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DE19703985A1 - Tetrahydroisochinolinderivate - Google Patents

Tetrahydroisochinolinderivate

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Publication number
DE19703985A1
DE19703985A1 DE19703985A DE19703985A DE19703985A1 DE 19703985 A1 DE19703985 A1 DE 19703985A1 DE 19703985 A DE19703985 A DE 19703985A DE 19703985 A DE19703985 A DE 19703985A DE 19703985 A1 DE19703985 A1 DE 19703985A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
methyl
dimethoxy
chlorophenyl
formula
ethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19703985A
Other languages
English (en)
Inventor
Alexander Alanine
Anne Bourson
Bernd Buettelmann
Guenther Fischer
Neidhart Marie-Paule Heitz
Vincent Mutel
Emmanuel Pinard
Stephan Roever
Gerhard Trube
Rene Wyler
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of DE19703985A1 publication Critical patent/DE19703985A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Description

Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel
in der
A ein Arylrest ist,
R¹ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein Niederalkyl-, Nieder­ alkoxyrest, R-CO- oder RCOO- ist, wobei R ein Niederalkylrest ist,
R² ein Wasserstoffatom, Niederalkyl- oder Cycloalkylrest ist,
R³-R⁷ Wasserstoffatome, Niederalkyl-, Niederalkoxyreste oder Hydroxyl­ gruppen sind oder
R³ und R⁴ zusammen -(CH₂)n- sind oder
R⁶ und R⁷ zusammen -OCH₂O- sind und
n 3 oder 4 ist,
oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
Die meisten der vorstehend beschriebenen Isochinolinderivate und ihre Salze sind bekannte Verbindungen. In den U.S.-Patenten 3,238,212, 3,067,203 und 3,217,007 ist angegeben, daß diese Verbindungen analgetische, spasmolytische und hustenlindernde Wirkungen aufweisen. Mol. Pharmacol. (1976), 12(5), 854-861 beschreibt Untersu­ chungen von Tetrahydroisochinolinen für Agonisten- und Antagonistenwirkung mit Do­ pamin und dem Beta-Adenylat-Cyclase-System.
Es wurde jetzt überraschenderweise festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Ver­ bindungen selektive Blocker des NMDA-R Untertyps sind.
NMDA Rezeptoren weisen eine Schlüsselfunktion in der Modulation der neuro­ nalen Aktivität und Plastizität auf, das sie zu Schlüsselverbindungen bei der Weiterlei­ tung von Prozessen macht, die der Entwicklung des ZNS sowie dem Lernprozeß und der Gedächtnisbildung zugrundeliegen. Unter pathologischen Bedingungen akuter und chronischer Formen von Neurodegeneration ist eine Überaktivierung der NMDA Rezeptoren ein Schlüsselereignis zur Auslösung eines neuronalen Zelltods.
NMDA Rezeptoren bestehen aus Vertretern von zwei Untereinheiten-Familien, nämlich NR-1 (8 verschiedene Spleißvarianten) und NR-2 (A bis D), die aus verschie­ denen Genen stammen. Vertreter aus den zwei Untereinheitenfamilien zeigen eine unter­ schiedliche Verteilung in verschiedenen Gehirnbereichen. Heteromere Kombinationen von NR-1 Vertretern mit unterschiedlichen NR-2 Untereinheiten ergeben NMDA Rezep­ toren, die verschiedene pharmakologische Eigenschaften zeigen.
Mögliche therapeutische Indikationen für spezifische Blocker des NMDA Re­ zeptoruntertyps umfassen akute Formen von Neurodegeneration, die z. B. durch Schlag­ anfall und Gehirntrauma verursacht werden, und chronische Formen von Neurodegene­ ration, wie Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Huntington-Krankheit, ALS (amyotrophische Lateralsklerose), und eine Neurodegeneration, die mit bakteriellen oder Virusinfektionen verbunden ist, und zusätzlich therapeutische Indikationen wie Schizo­ phrenie, Angstzustände und Depressionen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind daher zur Behandlung akuter Formen von Neurodegeneration, die z. B. durch Schlaganfall und Gehirntrauma verursacht wer­ den, und chronischer Formen von Neurodegeneration, wie Alzheimer-Krankheit, Par­ kinson-Krankheit, Huntington-Krankheit, ALS (amyotrophische Lateralsklerose), und ei­ ner Neurodegeneration, die mit bakteriellen oder Virusinfektionen verbunden ist, und zusätzlicher Indikationen, wie Schizophrenie, Angstzustände und Depressionen, geeig­ net.
