WO1992014465A1 - Verwendung von anellierten tetrahydropyridinessigsäurederivaten für die behandlung neurologischer erkrankungen - Google Patents
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Definitions
- the invention relates to the use of fused tetrahydropyridine acetic acid derivatives for the treatment of neurological diseases.
- German patent application P 38 27 727.1 describes fused tetrahydropyridine acetic acid derivatives as compounds with cardioprotective activity.
- the present invention relates to
- the invention relates to the use of a compound of the general formula I,
- A represents a benzo, thieno or indolo radical
- R is hydrogen, (C 1 -C 4 ) alkyl, halogen (F, Cl,
- Methanesulfonamido, or two adjacent substituents R together are -O-CH 2 -O- or -O-CH 2 -CH 2 -O-; m represents 1, 2 or 3 when A is a benzo or indole radical and 1 or 2 when A is a thieno radical; R 5 is hydrogen, (C 1 -C 10 ) alkyl, phenyl,
- R 7 and R 8 are independent of one another
- R 7 is hydrogen and R 8 is phenyl
- Piperazinyl ring optionally by methyl, unsubstituted phenyl, mono- or
- Phenyl (C 1 -C 4 ) alkyl may be N-substituted; and when R 4 and R 6 together form the group
- (d) denotes branched or unbranched alkyl having 1-12 carbon atoms, where the alkyl can be substituted by hydroxy
- A is an indole radical, R, m and R 5 are as defined above,
- R 4 represents (C 1 -C 4 ) alkyl; R 6 is hydroxy, (C 1 -C 4 ) alkoxy or a
- R and m are as defined above, R 4 is hydrogen,
- R 5 is hydrogen, (C 1 -C 10 ) alkyl
- R 6 is hydroxy, (C 1 -C 4 ) alkoxy or a
- -NR 7 R 8 group the -NR 7 R 8 group being as defined above; or their pharmaceutically acceptable salt with an inorganic or organic acid for the treatment of neurological diseases.
- A represents a benzo, thieno or indolo radical
- R denotes hydrogen, (C 1 -C 4 ) alkyl, halogen (F, Cl, Br, J), hydroxy, (C 1 -C 4 ) alkoxy, amino, methylthio, methanesulfonyloxy or methanesulfonamido, or two adjacent substituents R together - Are O-CH 2 -O- or -O-CH 2 -CH 2 -O-; m means 1, 2 or 3 when A is a benzo- or
- R 4 represents hydrogen or (C 1 -C 4 ) alkyl
- R 5 is hydrogen, (C 1 -C 10 ) alkyl, phenyl
- -NR 7 R 8 group means in which R 7 and R 8 independently of one another
- (d) mean branched or unbranched alkyl having 1-12 carbon atoms, where the alkyl can be substituted by
- R 7 is hydrogen and R 8 is phenyl
- Piperazinyl ring can optionally be N-substituted by methyl, unsubstituted phenyl, mono- or di (C 1 -C 4 ) alkoxyphenyl, pyrimidinyl or phenyl (C 1 -C 4 ) alkyl; or their pharmaceutically acceptable salt with an inorganic or organic acid for the treatment of neurological diseases.
- the invention further relates to the use of a compound of the general formula Ib
- A means an indole residue
- R, m and R 5 are as defined above,
- R 4 represents hydrogen
- R 5 is hydrogen, (C 1 -C 10 ) alkyl
- R 6 is hydroxy, (C 1 -C 4 ) alkoxy or a
- -NR 7 R 8 group is as defined above; or their pharmaceutically acceptable salt with an inorganic or organic acid for the treatment of neurological diseases.
- the invention further relates to the use of a compound of the general formula Ic,
- inorganic or organic acid for the treatment of neurological diseases.
- R is hydrogen, hydroxy, (C 1 -C 4 ) alkoxy or
- Is methylthio preferably is methoxy; especially where R is methoxy and m 2 and the substituents R are in positions 6 and 7; -) R 4 is hydrogen or methyl;
- R 5 is hydrogen, (C 1 -C 5 ) alkyl, phenyl,
- R 5 is hydrogen, (C 1 -C 5 ) alkyl,
- Phenyl, phenethyl or methoxy is preferred
- R 6 is hydroxy or ethoxy, or
- R 6 is an NR 7 R 8 group, wherein
- R 7 and R 8 are (C 1 -C 5 ) alkyl, or
- R 7 is hydrogen and R 8 is aikenyl or alkynyl with 3 carbon atoms, preferably
- R 7 is hydrogen and R 8 is alkyl with 1-8
- Is carbon atoms and the alkyl can be substituted by hydroxy, methoxy, dimethylamino, furyl, pyridyl, pyrrolidinyl, morpholino, phenyl or penyl which is 1 to 3 times substituted by hydroxy or methoxy; or -) R 7 and R 8 together with the nitrogen atom
- R 6 is a -NR 7 R 8 group in which
- R 7 is hydrogen, methyl or ethyl and R 8
- Thienyl can be substituted; or -) R 7 and R 8 together with the nitrogen atom
- R 4 is hydrogen and / or R 5 is hydrogen or
- R 6 is the -NR 7 R 8 group in which R 7
- R is hydrogen, hydroxy, (C 1 -C 4 ) alkoxy or
- R 5 is hydrogen, (C 1 -C 5 ) alkyl, phenyl,
- R 5 is hydrogen, (C 1 -C 5 ) alkyl, phenyl,
- R 8 is alkyl with 1 to 3 carbon atoms and
- the alkyl can be substituted by hydroxy, methoxy, dimethylamino, furyl pyridyl,
- R 8 is methyl or ethyl, which is replaced by morpholino
- Alzheimer's disease suitable and especially in the
- hypoxia tolerance test When testing the viability of animals in a closed chamber (hypoxia tolerance test), which with a gas mixture consisting of 96.5% nitrogen and
- Treatments can be used.
