect to pain in general.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser oder sub cutaner Gabe 0,001 bis 30 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht, und bei oraler, nasaler oder inhalativer Gabe 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht, jeweils 1 bis 3 × täglich.The necessary to achieve a corresponding effect Dosage is expedient for intravenous or sub cutan administration 0.001 to 30 mg / kg body weight, preferably 0.1 to 10 mg / kg body weight, and for oral, nasal or inhalation 0.1 to 100 mg / kg body weight, preferably 1 to 100 mg / kg body weight, 1 to 3 times a day.
Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbin dungen, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksub stanzen, wie z. B. Antiemetica, Prokinetica, Neuroleptica, Antidepressiva, Neurokinin-Antagonisten, Anticonvulsiva, Histamin-H1-Rezeptorantagonisten, Antimuscarinika, β-Blockern, α-Agonisten und α-Antagonisten, Ergotalkaloiden, schwachen Analgetica, nichtsteroidalen Antiphlogistica, Corticosteroi den, Calcium-Antagonisten, 5-HT1D-Agonisten oder anderen Antimigränemitteln, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellu lose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Äthanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyäthylenglykol, Propylenglykol, Cetyl stearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragées, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Lösungen, Dosieraerosole oder Zäpfchen einarbeiten.For this purpose, the compounds produced according to the invention, if appropriate in combination with other active substances, such as. B. antiemetics, prokinetics, neuroleptics, antidepressants, neurokinin antagonists, anticonvulsants, histamine H1 receptor antagonists, antimuscarinics, β-blockers, α-agonists and α-antagonists, ergot alkaloids, weak analgesics, non-steroidal anti-inflammatory drugs, calcium corticosteroids , 5-HT 1D agonists or other anti-migraine agents, together with one or more inert customary carriers and / or diluents, e.g. B. with corn starch, milk sugar, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, water, water / ethanol, water / glycerol, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, cetyl stearyl alcohol, carboxymethyl cellulose or hard fat content or their suitable mixtures, incorporated into conventional pharmaceutical preparations such as tablets, dragées, capsules, powders, suspensions, solutions, metered dose aerosols or suppositories.
Für die oben erwähnten Kombinationen kommen somit als weitere Wirksubstanzen beispielsweise Meloxicam, Ergotamin, Dihydro ergotamin, Metoclopramid, Domperidon, Diphenhydramin, Cyclizin, Promethazin, Chlorpromazin, Dexamethason, Flunarizin, Dextro propoxyphen, Meperidin, Propranolol, Nadolol, Atenolol, Cloni din, Indoramin, Carbamazepin, Phenytoin, Valproat, Amitryp tilin, Lidocain, Diltiazem oder Sumatriptan und andere 5- HT1D-Agonisten wie z. B. Naratriptan, Zolmitriptan, Avitriptan, Rizatriptan und Eletriptan in Betracht. Die Dosis für diese Wirksubstanzen beträgt hierbei zweckmäßigerweise 1/5 der üblicherweise empfohlenen niedrigsten Dosierung bis zu 1/1 der normalerweise empfohlenen Dosierung, also beispielsweise 20 bis 100 mg Sumatriptan.For the above-mentioned combinations, there are therefore further active substances, for example meloxicam, ergotamine, dihydroergotamine, metoclopramide, domperidone, diphenhydramine, cyclizine, promethazine, chlorpromazine, dexamethasone, flunarizine, dextropropoxyphene, meperidine, propranolol, nadolol, dinophenolamine, clenololamine, clenololamine, clonolamine Carbamazepine, phenytoin, valproate, amitrypiline, lidocaine, diltiazem or sumatriptan and other 5-HT 1D agonists such as B. Naratriptan, Zolmitriptan, Avitriptan, Rizatriptan and Eletriptan. The dose for these active substances is expediently 1/5 of the usually recommended lowest dose up to 1/1 of the normally recommended dose, for example 20 to 100 mg sumatriptan.