Der Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die Verwendung von Verbin­ dungen der Formel I bei der Behandlung oder Vorbeugung von Erkrankungen, die durch eine Überaktivierung der jeweiligen NMDA Rezeptoruntertypen bewirkt werden, wie akute Formen von Neurodegeneration, die z. B. durch Schlaganfall und Gehirntrauma verursacht werden, und chronische Formen von Neurodegeneration, wie Alzheimer- Krankheit, Parkinson-Krankheit, Huntington-Krankheit, ALS (amyotrophische Lateral­ sklerose), und einer Neurodegeneration, die mit bakteriellen oder Virusinfektionen ver­ bunden ist, und zusätzlicher Indikationen, wie Schizophrenie, Angstzustände und De­ pressionen, die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung der entsprechenden Medikamente und diese Verbindungen enthaltende Medikamente. Gegenstand der vorlie­ genden Erfindung sind auch neue Verbindungen der Formel
in der A, R¹, R² und R⁵-R⁷ die vorstehend beschriebene Bedeutung haben und m 1 oder 2 ist.
Unter einem anderen Gesichtspunkt betrifft die vorliegende Erfindung eine Methode zur Verminderung akuter oder chronischer Formen von Neurodegeneration, das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an einen Patienten umfaßt, der einer solchen Behandlung bedarf.
Die folgenden Definitionen der bei der vorliegenden Beschreibung verwendeten allgemeinen Begriffe gelten unabhängig davon, ob die betreffenden Begriffe allein oder in Kombination verwendet werden.
Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff "Niederalkylrest" einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, zum Beispiel Me­ thyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl- und Butylgruppen. Der Begriff "Arylrest" bezeichnet einen aromatischen Kohlenwasserstoffrest, vorzugsweise eine Phenylgruppe, der unsub­ stituiert oder mit einem oder mehreren (bis zu drei) Substituenten, ausgewählt aus Hy­ droxylgruppen, Niederalkylresten, Halogenatomen, Niederalkoxyresten oder Nitrogrup­ pen, substituiert sein kann.
Der Begriff "Halogenatom" bezeichnet ein Chlor-, Jod-, Fluor- oder Bromatom. Der Begriff "Niederalkoxyrest" bezeichnet einen Alkylrest, wie vorher definiert, der über ein Sauerstoffatom gebunden ist. Der Begriff "Cycloalkylrest" bezeichnet gesättigte cyclische Kohlenwasserstoffreste, die 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten.
Die Tetrahydroisochinolinverbindungen der Formel I enthalten zwei asymmetri­ sche Kohlenstoffatome. Demgemäß ist die Bildung von zwei stereoisomeren Racematen möglich. Die vorliegende Erfindung schließt alle möglichen Racemate und ihre opti­ schen Antipoden ein.
Beispiele bevorzugter Verbindungen sind:
2-(6,7-Dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-1-yl)-1-p-to-lylethanol;
1-[2-(4-Chlorphenyl)ethyl]-6-methoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoc-hinolin-7-ol;
1-(4-Chlorphenyl)-2-(6,7-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochi-nolin -1- yl)ethanol;
1-[2-(4-Chlorphenyl)ethyl]-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6,-7-diol;
6,7-Dimethoxy-2-methyl-1-(2-p-tolylethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochino-lin;
6-[2-(4-Chlorphenyl)ethyl]-8,9-dimethoxy-5-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b--octahy drophen­ anthridin;
2-(6,7-Dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-1-yl)-1-(4-n-itrophe­ nyl)ethanol; und
6-[2-(4-Chlorphenyl)ethyl]-8,9-dimethoxy-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydr-ophenanthridin.
Die vorliegenden Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verträgli­ chen Salze können mit Verfahren hergestellt werden, die in den vorstehend erwähnten Druckschriften beschrieben sind, zum Beispiel ist in US 3,238,212 oder 3,217,007 ein Verfahren beschrieben, das die Umsetzung einer Dihydroisochinoliniumverbindung der allgemeinen Formel
in der R² und R⁵-R⁷ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem Keton der Formel CH₃COA, in der A die vorstehend beschriebene Bedeutung hat, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels umfaßt.