- Neuronal cells from fetal rat brains preparation according to HW Müller and W. Seifert, Proc. Natl. Acad. Sei. USA 81: 1248-1252, 1984; J. Neurosci. Res. 8: 195-204, 1982; and Müller and Seifert in "Methods for Serum Free Culture of Neuronal and Lymphoid Cells," p. 67-77, AR Liss Inc., 150 Fifth Ave., New York, NY 10011, 1984) became the direct neural attack of the
- Receptor agonists eg EAA, the chemotactic peptide fMLP, leukotrienes, PAF, endothelin, etc.
- This influx described by TJ Hallam and TJ Rink (Tips 10: 8-10, 1989) as "receptor mediated Ca 2+ entry (RMCE)", is characterized by classic
- HL60 cells and neuron cells are confirmed.
- % H % inhibition of the transmembrane Ca 2+ current, which is determined by a uniform (10 -5 M) concentration of
- Test substances is effected. The is inhibited
- A is a benzo radical
- R is hydrogen, hydroxy, methoxy or methylthio
- R means or two adjacent substituents R together are -O-CH 2 -O-; m represents 1, 2 or 3; R 4 represents hydrogen or methyl; R 5 is hydrogen, (C 1 -C 5 ) alkyl, phenyl,
- R 6 represents the -NR 7 R 8 group, therein a) R 7 and R 8 independently of one another
- R 7 is hydrogen and R 8 is aikenyl or alkynyl
- A is a benzo radical
- Positions 6 and 7 are, where the two R are independently methoxy, methylthio or
- R 4 represents hydrogen or methyl
- R 5 (C 2 -C 5 ) alkyl or phenyl (C 1 -C 5 ) alkyl
- R 6 represents ethoxy or an NR 7 R 8 group, where
- R 7 is hydrogen and R 8 is alkyl with 4-8
- Is dimethoxyphenyl or R 8 is phenyl or fluorophenyl; respectively the
- A is a benzo radical, m is 2 and the two substituents R in the
- Positions 6 and 7 are, either either R being methoxy or one
- R 4 is hydrogen or methyl
- R 5 is (C 2 -C 8 ) alkyl or phenethyl
- R 6 is ethoxy or the group NR 7 R 8 , wherein
- R 7 is hydrogen and R 8
- Phenyl, dimethoxyphenyl, furyl, dimethylamino or hydroxy is substituted
- R 5 is C 4 or C 5 alkyl or phenethyl
- R 6 is ethoxy or the group NR 7 R 8 , wherein
- R 7 and R 8 are butyl or
- R 7 is hydrogen and R 8 is phenyl
- R 6 is ethoxy or the group NR 7 R 8 , wherein
- R 7 and R 8 are butyl or
- R 7 is hydrogen and R 8 is phenyl
- R 4 is hydrogen
- R 5 is butyl or phenethyl
- R 6 is the NR7R8 group, wherein
- R 7 and R 8 are butyl or
- R 7 is hydrogen and R 8 is phenyl
- R 5 is (CH 2 ) 3 CH 3 and R 6 is ethoxy or -NH (CH 2 ) 4 CH 3 and the
- R 5 is (CH 2 ) 3 CH 3 and R 6 NHCH (CH 3 ) (CH 2 ) 3 CH (CH 3 ) 2 or
- R 5 is C 6 H 5 (CH 2 ) 2 and
- alkyl groups mentioned in the definitions above can be either straight-chain or branched.
- the active ingredients are suitable for use in pharmaceuticals for oral or parenteral administration.
- the main forms of medicine used are tablets,
- Single dose to these dosage forms is between 1.0 and 200 mg, preferably 20 and 50 mg per 75 kg
- Body weight Depending on the severity of the case, 1 to 3 single doses should generally be administered daily.
- Formula I can be carried out by processes known per se.
- R 5 and R 6 are as defined above, can be made by the corresponding compound of
- This method is preferably applied to compounds of the formula II in which R 4 is hydrogen.