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als wertvolle Hilfsmittel zur Erzeugung und Reinigung (Affinitätschromatographie) von Anti körpern sowie, nach geeigneter radioaktiver Markierung, bei spielsweise durch direkte Markierung mit 125I oder 131I oder durch Tritiierung geeigneter Vorstufen, beispielsweise durch Ersatz von Halogenatomen durch Tritium, in RIA- und ELISA-As says und als diagnostische bzw. analytische Hilfsmittel in der Neurotransmitter-Forschung. Another object of the invention is the use of the compounds according to the invention as valuable tools for the production and purification (affinity chromatography) of antibodies and, after suitable radioactive labeling, for example by direct labeling with 125 I or 131 I or by tritizing suitable precursors, for example by Replacement of halogen atoms with tritium, in RIA and ELISA as says and as diagnostic and analytical tools in neurotransmitter research.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher er läutern:The following examples are intended to illustrate the invention purify:
Die Verbindungen wurden mittels RP-HPLC und/oder Kapillar zonenelektrophorese auf Reinheit geprüft. Es wurde jeweils eine Aminosäureanalyse mittels HPLC nach Gasphasenhydrolyse und PTH-Derivatisierung und/oder am Gaschromatographen an chiraler Säule zur zusätzlichen Racemisierungskontrolle durchgeführt. Darüber hinaus wurden Elektrospray-Massenspektren (API III, Sciex) zur Charakterisierung aufgenommen.The compounds were determined by RP-HPLC and / or capillary zone electrophoresis checked for purity. There was one Amino acid analysis using HPLC after gas phase hydrolysis and PTH derivatization and / or on a gas chromatograph on chiral Additional racemization control column performed. Electrospray mass spectra (API III, Sciex) added for characterization.
Die Sequenzbestimmung erfolgte mittels Gasphasensequenzierung.The sequence was determined using gas phase sequencing.
Die für die Aminosäuren verwendeten Abkürzungen entsprechen dem
üblichen Ein-bzw. Dreibuchstabencode, wie er z. B. in Eur. J. Biochem.
138, 9-37 (1984) beschrieben ist. Die mit Großbuch
staben geschriebenen Aminosäurereste sind L-konfiguriert, die
mit Kleinbuchstaben gekennzeichneten Aminosäurereste sind D-kon
figuriert. Die übrigen Abkürzungen werden nachfolgend er
klärt.
Acm = Acetamidomethyl
Boc = tert.Butyloxycarbonyl
t-Bu = tert.Butyl
Bum = tert.Butyloxymethyl
Bzl = Benzyl
Cl-Z = 4-Chlorbenzyloxycarbonyl
DCC = Dicyclohexylcarbodiimid
DIC = Diisopropylcarbodiimid
DIPEA = Diisopropylethylamin
DMF = N,N-Dimethylformamid
Dnp = 2,4-Dinitrophenyl
Fmoc = 9-Fluorenylmethoxycarbonyl
HOBt = 1-Hydroxybenzotriazol
Mtr = 4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonyl
Pmc = 2,2,5,7,8-Pentamethylchroman-6-sulfonyl
Trt = Trityl
Mbh = 4,4'-Dimethoxybenzhydryl
Tmob = 2,4,6-Trimethoxybenzyl
TBTU = 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetra
methyluroniumtetrafluoroborat
amu = atomic mass unitsThe abbreviations used for the amino acids correspond to the usual one or Three-letter code as it is e.g. B. in Eur. J. Biochem. 138, 9-37 (1984). The amino acid residues written with capital letters are L-configured, the amino acid residues marked with lower case letters are D-configured. The other abbreviations are explained below.