Die Reduktion der Oxogruppe zu einer Hydroxylgruppe wird bei der praktischen Durchführung der vorliegenden Erfindung mit Verfahren durchgeführt, die an sich be­ kannt sind. Es ist jedoch vorteilhaft, die Reduktion der Ausgangssubstanz unter Ver­ wendung eines Alkalimetall-Metallhydrids, wie Lithiumaluminiumhydrid oder insbeson­ dere Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid usw., durchzuführen. Ein bevorzugtes Ver­ fahren umfaßt die Durchführung der Reduktion unter Verwendung von Natriumborhy­ drid in Gegenwart eines Lösungsmittels, das in Anwesenheit eines Reduktionsmittels sta­ bil ist. Geeignete Lösungsmittel sind zum Beispiel Methanol, Ethanol oder Dimethyl­ formamid. Nachdem die Reduktion durchgeführt wurde, kann eine gegebenenfalls vor­ liegende Aralkyloxygruppe, insbesondere die Benzyloxygruppe, leicht durch Hydroge­ nolyse abgespalten werden, wobei freie Hydroxylgruppen erhalten werden.
Eine solche Debenzylierung wird vorteilhafterweise katalytisch zum Beispiel in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, wie Palladium, durchgeführt. In einem zusätz­ lichen Verfahrensschritt kann die Verbindung verestert werden. Die Ester können durch Umsetzung mit einem üblichen Acylierungsmittel hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze können auch nach einem Verfahren hergestellt werden, das die Cyclisierung des Säure­ amids der Formel
in der A, R¹ und R⁵-R⁷ die vorstehend beschriebene Bedeutung haben, in Gegenwart einer Säure, vorzugsweise POCl₃, zu dem entsprechenden 1-Phenylethyl- 3,4-dihydroisochinolinderivat umfaßt, und die letztere Verbindung wird anschließend mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie einem Alkalimetall-Metallhydrid, zum Bei­ spiel Natriumborhydrid, reduziert.
Die neuen Verbindungen der Formel IA können nach einem Verfahren hergestellt werden, das die Cyclisierung des Säureamids der Formel
in Gegenwart einer Säure, vorzugsweise POCl₃, wie vorstehend für die Cyclisierung des Säureamids der Formel III beschrieben, umfaßt.
Wie vorstehend beschrieben, enthalten die Tetrahydroisochinoline der Formel I zwei asymmetrische Kohlenstoffatome und die Bildung von zwei stereoisomeren Race­ maten ist möglich. Wenn sich diese Racemate gleichzeitig bilden, können sie mit an sich bekannten Verfahren getrennt werden, zum Beispiel durch Chromatographie oder durch fraktionierte Kristallisation. Die Racemate selbst können, falls gewünscht, mit an sich bekannten Verfahren, zum Beispiel durch fraktionierte Kristallisation der Salze mit optisch aktiven Säuren, wie α-Weinsäure, Dibenzoyl-α-weinsäure oder α-Camphersul­ fonsäure, in ihre optischen Antipoden getrennt werden.
Die Verbindungen der Formel I können in pharmazeutisch verträgliche Säuread­ ditionssalze umgewandelt werden. Diese Salze können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden, die dem Fachmann bekannt sind.
Die Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I kann wie folgt gezeigt werden:
3H-MK801 (Dizocilpin)-Bindung in vitro
Das gesamte Gehirn aus männlichen Ratten mit 150-200 g, ohne Kleinhirn und ohne Medulla oblongata wurde auf Eis entnommen. Das Gewebe wurde dann mit Ultra- Turrax-Maximalgeschwindigkeit während 30 Sekunden bei 4°C in 50 Volumen kaltem Puffer mit 50 mM Tris-HCl, 10 mM Dinatrium-EDTA, pH 7.4 (Naßgewicht/V) homo­ genisiert. Das Homogenisat wurde bei 48000 × g (20000 Upm, SS34, Sorvall RC5C) 10 Minuten zentrifugiert. Das Pellet wurde mit dem gleichen Volumen an Puffer wieder homogenisiert und das Homogenisat bei 37°C 10 Minuten inkubiert. Nach Zentrifugati­ on wie vorstehend beschrieben wurde das Pellet wieder mit dem gleichen Volumen an Puffer homogenisiert und bei -80°C in 35 ml-Fraktionen für mindestens 16 Stunden und nicht mehr als 2 Wochen eingefroren.