- Ammonium salt transferred e.g. by reacting with
- the reduction is preferably carried out in a solvent such as, for example, methanol or ethanol at room temperature or, if appropriate, at elevated temperatures
- A represents a benzo, thieno or indolo radical
- R is hydrogen, (C 1 -C 4 ) alkyl, halogen (F, Cl, Br,
- R 9 represents hydrogen or (C 1 -C 4 ) alkyl
- R 5 is hydrogen, (C 1 -C 10 ) alkyl, phenyl,
- (d) means branched or unbranched alkyl having 1-12 carbon atoms, where the alkyl can be substituted by
- N-benzylpiperidyl means.
- the reduction can be carried out with NaBH 4 in glacial acetic acid, possibly with the addition of a solvent (based on C. Djerassi, HJ Monteiro, A. Walser, LH Durham J. Am. Chem. Soc. 88, (1966) 1792).
- a compound of general formula Ic is dissolved in glacial acetic acid and with cooling and stirring
- the reaction time is very largely determined by the length of the radical R 5 and is between 1 and 15 hours at room temperature.
- the response times take in order
- R 5 H ⁇ CH 3 - ⁇ C 2 H 5 ⁇ C 4 H 9 ⁇ C 5 H 11 ....
- reaction temperature is largely uncritical and can be between 5 ° C and the boiling point of
- Reaction mixture lie.
- the implementation is ice cooling in one
- Glacial acetic acid and a suitable, inert solvent are used, for example THF, dioxane, ethanol etc.
- the reaction in glacial acetic acid is preferred.
- the starting compounds (Ic) are dissolved in glacial acetic acid. While stirring and cooling to 5 ° C., the finely powdered NaBH 4 (4 ⁇ 10-fold excess) is introduced in portions. When the reaction has ended, water is carefully added, the mixture is made alkaline with dilute NaOH and extracted with CH 2 Cl 2 .
- the starting compounds (Ic) are dissolved in glacial acetic acid. While stirring and cooling to 5 ° C., the finely powdered NaBH 4 (4 ⁇ 10-fold excess) is introduced in portions. When the reaction has ended, water is carefully added, the mixture is made alkaline with dilute NaOH and extracted with CH 2 Cl 2 .
- a compound of the general formula Ia in which R 6 is hydroxy or (C 1 -C 4 ) alkoxy can be converted into the corresponding amide in which
- R 6 is the group NR 7 R 8 .
- reactive carboxylic acid derivatives are: acid halides,
- Acid azides or mixed acid anhydrides e.g. with an aromatic or aliphatic
- Carboxylic acid alkyl carbonic acid or
- Dialkylphosphoric acid etc.
- acid amides e.g. with imidazole, 4-substituted imidazole, dimethylpyrazole, triazole or tetrazole, etc.
- active esters e.g. cyanomethyl, methoxymethyl, vinyl, propargyl or
- the amide formation is generally carried out in an inert solvent such as dioxane, acetonitrile, dimethylformamide or a mixture of one or more of these solvents, if appropriate in the presence of an organic or inorganic base as an acid scavenger.
- an inert solvent such as dioxane, acetonitrile, dimethylformamide or a mixture of one or more of these solvents, if appropriate in the presence of an organic or inorganic base as an acid scavenger.
- the reaction temperature can, depending on
- R 4 is hydrogen, can be converted by N-alkylation into the corresponding compound of the formula Ia, in which R 4 (C 1 -C 4 ) alkyl
- alkylating agents are suitable for N-alkylation insofar as they have sufficient reactivity, e.g. active alkyl esters, such as dialkyl sulfate,
- Alkyl fluorosulfonates or alkyl halides such as alkyl bromides or alkyl iodides.
- the reaction takes place at temperatures up to the boiling point of the reaction mixture.
- Alkyl stands for
- aminoalkylation can also follow
- Formalin solution treated in the presence of formic acid at reflux temperature. The time varies between 3 and 18 hours. This
- reaction is particularly suitable for compounds (I) in which R 6 is not NH 2 or NHR 8 .
- R 6 is not NH 2 or NHR 8 .
- Racemate separation e.g. Column chromatography.
- the free base of the general formula Ia is converted into its acid addition salts in a manner known per se.
- Acids suitable for salt formation are:
- hydrochloric acid for example hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, maleic acid,
- Fumaric acid lactic acid, tartaric acid, citric acid, malic acid, benzoic acid, cinnamic acid, ascorbic acid or methanesulfonic acid.
- the compounds of the formula II or Ib can be prepared by processes known per se, preferably by that in the German
- Patent application P 37 18 570.5 described method In the presence of a condensing agent, a
- R, m, R 5 and R 6 are as defined above and Ar is phenyl, 2- or 3-indolyl or 2- or 3-thienyl, are cyclized to the corresponding compounds II and Ib.
- R 4 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) alkyl.
- Strong Lewis acids such as e.g. Phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride, phosphorus trichloride,
- Tin tetrachloride but also inorganic acids, e.g. Polyphosphoric acid, sulfuric acid, fluorosulfonic acid and hydrofluoric acid, or mixtures of
- Condensing agents such as a mixture of
- Phosphorus oxychloride and phosphorus pentachloride or a mixture of phosphorus pentoxide and (C 1 -C 4 )
- Alkylsulfonic acid for example with a P 2 O 5 content of approx. 10 percent by weight.