Acm = acetamidomethyl
Boc = tert-butyloxycarbonyl
t-Bu = tert-butyl
Bum = tert-butyloxymethyl
Bzl = benzyl
Cl-Z = 4-chlorobenzyloxycarbonyl
DCC = dicyclohexylcarbodiimide
DIC = diisopropylcarbodiimide
DIPEA = diisopropylethylamine
DMF = N, N-dimethylformamide
Dnp = 2,4-dinitrophenyl
Fmoc = 9-fluorenylmethoxycarbonyl
HOBt = 1-hydroxybenzotriazole Mtr = 4-methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonyl
Pmc = 2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulfonyl
Trt = trityl
Mbh = 4,4'-dimethoxybenzhydryl
Tmob = 2,4,6-trimethoxybenzyl
TBTU = 2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetra methyluronium tetrafluoroborate
amu = atomic mass units
Die Synthese der Peptide erfolgte in einem Schritt mit Hilfe der Standardmethode der Festphasenpeptidsynthese.The peptides were synthesized in one step with the help the standard method of solid phase peptide synthesis.
Die CGRP-Segmente wurden am vollautomatischen Peptidsynthesizer
SYRO nach folgendem Zyklus hergestellt:
The CGRP segments were produced on the fully automatic SYRO peptide synthesizer according to the following cycle:
Abspaltung der Schutzgruppe:
2 × 15 min mit 25% Piperidin in DMF
Waschschritte:
6 × 10 min DMF
Zugabe der voraktivierten Aminosäure (10 Äquivalente, aktiviert
mit TBTU, HOBt, DIPEA 1 : 1 : 1,5):
1 × 30 min
Waschschritte:
8 × 10 min DMF.Splitting off of the protective group:
2 × 15 min with 25% piperidine in DMF
Washing steps:
6 × 10 min DMF
Add the pre-activated amino acid (10 equivalents, activated with TBTU, HOBt, DIPEA 1: 1: 1.5):
1 × 30 min
Washing steps:
8 × 10 min DMF.
Zur Abspaltung vom Polymer sowie der Seitenkettenschutzgruppen wurde das Peptid 4 h mit Trifluoressigsäure/Thioanisol/Thio kresol (90 : 5 : 5, 10 ml) gerührt, im Vakuum eingeengt und aus Diethylether/0,03% HCl gefällt. Nach zwei weiteren Waschschrit ten mit Diethylether im Ultraschallbad wurde das Peptid in Was ser gelöst und lyophilisiert.For separation from the polymer and the side chain protective groups the peptide was treated with trifluoroacetic acid / thioanisole / thio cresol (90: 5: 5, 10 ml) stirred, concentrated in vacuo and out Diethyl ether / 0.03% HCl precipitated. After two more washes The peptide was washed with diethyl ether in an ultrasound bath in Was water dissolved and lyophilized.
Die Reinigung erfolgte mittels Reversed Phase HPLC (Nucleosil C-18, 10 m, 100 A) und einem Gradienten von 25% B auf 40% in 20 min (Säule: 20 × 250 mm, Fluß: 28 ml/min, A = 0,1%-ige wäßrige Trifluoressigsäure und B = 0,1% Trifluoressigsäure in Aceto nitril).The cleaning was carried out by means of reversed phase HPLC (Nucleosil C-18, 10 m, 100 A) and a gradient from 25% B to 40% in 20 min (column: 20 × 250 mm, flow: 28 ml / min, A = 0.1% aqueous Trifluoroacetic acid and B = 0.1% trifluoroacetic acid in aceto nitrile).