Für das Bindungsexperiment wurde das Homogenisat wie vorstehend beschrieben zentrifugiert und das Pellet 3mal durch Homogenisieren in 25 Volumina kaltem Puffer mit 5 mM Tris-HCl, pH 7.4 (Ultra-Turrax, Maximalgeschwindigkeit, 30 Sekunden) und Zentrifugieren wie vorstehend beschrieben gewaschen. Das endgültige Pellet wurde wie­ der in 25 Volumina Puffer (ursprüngliches Naßgewicht) homogenisiert und als solches bei der Untersuchung verwendet. Die Membran-Endkonzentration im Versuch betrug 20 mg/ml (Naßgewicht).
Die Inkubation wurde in Gegenwart von 1 nM Glutamat, Glycin und Spermidin durchgeführt. MK-801, (+)-[3-3H(N)], NEN (NET-972) 20 Ci/mmol, wurde mit 5 nM Endkonzentration verwendet. In Gegenwart von 100 mM TCP wurde keine spezifische Bindung festgestellt. Nach 2 Stunden Inkubation bei Raumtemperatur wurde die Suspen­ sion filtriert (Whatmann GF/B, für 2 Stunden in 0.1% Polyethylenimin eingetaucht) und 5mal mit 3 ml kaltem Puffer mit 5 mM Tris-HCl, pH 7.4 gewaschen. Die luftge­ trockneten Filter wurden mit 10 ml Ultimagold (Packard) in einem Tri-Carb 2500 TR Szintillationszähler nach Rühren gezählt.
Die DPM wurden in % spezifische Bindung umgerechnet und die IC₅₀-Werte für niedrige und hohe Affinitätsbindungsstellen (= Konzentration, bei der an entsprechenden Stellen die Hälfte der maximalen Hemmung erreicht wird) mit Hilfe eines nicht-linearen Regressionsberechnungsprogramms (BINDING, H. Affolter, Schweiz) bestimmt. Jedes Experiment wurde mindestens dreimal wiederholt und die endgültigen IC₅₀-Werte als Mittelwert +/- Standardabweichung der einzelnen Experimente berechnet.
Bezugnahme: R.W. Ransom und N.L. Stec, Journal of Neurochemistry 51, 830-836, 1988.
Elektrophysiologie bei rekombinanten NMDA Rezeptoren
cDNA Clone, die für die Untereinheiten NMDAR1C und NMDAR2A des NMDA-Rezeptors codieren (siehe Hollmann und Heinemann, 1994, Annu. Rev. Neu­ rosci. 17 : 31 für die Nomenklatur von NMDA-Rezeptoruntereinheiten), wurden aus ei­ ner Rattenhirn λgt11 cDNA Bank isoliert, wie bereits veröffentlicht (Sigel et al., 1994, J. Biol. Chem. 269 : 8204). Der Clon für die Untereinheit NMDAR2B des Rattenhirn- NMDA-Rezeptors wurde von S.Nakanishi (Kyota, Japan) erhalten. Die cDNAs wurden transkribiert, mit einem "Cap" versehen und Poly(A⁺) angehängt, wie bereits beschrie­ ben (Malherbe et al., 1990, Mol. Brain Res. 8 : 199). Oocyten von südafrikanischen Fröschen (Xenopus laevis) wurden zur Expression entweder einer Kombination der NMDAR1C- und NMDAR2A-Untereinheiten oder der NMDAR1C- und NMDAR2B- Untereinheiten verwendet. Etwa 3 fmol eines 1 : 1 Gemisches der jeweiligen mRNA-Ar­ ten wurden in jeden Oocyten injiziert. Vier bis fünf Tage später wurde der Ionenstrom durch die NMDA-Rezeptorkanäle in Spannungsklemmexperimenten ("voltage clamp") gemessen (siehe Methfessel et al., 1986, Pflügers Arch. 407 : 577 für die Verfahren der Oocyten-Expression und des Spannungsklemmens). Das Membranpotential wurde auf -80 mV festgelegt und die Rezeptoren durch Aufbringen einer modifizierten Ringer-Lö­ sung, die die Agonisten L-Aspartat (Asp) und Glycin (Gly) enthielt, aktiviert. Verschie­ dene Agonistenkonzentrationen wurden