- the cyclization can be carried out in the presence or absence of a solvent. All inert solvents are suitable, provided they are one
- benzene alkylbenzenes (e.g. toluene, xylene), chlorobenzenes, chloroform, acetonitrile, decalin.
- alkylbenzenes e.g. toluene, xylene
- chlorobenzenes chloroform
- acetonitrile decalin.
- condensing agent for example phosphorus oxychloride in acetonitrile or a
- the cyclization is preferably carried out with
- Phosphorus oxychloride in acetonitrile or in difficult cases with a mixture of phosphorus pentoxide and (C 1 -C 4 ) alkyl sulfonic acid (preferably methanesulfonic acid).
- a mixture of phosphorus pentoxide and (C 1 -C 4 ) alkyl sulfonic acid preferably methanesulfonic acid.
- Temperature range preferably with heating or heating to 50 ° C to about the boiling point of
- Reaction mixture can be carried out.
- the required reaction time depends on
- the compounds of general formula Ic can be prepared by a corresponding
- R 6 represents the group -NHR 8 and R, m, R 5 and R 8 as in the desired one
- R 9 represents hydrogen or (C 1 -C 3 ) alkyl.
- the compounds of the general formulas Ib and Ic can be subjected to aftertreatments which are analogous to the aftertreatments described for the compounds of the general formula Ia.
- (C 1 -C 4 ) alkyl means can also be prepared
- R 4 is hydrogen, is converted into its quaternary ammonium salt (for example by reaction with (C 1 -C 4 ) alkyl iodide) and then with a base (for example
- Alkali Alkali
- reaction product is purified on Al 2 O 3 activity level III (eluent CCl 4 ) and into the hydrochloride
- Diastereomer 1 mp 94-96 ° C (ethyl acetate / ligroin)
- Diastereomer 2 mp. 75-78 ° C (ethyl acetate / ligroin)
- 1 coated tablet contains:
- Corn starch is made with a 10% aqueous solution
- Cores obtained are coated in the usual way with a shell, which is by means of an aqueous
- Active ingredient and magnesium stearate are combined with a
- the active ingredient, milk sugar and corn starch are first mixed in a mixer and then in one
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Abstract
Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbaren Salzes mit einer anorganischen oder organischen Säure zur Behandlung von neurologischen Erkrankungen. In der allgemeinen Formel bedeutet A einen Benzo-, Thieno- oder Indolorest, U und V bedeuten je Wasserstoff oder, wenn A ein Indolorest ist, gemeinsam eine Bindung. R?4 und R6¿ entweder unabhängige Gruppen bedeuten oder zusammen eine Gruppe der Formel (a) formen.
Description
VERWENDUNG VON ANELLIERTEN TETRAHYDROPYRIDiNESSIGSÄUREDERIVATEN FÜR DIE BEHANDLUNG NEUROLOGISCHER ERKRANKUNGEN
Die Erfindung betrifft die Verwendung von anellierten Tetrahydropyridinessigsäurederivaten für die Behandlung neurologischer Erkrankungen.
In der deutschen Patentanmeldung P 38 27 727.1 werden anellierte Tetrahydropyridinessigsäurederivate als Verbindungen mit cardioprotektiver Wirkung beschrieben.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die
Verwendung dieser Verbindungen für die Behandlung neurologischer Erkrankungen.
Die Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I,
A einen Benzo-, Thieno- oder Indolorest bedeutet;
R Wasserstoff, (C1-C4)Alkyl, Halogen (F, Cl,
Br, J), Hydroxy, (C1-C4) Alkoxy, Amino, Methylthio, Methansulfonyloxy oder
Methansulfonamido bedeutet, oder zwei benachbarte Substituenten R zusammen -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O- sind;
m 1, 2 oder 3 bedeutet, wenn A ein Benzo- oder Indolorest ist, und 1 oder 2 bedeutet, wenn A ein Thienorest ist; R5 Wasserstoff, (C1-C10)Alkyl, Phenyl,
Phenyl(C1-C5)alkyl, (C1-C4)Alkoxy oder
-NHCOX (worin X (C1-C5 Alkyl ist) bedeutet; R4 Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl bedeutet; R6 Hydroxy, (C1-C4)Alkoxy oder eine
-NR7R8-Gruppe bedeutet, oder R 4 und R6 zusammen die Gruppe
darin
R 7 und R8 unabhängig voneinander
(a) Wasserstoff,
(b) verzweigtes oder unverzweigtes Aikenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,
(c) verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder
(d) verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1-12 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei das Alkyl substituiert sein kann durch
Hydroxy,
(C1-C4)Alkoxy,
Di(C1-C4)Alkylamino,
Furyl,
Pyridyl,
Pyrrolidinyl,
Morpholino,
Indolyl,
Nitrilo,
Thienyl,
Phenyl oder Phenyl, das ein oder mehrfach durch Hydroxy, Methoxy oder Fluor
substituiert ist; oder R 7 Wasserstoff bedeutet und R8 Phenyl,
Fluorophenyl, Pyridyl oder N-Benzylpiperidyl; oder R 7 und R8 gemeinsam mit dem
Stickstoffatom, an das sie gebunden sind,
Pyrrolidinyl
Piperidinyl
Morpholinyl- oder
Piperazinyl bedeuten, wobei der
Piperazinylring gegebenenfalls durch Methyl, unsubstituiertes Phenyl, Mono- oder
Di(C1-C4)alkoxyρhenyl, Pyrimidinyl oder
Phenyl (C1-C4) alkyl N-substituiert sein kann;
und wenn R4 und R6 zusammen die Gruppe
R8 (a) Wasserstoff,
(b) verzweigtes oder unverzweigtes Aikenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,
(c) verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder
(d) verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1-12 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei das Alkyl substituiert sein kann durch Hydroxy,
(C1-C4)Alkoxy,
Di(C1-C4)Alkylamino,
Furyl,
Pyridyl,
Pyrrolidinyl,
Morpholino,
Indolyl,
Nitrilo,
Thienyl,
Phenyl oder Phenyl, das ein oder mehrfach durch Hydroxy, Methoxy oder Fluor
substituiert ist;
(e) Phenyl, Fluorophenyl, Pyridyl oder N-Benzylpiperidyl bedeutet
und R9 Wasserstoff oder (C1-C3)Alkyl bedeutet;
U und V je Wasserstoff bedeuten oder
U und V gemeinsam eine Bindung bedeuten, wenn
(a) A ein Indolorest ist, R, m und R5 wie oben definiert sind,
R4 (C1-C4)Alkyl bedeutet; R6 Hydroxy, (C1-C4)Alkoxy oder eine
-NR 7R8-Gruppe bedeutet, wobei die -NR 7R8-Gruppe wie oben definiert ist; und wenn
(b) A ein Indolorest ist,
R und m wie oben definiert sind, R4 Wasserstoff bedeutet,
R5 Wasserstoff, (C1-C10)Alkyl,
Phenyl(C1-C5) alkyl,
(C1-C4)Alkoxy oder -NHCOX (worin X
(C1-C5)Alkyl ist) bedeutet,
R6 Hydroxy, (C1-C4)Alkoxy oder eine
-NR 7R8-Gruppe bedeutet, wobei die -NR 7R8-Gruppe wie oben definiert ist;
oder deren pharmazeutisch annehmbaren Salzes mit einer anorganischen oder organischen Säure zur Behandlung von neurologischen Erkrankungen.
Bevorzugt ist die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia
A einen Benzo-, Thieno- oder Indolorest bedeutet;
R Wasserstoff, (C1-C4)Alkyl, Halogen (F, Cl, Br, J) , Hydroxy, (C1-C4)Alkoxy, Amino, Methylthio, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeutet, oder zwei benachbarte Substituenten R zusammen -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O- sind; m 1, 2 oder 3 bedeutet, wenn A ein Benzo- oder
Indolorest ist, und 1 oder 2 bedeutet, wenn A ein Thienorest ist; R4 Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl bedeutet; R5 Wasserstoff, (C1-C10)Alkyl, Phenyl,
Phenyl(C1-C5) alkyl, (C1-C4)Alkoxy oder
-NHCOX (worin X (C1-C5)Alkyl ist) bedeutet;
R8 Hydroxy, (C1-C4)Alkoxy oder eine
-NR 7R8-Gruppe bedeutet, worin R 7 und R8 unabhängig voneinander
(a) Wasserstoff,
(b) verzweigtes oder unverzweigtes Aikenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,
(c) verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder
(d) verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1-12 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei das Alkyl substituiert sein kann durch
Hydroxy,
(C1-C4)Alkoxy,
Di(C1-C4)Alkylamino,
Furyl,
Pyridyl,
Pyrrolidinyl,
Morpholino,
Indolyl,
Nitrilo,
Thienyl,
Phenyl oder Phenyl, das ein oder mehrfach durch Hydroxy, Methoxy oder Fluor
substituiert ist;
oder R7 Wasserstoff bedeutet und R8 Phenyl,
Fluorophenyl, Pyridyl oder N-Benzylpiperidyl; oder R 7 und R8 gemeinsam mit dem
Stickstoffatom, an das sie gebunden sind,
Pyrrolidinyl
Piperidinyl
Morpholinyl- oder
Piperazinyl bedeuten, wobei der
Piperazinylring gegebenenfalls durch Methyl, unsubstituiertes Phenyl, Mono- oder Di(C1-C4)alkoxyphenyl, Pyrimidinyl oder Phenyl(C1-C4) alkyl N-substituiert sein kann; oder deren pharmazeutisch annehmbaren Salzes mit einer anorganischen oder organischen Säure zur Behandlung von neurologischen Erkrankungen.