Folgende Verbindungen wurden auf diese Weise hergestellt:
The following connections were made in this way:
Claims (11)
H-F27-V28-P29-T30-N31-V32-G33-S34-E35-A36-F37-NH2 (I)
abgeleitete Peptide, dadurch gekennzeichnet, daß in Formel I
- (i) eine, zwei oder drei der Aminosäuren der Positionen 27
bis 35 unabhängig voneinander durch Aminosäuren aus der
Gruppe
K, Y, A, F, P, Hyp, S, L, Q, D, H, Acp, Pac, Tic, Hop, Aib, I und G
ersetzt sind oder - (ii) die Aminosäuren der Positionen 27 bis 34 durch die Se
quenzen
NFVPRSKISP34, NVAPRSKISP34, NVAPTNVGS34 oder ILSSTNVGS34 ersetzt sind oder/und - (iii) eine bis acht der Aminosäuren der Positionen 27 bis 35 durch Einfachbindungen ersetzt sind und
- (iv) zusätzlich eine Aminosäure der Positionen 27 bis 37 D-konfiguriert sein kann,
mit Ausnahme der Verbindung H-YVPTNVGSEAF-NH2,
und deren Salze.1. From the r-CGRP-alpha-27-37 partial sequence
HF 27 -V 28 -P 29 -T 30 -N 31 -V 32 -G 33 -S 34 -E 35 -A 36 -F 37 -NH 2 (I)
derived peptides, characterized in that in formula I
- (i) one, two or three of the amino acids of positions 27 to 35 independently of one another by amino acids from the group
K, Y, A, F, P, Hyp, S, L, Q, D, H, Acp, Pac, Tic, Hop, Aib, I and G
are replaced or - (ii) the amino acids of positions 27 to 34 by the sequences
NFVPRSKISP 34 , NVAPRSKISP 34 , NVAPTNVGS 34 or ILSSTNVGS 34 are replaced or / and - (iii) one to eight of the amino acids of positions 27 to 35 are replaced by single bonds and
- (iv) an amino acid from positions 27 to 37 can additionally be D-configured,
with the exception of the compound H-YVPTNVGSEAF-NH 2,
and their salts.
- (i) eine Aminosäure der Positionen 27 bis 35 durch eine der Aminosäuren K, Y, A, P oder L) ersetzt ist oder
- (ii) F27 durch Y ersetzt ist und zusätzlich eine der Amino säuren der Positionen 28 bis 35 durch A, F, Hyp, S, L, Q, D, K oder H ersetzt ist oder
- (iii) F27 durch Y ersetzt ist und zusätzlich eine der Amino säuren der Positionen 27 bis 37 D-konfiguriert ist oder
- (iv) eine Aminosäure der Positionen 27 bis 35 durch D er setzt ist und zusätzlich eine weitere Aminosäure der Positionen 27 bis 35 durch Q oder P ersetzt ist oder
- (v) eine Aminosäure der Positionen 27 bis 35 durch D er setzt ist und zusätzlich zwei weitere benachbarte Aminosäuren der Positionen 27 bis 35 durch A-H, A-F, P-F, Acp-F, Pac-F, Tic-F, Hyp-F, Hop-a oder Aib-F ersetzt sind oder
- (vi) eine oder beide Aminosäuren der Positionen 27 und 28 durch eine Einfachbindung ersetzt sind, zusätzlich eine Aminosäure der Positionen 29 bis 35 durch D ersetzt ist und zwei weitere benachbarte Aminosäuren der Positionen 29 bis 35 durch A-F ersetzt sind oder
- (vii) die beiden Aminosäuren der Positionen 27 und 28 durch eine Einfachbindung ersetzt sind und zusätzlich eine Aminosäure der Positionen 29 bis 35 durch A oder zwei benachbarte Aminosäuren der Positionen 29 bis 35 durch A-F ersetzt sind oder
- (viii) zwei benachbarte Aminosäuren der Positionen 29 bis 35 durch A-F oder P-F ersetzt sind oder