für jede Untereinheitenkombination gewählt, um den verschiedenen Agonistenempfindlichkeiten der zwei Arten von Rezeptoren (70 µM Asp und 2.5 µM Gly für NMDAR1C-NMDAR2A und 15 µM Asp und 0.2 µM Gly für NMDAR1C-NMDAR2B) Rechnung zu tragen. Die Agonisten wurden in 15 s-In­ tervallen einmal alle 2.5 Min. durch schnelle Überflutung des Oocyten aufgebracht. Nach einer Reihe von anfänglichen Kontrollreizen wurden steigende Konzentrationen des zu untersuchenden Antagonisten zu beiden, der Basis-Ringer- und der Agonisten ent­ haltenden Lösung, gegeben. Für die Datenanalyse wurde die Amplitude (y) des durch Agonisten hervorgerufenen Stroms gegen die Konzentration (x) des Antagonisten aufge­ tragen und die logistische Funktion y = A/[1 + (x/IC₅₀)H] an die Daten angepaßt, um die 50%ige Inhibitorkonzentration (IC₅₀) zu bestimmen. Drei bis sechs Oocyten wur­ den für jeden Antagonisten untersucht und, falls möglich, wurden mindestens 3 Konzen­ trationen auf jeden Oocyten aufgebracht, die die IC₅₀-Werte einschließen. Jedoch wur­ den niemals höhere Konzentrationen als 100 µM verwendet, sogar wenn der IC₅₀-Wert bei 100 µM nicht erreicht wurde, und für zwei Verbindungen war die maximale Kon­ zentration wegen der beschränkten Löslichkeit sogar geringer (20-30 µM). In diesen Fällen ist in der Tabelle "Testergebnisse" eine Untergrenze (z. B. "< 100 µM") für die IC₅₀-Werte angegeben. In zwei anderen Fällen ergab eine Konzentration von 0.1 µM eine leicht steigende Blockierung, die nach 30 Min. 50% überstieg. Wegen des lang­ samen Einsetzens der Blockierung lohnte es sich nicht, noch geringere Konzentrationen zu untersuchen, statt dessen ist in der Tabelle "Testergebnisse" eine Obergrenze ("< 0.1 µM) für den IC₅₀-Wert angegeben. Die Zahlen für den IC₅₀-Wert sind in allen anderen Fällen arithmetische Mittelwerte der einzelnen IC₅₀-Werte, die durch logistische Kur­ venanpassungen bestimmt wurden.
Untersuchte Verbindungen der Formel I
Testergebnisse
Durch Screening von Verbindungen der Formel I konnte diese chemische Gruppe von Verbindungen als selektive Blocker des NMDA Rezeptoruntertyps identifiziert werden und für ausgewählte Verbindungen konnte die Bevorzugung für NMDAR2B- Untereinheiten durch elektrophysiologische Charakterisierung unter Verwendung clonierter NMDA Rezeptoruntertpyen, exprimiert in Oocyten, gezeigt werden.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze, wie hier beschrieben, können in pharmazeutische Standarddosierungsformen, zum Beispiel für orale oder parenterale Anwendung, mit den üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen, zum Beispiel organischen oder anorganischen inerten Trägermaterialien, wie Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, pflanzliche Öle, Gummi und Polyalkylen-Glycole, einge­ mischt werden. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, verwendet werden. Pharmazeutische Hilfsstoffe können zugegeben werden und schließen Konservierungsstoffe, Stabilisatoren, Benetzungs- oder Emulgiermittel, Salze zur Änderung des osmotischen Drucks oder der Pufferwirkung ein. Die pharmazeutischen Präparate können auch andere therapeutische Wirkstoffe ent­ halten.