Ferner betrifft die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel Ib
A einen Indolorest bedeutet und
a) R, m und R5 wie oben definiert sind,
(C1-C4)Alkyl bedeutet;
Hydroxy, (C1-C4)Alkoxy oder eine
-NR 7R8-Gruppe bedeutet, wobei die
-NR 7R8-Gruppe wie oben definiert ist; und
b) R und m wie oben definiert sind,
R4 Wasserstoff bedeutet,
R5 Wasserstoff, (C1-C10)Alkyl,
Phenyl(C1-C5) alkyl,
(C1-C4)Alkoxy oder -NHCOX (worin X
(C1-C5)Alkyl ist) bedeutet,
R6 Hydroxy, (C1-C4)Alkoxy oder eine
-NR7R8-Gruppe bedeutet, wobei die
-NR 7R8-Gruppe wie oben definiert ist; oder deren pharmazeutisch annehmbaren Salzes mit einer anorganischen oder organischen Säure zur Behandlung von neurologischen Erkrankungen.
Ferner betrifft die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel Ic,
worin A, R, m, R 5, R8 und R9 wie für die
allgemeine Formel I definiert sind, oder deren
pharmazeutisch annehmbaren Salzes mit einer
anorganischen oder organischen Säure zur Behandlung von neurologischen Erkrankungen.
Die obenbeschriebenen Formeln I, Ia, Ib und Ic sind so zu verstehen, daß sie auch die möglichen isomeren
Strukturen umfassen. Besonders soll hervorgehoben
werden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel Ib, in denen R4 Wasserstoff ist, auch in der Struktur der allgemeinen Formel Id beziehungsweise Ie
vorliegen können. Die obige Definition der allgemeinen Formel Ib umfaßt auch die Verbindungen der allgemeinen Formel Id, in der R4 Wasserstoff oder
(C1-C4)Alkyl ist.
Hervorzuheben ist die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia, in der A ein Benzorest ist, insbesondere einer Verbindung in der
-) R Wasserstoff, Hydroxy, (C1-C4)Alkoxy oder
Methylthio ist, vorzugsweise Methoxy ist; besonders in der R Methoxy und m 2 ist und die Substituenten R in den Positionen 6 und 7 sind; -) R4 Wasserstoff oder Methyl ist;
-) R5 Wasserstoff, (C1-C5)Alkyl, Phenyl,
Phenyl (C1-C5) alkyl oder (C1-C4)Alkoxy ist
vorzugsweise R5 Wasserstoff, (C1-C5)Alkyl,
Phenyl, Phenethyl oder Methoxy ist, vorzugsweise
C4- oder C5-Alkyl' oder Phenethyl;
-) R6 Hydroxy oder Ethoxy ist, oder
-) R6 eine NR7R8-Gruppe ist, worin
-) R7 und R8 (C1-C5)Alkyl sind, oder
-) R7 Wasserstoff ist und R8 Aikenyl oder Alkinyl mit 3 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise
-CH2CH=CH2; oder
-) R7 Wasserstoff ist und R8 Alkyl mit 1-8
Kohlenstoffatomen; oder
-) R7 Wasserstoff und R8 Alkyl mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen ist und das Alkyl, substituiert sein kann durch Hydroxy, Methoxy, Dimethylamino, Furyl, Pyridyl, Pyrrolidinyl, Morpholino, Phenyl oder Penyl das 1 bis 3 fach substituiert ist durch Hydroxy oder Methoxy; oder -) R 7 und R8 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an
das sie gebunden sind, Pyrrolidinyl, Morpholino oder Piperazinyl bedeuten.
Ferner ist hervorzuheben die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia, in der A ein Thienorest ist und R Wasserstoff ist. Von diesen Verbindungen sind diejenigen bevorzugt, worin -) R 4 Wasserstoff oder Methyl ist; und/oder -) R 5 Phenyl oder Phenethyl ist; und/oder
E
-) R6 eine -NR7R8-Gruppe ist, in der
-) R 7 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl ist und R8
Methyl oder Ethyl, das durch Morpholino oder
Thienyl substituiert sein kann; oder -) R 7 und R8 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an
das sie gebunden sind, Morpholino sind.
Ferner ist hervorzuheben die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel Ib und
insbesondere Ia, worin A ein Indolorest ist, und
R 4 Wasserstoff und/oder R5 Wasserstoff oder
Phenyl und/oder R6 (C1 oder C2)Alkoxy oder
R 6 die -NR7R8-Gruppe ist, in der R7
Wasserstoff und R8 unsubstituiertes
(C1-C4)Alkyl oder (C1 oder C2)Alkyl ist,
das wie oben definiert substituiert sein kann.
Ebenfalls hervorzuheben ist die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ic, worin A ein Benzorest ist und
-) R Wasserstoff, Hydroxy, (C1-C4)Alkoxy oder
Methylthio ist, vorzugsweise Methoxy, insbesondere worin R Methoxy und m 2 ist und die Substituenten R in den Positionen 6 und 7 sind;
-) R5 Wasserstoff, (C1-C5)Alkyl, Phenyl,
Phenyl(C1-C5) alkyl oder (C1-C4)Alkoxy ist,
vorzugsweise
-) R5 Wasserstoff, (C1-C5)Alkyl, Phenyl,
Phenethyl oder Methoxy ist, vorzugsweise C4- oder
C5-Alkyl oder Phenethyl;
-) R8 Aikenyl oder Alkinyl mit 3 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise -CH2CH=CH2, oder
-) R8 Alkyl mit 1-8 (vorzugsweise 1-5)
Kohlenstoffatomen; oder
-) R8 Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist und
das Alkyl substituiert sein kann durch Hydroxy, Methoxy, Dimethylamino, Furyl Pyridyl,
Pyrrolidinyl, Morpholino, Phenyl oder Penyl das 1 bis 3 fach substituiert ist durch Hydroxy oder Methoxy.