- (ix) F27 durch eine Einfachbindung ersetzt ist, wobei zu sätzlich eine Aminosäure der Positionen 30 bis 35 durch P, I, L, G, Aib oder D sowie unabhängig hiervon zwei weitere benachbarte Aminosäuren der Positionen 30 bis 35 durch A-F ersetzt sein können oder
- (x) die Aminosäuren der Positionen 27 und 28 oder 27 bis 29 durch eine Einfachbindung ersetzt sind, wobei zusätz lich eine Aminosäure der Positionen 31 bis 35 durch Aib oder A oder zwei benachbarte Aminosäuren der Positionen 31 bis 35 durch A-F ersetzt sein können oder
- (xi) die Aminosäuren der Positionen 27 und 28 durch eine Einfachbindung ersetzt sind, zusätzlich eine Aminosäure der Positionen 31 bis 35 durch D und zwei weitere be nachbarte Aminosäuren der Positionen 31 bis 35 durch A-F ersetzt sind oder
- (xii) F27 durch Y ersetzt ist und eine bis acht der Amino säuren der Positionen 28 bis 35 entfallen,
mit Ausnahme der Verbindung H-YVPTNVGSEAF-NH2,
und deren Salze.2. Peptides derived from the r-CGRP-alpha-27-37 partial sequence according to claim 1, characterized in that in formula I
- (i) an amino acid of positions 27 to 35 is replaced by one of the amino acids K, Y, A, P or L) or
- (ii) F 27 is replaced by Y and in addition one of the amino acids from positions 28 to 35 is replaced by A, F, Hyp, S, L, Q, D, K or H or
- (iii) F 27 is replaced by Y and in addition one of the amino acids of positions 27 to 37 is D-configured or
- (iv) an amino acid from positions 27 to 35 is replaced by D and in addition a further amino acid from positions 27 to 35 is replaced by Q or P or
- (v) one amino acid of positions 27 to 35 is replaced by D and two additional adjacent amino acids of positions 27 to 35 are replaced by AH, AF, PF, Acp-F, Pac-F, Tic-F, Hyp-F, Hop -a or Aib-F are replaced or
- (vi) one or both amino acids of positions 27 and 28 are replaced by a single bond, one amino acid of positions 29 to 35 is additionally replaced by D and two further adjacent amino acids of positions 29 to 35 are replaced by AF or
- (vii) the two amino acids of positions 27 and 28 are replaced by a single bond and additionally one amino acid of positions 29 to 35 is replaced by A or two adjacent amino acids of positions 29 to 35 are replaced by AF or
- (viii) two adjacent amino acids of positions 29 to 35 are replaced by AF or PF or
- (ix) F 27 is replaced by a single bond, it being possible for an amino acid from positions 30 to 35 to be replaced by P, I, L, G, Aib or D and, independently thereof, two further adjacent amino acids from positions 30 to 35 to be replaced by AF or
- (x) the amino acids of positions 27 and 28 or 27 to 29 are replaced by a single bond, it being possible for an amino acid of positions 31 to 35 to be replaced by Aib or A or two adjacent amino acids of positions 31 to 35 to be replaced by AF or
- (xi) the amino acids of positions 27 and 28 are replaced by a single bond, in addition one amino acid of positions 31 to 35 is replaced by D and two further adjacent amino acids of positions 31 to 35 are replaced by AF or
- (xii) F 27 is replaced by Y and one to eight of the amino acids from positions 28 to 35 are omitted,
with the exception of the compound H-YVPTNVGSEAF-NH 2 ,
and their salts.