Die zu verabreichende tägliche Dosis der Verbindungen der Formel I variiert mit der betreffenden verwendeten Verbindung, dem gewählten Weg der Verabreichung und dem Empfänger. Veranschaulichend für ein Verfahren zur Verabreichung der Verbin­ dungen der Formel I ist ein Verabreichungsweg des oralen oder parenteralen Typs. Eine orale Formulierung einer Verbindung der Formel I wird einem Erwachsenen vorzugs­ weise in einer Dosis im Bereich von 1.5 mg bis 500 mg pro Tag verabreicht. Eine parenterale Formulierung einer Verbindung der Formel I wird einem Erwachsenen vor­ zugsweise in einer Dosis im Bereich von 5 bis 1000 mg pro Tag verabreicht.
Die Erfindung wird durch folgende Beispiele weiter veranschaulicht.
Beispiel 1
Tablettenformulierung (Naßgranulation)
Herstellungsverfahren
1. Mischen der Bestandteile 1, 2, 3 und 4 und Granulieren mit gereinigtem Wasser.
2. Trocknen des Granulats bei 50°C.
3. Durchleiten des Granulats durch eine geeignete Mahlvorrichtung.
4. Zugabe von Bestandteil 5 und Mischen für 3 Minuten; Pressen mit einer geeigneten Presse.
Beispiel 2
Kapselformulierung
Herstellungsverfahren
1. Mischen der Bestandteile 1, 2 und 3 in einem geeigneten Mischer für 30 Minu­ ten.
2. Zugabe der Bestandteile 4 und 5 und Mischen für 3 Minuten.
3. Füllen in eine geeignete Kapsel.
Beispiel 3
Tablettenformulierung (Naßgranulation)
Herstellungsverfahren
1. Mischen der Bestandteile 1, 2, 3 und 4 und Granulieren mit gereinigtem Wasser.
2. Trocknen des Granulats bei 50°C.
3. Durchleiten des Granulats durch eine geeignete Mahlvorrichtung.
4. Zugabe von Bestandteil 5 und Mischen für 3 Minuten; Pressen mit einer geeigneten Presse.

Claims (4)

1. Verwendung von Tetrahydroisochinolinderivaten der allgemeinen Formel in der
A ein Arylrest ist,
R¹ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein Niederalkyl-, Niederalkoxyrest, R-CO- oder RCOO- ist, wobei R ein Niederalkylrest ist,
R² ein Wasserstoffatom, Niederalkyl- oder Cycloalkylrest ist,
R³-R⁷ ein Wasserstoffatom, Niederalkyl-, Niederalkoxyrest, eine Hydroxylgruppe sind oder
R³ und R⁴ zusammen -(CH₂)n- sind oder
R⁶ und R⁷zusammen -OCH₂O- sind und
n 3 oder 4 ist,
sowie von pharmazeutisch verträglichen Salzen zur Vorbeugung oder Behandlung von Erkrankungen, die therapeutische Indikationen für spezifische Blocker des NMDA-Rezeptoruntertyps umfassen.
2. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, wobei die thera­ peutischen Indikationen akute Formen von Neurodegeneration, die z. B. durch Schlaganfall und Gehirntrauma verursacht werden, und chronische Formen von Neurodegeneration, wie Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Huntington- Krankheit, ALS (amyotrophische Lateralsklerose), und eine Neurodegeneration, die mit bakteriellen oder Virusinfektionen verbunden ist, und, zusätzlich, Indika­ tionen wie Schizophrenie, Angstzustände und Depressionen, einschließen.
3. Verwendung von
2-(6,7-Dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-1-yl)-1-p-to-lylethanol;
1-[2-(4-Chlorphenyl)ethyl]-6-methoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoc-hinolin-7- ol;
1-(4-Chlorphenyl)-2-(6,7-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochi-nolin -1- yl)ethanol;
1-[2-(4-Chlorphenyl)ethyl]-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6,-7-diol;
6,7-Dimethoxy-2-methyl-1-(2-p-tolylethyl)-1,2,3,4-tetrahydrosiochino-lin;
6-[2-(4-Chlorphenyl)ethyl]-8,9-dimethoxy-5-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b--octahy­ drophenanthridin;
2-(6,7-Dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-1-yl)-1-(4-n-itrophe­ nyl)ethanol; oder
6-[2-(4-Chlorphenyl)ethyl]-8,9-dimethoxy-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydr-ophenan­ thridin
gemäß Anspruch 1 oder 2.
4. Verbindungen der Formel in der A, R¹, R² und R⁵-R⁷ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und m 1 oder 2 ist.
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