Ebenfalls bevorzugt ist die Verwendung von
Verbindungen der allgemeinen Formel Ic, worin A einen Thienorest ist und R Wasserstoff und -) R5 Phenyl oder Phenethyl ist, und/oder
-) R8 Methyl oder Ethyl ist, das durch Morpholino
oder Thienyl substituiert sein kann.
Von den Verbindungen der allgemeinen Formel Ic sind besonders die hervorzuheben, worin R9 Wasserstoff ist.
Beispiele von Verbindungen der allgemeinen Formel I sind in den folgenden Tabellen zusammengefaßt.
(A): amorphes Isoimerengemisch
Verbindung Nr. Isomerengemisch
229 50:50
231 70:30
233 40:60
234 90:10
235 60:40
236 70:30
Verbindungen besitzen, wie eingangs erwähnt, sowohl als Basen als auch in Form ihrer Salze wertvolle therapeutisch Eigenschaften. Insbesondere weisen diese Substanzen eine deutliche neuroprotektive Wirkung auf. Wie bereits eingang erwähnt ist der Gegenstand der vorliegenden Erfindung die Verwendung der genannten Verbindungen als neuroprotektive Mittel. Die Verbindungen sind zur Behandlung von
degenerativen und nekrotischen Erkrankungen des Gehirns vorteilhaft. Ebenso ist die vorbeugende Behandlung von durch solche Krankheiten gefährdeten Patienten mö.glich. Wie durch die weiter unten beschriebenen Versuche gezeigt wird, beruht die Wirkung der Verbindungen nicht auf einer
Verbesserung der Gewebsdurchblutung. Die Substanzen beugen der pathophysiologisch bedeutsamen intrazellulären
Ca2+-Überladung vor und greifen dabei direkt an den
Neuronenzellen an. Die Ca 2+-Überladung besitzt offenbar eine Schlüsselrolle bei der Pathogenese vielfältiger neurodegenerativer Erkrankungen: bei der Epilepsie (E.J.
SPECKMANN et al., ARZNEIM. FORSCH. 39: 149-156, 1989) bei
M. ALZHEIMER (Lit. M.P. MATSON, ADV. EXP. MED. BIOL. 268:
211-220, 1990) (und R.A. NIXON, ANN. N.Y. ACAD. SCI, 568:
198-208, 1989) und beim Schlaganfall (Lit. W. YOUNG, CENTR
NERV. SYST. TRAUMA 3: 235-250, 1986; J.A. ZIVIN und Choi,
SCIENTIFIC AMERICAN 36-41, Juli 1991. Die Verbindungen sin somit für eine neuartige Behandlung von Epilepsie und der
Alzheimer-Krankheit geeignet, und insbesondere bei der
Behandlung von Patienten, die einen Schlaganfall erlitten haben oder gefährdet sind, einen Schlaganfall zu erleiden.
Die folgenden Untersuchungsergebnisse zeigen die
überraschende Wirkung der Verbindungen. Im
Hypoxietoleranztest haben sich Verbindungen der allgemeine
Formel I beziehungsweise deren Salze als wirksam
erwiesen.Bei der Prüfung der Überlebensfähigkeit von Tiere in einer geschlossenen Kammer (Hypoxietoleranztest), welch mit einem Gasgemisch, bestehend aus 96,5 % Stickstoff und
3,5 % Sauerstoff durchströmt wurde, wiesen die mit den
Verbindungen der allgemeinen Formel I
vorbehandelten Tiere eine statistisch hoch signifikant größere Überlebensfähigkeit auf als Kontrolltiere bzw. mit Diltiazem, Nifedipin oder Verapamil vorbehandelten Tiere. Die mit dieser Methode geprüfte hirnprotektive Wirkung war häufig bereits bei einer Dosis von 5 mg/kg p.o. ausgeprägt.
Für folgende Verbindungen werden unten Testergebnisse angegeben:
Ferner kann man aus diesen Untersuchungsergebnissen schließen, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I für die in dieser Patentanmeldung genannten
Behandlungen verwendet werden können.
An isolierten corticalen und hippocampalen
Neuronenzellen aus fetalen Rattenhirnen (Präparation nach H.W. Müller und W. Seifert, Proc. Natl. Acad. Sei. USA 81: 1248-1252, 1984; J. Neurosci. Res. 8: 195-204, 1982; sowie Müller and Seifert in "Methods for Serum Free Culture of Neuronal and Lymphoid Cells," p. 67-77, A.R. Liss Inc., 150 Fifth Ave., New York, N.Y. 10011, 1984) wurde der direkte neuronale Angriff der
untersuchten Verbindungen nachgewiesen. In FURA2- beladenen Einzelzellen wurden die
Konzentrations-Zeit-Kurven (Calciumtransient) des cytoplasmatischen [Ca 2+] registriert (Methode:
modifiziert nach J.A. Connor, Proc. Natl. Acad. Sei.