- (i) eine Aminosäure der Positionen 34 oder 35 durch K ersetzt ist oder
- (ii) F27 durch Y ersetzt ist oder
- (iii) eine Aminosäure der Positionen 28, 31 oder 34 durch P ersetzt ist oder
- (iv) eine Aminosäure der Positionen 30 oder 31 durch D ersetzt ist oder
- (v) F27 durch Y ersetzt ist und zusätzlich entweder
eine der Aminosäuren der Positionen 28 oder 34 durch A oder
die Aminosäure der Position 35 durch F oder
die Aminosäure der Position 29 durch Hyp oder
eine der Aminosäuren der Positionen 29 bis 31 durch L oder D oder
eine der Aminosäuren der Positionen 34 oder 35 durch K, H, Q oder L ersetzt sind - (vi) die Aminosäure der Position 31 durch D ersetzt ist und zusätzlich eine weitere Aminosäure der Positionen 34 oder 35 durch Q oder P oder die Aminosäuren der Positionen 34 und 35 durch A-H, A-F, P-F, Acp-F, Pac-F, Tic-F, Hyp-F, Hop-F oder Aib-F ersetzt sind oder
- (vii) eine oder beide Aminosäuren der Positionen 27 und 28 durch eine Einfachbindung ersetzt sind, zusätzlich die Aminosäure der Position 31 durch D und die Aminosäuren der Positionen 34 und 35 durch A-F ersetzt sind oder
- (viii) die beiden Aminosäuren der Positionen 27 und 28 durch eine Einfachbindung ersetzt sind und zusätzlich eine Aminosäure der Positionen 34 oder 35 durch A oder beide Aminosäuren der Positionen 34 und 35 durch A-F ersetzt sind oder
- (ix) die Aminosäuren der Positionen 34 und 35 durch A-F oder P-F ersetzt sind oder
- (x) F27 durch eine Einfachbindung und zusätzlich eine Aminosäure der Positionen 31 oder 34 durch P oder Aib ersetzt ist oder
- (xi) F27 durch eine Einfachbindung ersetzt ist und V28 an der N-terminalen Aminogruppe durch eine 3,3-Diphe nylpropionyl-, 2-Propylpentanoyl-, 3,5-Dichlor phenoxyacetyl-, 1-Adamantylacetyl-, 3,5-Dibrom-4-hy droxyphenylalanyl- oder 5-(4-Benzhydryl-piperazin-1-yl)-1,5-di oxo-3,3-tetramethylen-pentyl-Gruppe substi tuiert ist, wobei die Aminosäure der Position 31 durch D und die Aminosäuren der Positionen 34 und 35 durch A-F ersetzt sein können oder
- (xii) die Aminosäuren der Positionen 27 und 28 durch eine Einfachbindung ersetzt sind und P29 an der Aminogruppe durch eine 3,3-Diphenylpropionyl-, 3,5-Dichlorphen oxyacetyl-, 1-Adamantylacetyl- oder 5-(4-Benzhydryl-pi perazin-1-yl)-1,5-dioxo-3,3-tetramethylen-pentyl- Gruppe substituiert ist, wobei zusätzlich die Aminosäure der Position 34 durch Aib ersetzt sein kann oder
- (xiii) die Aminosäuren der Positionen 27 und 28 durch eine Einfachbindung ersetzt sind, P29 an der Aminogruppe durch eine 3,5-Dichlorphenoxyacetyl-Gruppe substituiert ist, die Aminosäuren der Positionen 34 und 35 durch A-F ersetzt sind und zusätzlich die Aminosäure der Position 31 durch D ersetzt sein kann oder
- (xiv) die Aminosäuren der Positionen 27 bis 29 durch eine Einfachbindung ersetzt sind und T30 an der Aminogruppe durch eine 3,5-Dichlorphenoxyacetyl- der 1-Adaman tylacetyl-Gruppe substituiert ist,
mit Ausnahme der Verbindung H-YVPTNVGSEAF-NH2,
und deren Salze.3. Peptides derived from the r-CGRP-alpha-27-37 partial sequence according to claim 1, characterized in that in formula I
- (i) an amino acid of positions 34 or 35 is replaced by K or
- (ii) F 27 is replaced by Y or
- (iii) an amino acid of positions 28, 31 or 34 is replaced by P or
- (iv) an amino acid of positions 30 or 31 is replaced by D or
- (v) F 27 is replaced by Y and additionally either
one of the amino acids of positions 28 or 34 by A or
the amino acid of position 35 by F or
the amino acid of position 29 by Hyp or
one of the amino acids of positions 29 to 31 by L or D or
one of the amino acids of positions 34 or 35 is replaced by K, H, Q or L. - (vi) the amino acid of position 31 is replaced by D and in addition a further amino acid of positions 34 or 35 by Q or P or the amino acids of positions 34 and 35 by AH, AF, PF, Acp-F, Pac-F, Tic -F, Hyp-F, Hop-F or Aib-F are replaced or
- (vii) one or both amino acids of positions 27 and 28 are replaced by a single bond, in addition the amino acid of position 31 is replaced by D and the amino acids of positions 34 and 35 are replaced by AF or
- (viii) the two amino acids of positions 27 and 28 are replaced by a single bond and additionally an amino acid of positions 34 or 35 is replaced by A or both amino acids of positions 34 and 35 are replaced by AF or
- (ix) the amino acids of positions 34 and 35 are replaced by AF or PF or
- (x) F 27 is replaced by a single bond and additionally an amino acid of positions 31 or 34 by P or Aib or
- (xi) F 27 is replaced by a single bond and V 28 at the N-terminal amino group by a 3,3-diphenylpropionyl, 2-propylpentanoyl, 3,5-dichlorophenoxyacetyl, 1-adamantylacetyl, 3.5 -Dibromo-4-hy droxyphenylalanyl- or 5- (4-benzhydryl-piperazin-1-yl) -1,5-di oxo-3,3-tetramethylene-pentyl group is substituted, the amino acid of position 31 being substituted D and the amino acids of positions 34 and 35 can be replaced by AF or
- (xii) the amino acids of positions 27 and 28 are replaced by a single bond and P 29 on the amino group by a 3,3-diphenylpropionyl-, 3,5-dichlorophen oxyacetyl-, 1-adamantylacetyl- or 5- (4-benzhydryl- pi perazin-1-yl) -1,5-dioxo-3,3-tetramethylene-pentyl group, where the amino acid of position 34 can be replaced by Aib or
- (xiii) the amino acids of positions 27 and 28 are replaced by a single bond, P 29 on the amino group is substituted by a 3,5-dichlorophenoxyacetyl group, the amino acids of positions 34 and 35 are replaced by AF and additionally the amino acid of the position 31 can be replaced by D or
- (xiv) the amino acids of positions 27 to 29 are replaced by a single bond and T 30 on the amino group is substituted by a 3,5-dichlorophenoxyacetyl or 1-adamane tylacetyl group,
with the exception of the compound H-YVPTNVGSEAF-NH 2 ,
and their salts.
und deren Salze.4. The following peptides derived from the r-CGRP-alpha-27-37 partial sequence according to claim 1:
and their salts.
erforderlichenfalls ein hierbei verwendeter Schutzrest wieder abgespalten wird und/oder
gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physi ologisch verträglichen Salze übergeführt wird.9. A process for the preparation of the compounds according to claims 1 to 5, characterized in that they are prepared by means of solid phase peptide synthesis and
if necessary, a protective residue used here is split off again and / or
if desired, a compound thus obtained is converted into its salts, in particular for its pharmaceutical use into its physiologically tolerable salts.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19732944A DE19732944A1 (en) | 1997-07-31 | 1997-07-31 | Derivatives of calcitonin-gene-related peptide fragment |
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| DE19732944A DE19732944A1 (en) | 1997-07-31 | 1997-07-31 | Derivatives of calcitonin-gene-related peptide fragment |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE19732944A1 true DE19732944A1 (en) | 1999-02-04 |
Family
ID=7837445
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
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Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE19732944A1 (en) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007048026A3 (en) * | 2005-10-21 | 2007-07-26 | Amgen Inc | Cgrp peptide antagonists and conjugates |
| WO2010075238A1 (en) | 2008-12-23 | 2010-07-01 | Amgen Inc. | Human cgrp receptor binding proteins |
| US20220073582A1 (en) * | 2018-12-31 | 2022-03-10 | United Neuroscience Limited | Peptide immunogens targeting calcitonin gene-related peptide (cgrp) and formulations thereof for prevention and treatment of migraine |
-
1997
- 1997-07-31 DE DE19732944A patent/DE19732944A1/en not_active Withdrawn
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