83: 6179-6183, 1986). Sowohl nach mechanischer Läsion als auch nach Gabe exzitatorischer Aminosäuren (E.A.A., z.B. Glutamat, Kainat, Quisqualat und NMDA) wurde ein starker .Anstieg der cytoplasmatischen
Calciumkonzentrationen provoziert, der durch
Verbindungen der allgemeinen Formel I inhibierbar war.
Der Wirkungsmechanismus dieser Hemmung wurde sowohl an neuronalen Zellkulturen als auch an menschlichen neutrophilen Granulozyten und HL 60-Zellen und
Thrombozyten untersucht. Es konnte gezeigt werden, daß die untersuchten Verbindungen den transmembranären Calciumeinstrom in die Zellen hemmt, der durch
Rezeptoragonisten (z.B. EAA, das chemotaktische Peptid fMLP, Leukotriene, PAF, Endothelin u.a.) stimuliert
wird. Dieser von T.J. Hallam and T.J. Rink (Tips 10: 8-10, 1989) als "receptor mediated Ca2+ entry (RMCE)" bezeichnete Influx ist durch klassische
Calciumantagonisten nicht inhibierbar. Klassische Calciumantagonisten können die Leukozyten- und
Thrombozyten-Aktivierung nicht verhindern, da diese Zellen keine spannungsabhängigen Ca 2+-Kanäle haben.
Die Blockade des transmembranären Calciumeinstroms konnte elektrophysiologisch (Voltage clamp-Technik) an
HL60-Zellen und Neuronenzeilen bestätigt werden.
Die Versuchsergebnisse werden in der folgenden Tabelle zusammengefaßt. %H = % Hemmung des transmembranären Ca 2+-Emstroms, der durch eine einheitliche (10 -5M) Konzentration der
TestSubstanzen bewirkt wird. Gehemmt wird der
Stimulationseffekt von 30μM Kainat auf die
intrazelluläre [Ca 2+] in coricalen Neuronenzeilen.
D
(insbesondere für Mittel für die Behandlung von bzw. Vorbeugung gegen Epilepsie, Alzheimer Krankheit und Schlaganfall) die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I vorteilhaft ist, worin
A ein Benzorest ist;
R Wasserstoff, Hydroxy, Methoxy oder Methylthio
bedeutet, oder zwei benachbarte Substituenten R zusammen -O-CH2-O- sind; m 1, 2 oder 3 bedeutet; R4 Wasserstoff oder Methyl bedeutet; R5 Wasserstoff, (C1-C5)Alkyl, Phenyl,
Phenyl(C1-C5) alkyl oder (C1-C4)Alkoxy bedeutet; R6 (C1-C4)Alkoxy oder eine -NR7R8- Gruppe
bedeutet, wobei, wenn R 6 die -NR7R8-Gruppe bedeutet, darin a) R 7 und R8 unabhängig voneinander
(C1-C4)Alkyl sind oder b) R 7 Wasserstoff ist und R8 Aikenyl oder Alkinyl
mit 3 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit 1-8
Kohlenstoffatomen oder substituiertes Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, wobei dieses Alkyl substituiert ist durch Hydroxy, Methoxy,
Dimethylamino, Furyl, Pyridyl, Pyrrolidinyl,
Morpholino, Phenyl oder Penyl das 1 bis 3 fach substituiert ist durch Hydroxy oder Methoxy, oder R8 Phenyl oder Fluorophenyl ist, oder c) R 7 und R8 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an
das sie gebunden sind, Pyrrolidinyl, Morpholino oder
Piperazinyl bedeuten.
In diesem Bereich der Erfindung ist besonders bevorzugt die Verwendung einer Verbindung in der
A ein Benzorest ist;
m 2 ist und die beiden Substituenten R in den
Positionen 6 und 7 sind, wobei die beiden R unabhängig voneinander Methoxy, Methylthio oder
Wasserstoff bedeuten;
R4 Wasserstoff oder Methyl bedeutet;
R5 (C2-C5) Alkyl oder Phenyl (C1-C5) alkyl
bedeutet;
R 6 Ethoxy oder eine NR7R8-Gruppe bedeutet, wobei
wenn R 6 die NR7R8-Gruppe bedeutet, darin
a) R 7 und R8 unabhängig voneinander
(C2-C5)Alkyl sind oder
b) R7 Wasserstoff ist und R8 Alkyl mit 4-8
Kohlenstoffatomen oder substituiertes Alkyl mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen ist, wobei dieses Alkyl substituiert ist durch Hydroxy, Dimethylamino, Furyl, Phenyl oder
Dimethoxyphenyl oder R8 Phenyl oder Fluorophenyl ist; beziehungsweise die
Verwendung einer Verbindung,
worin
A ein Benzorest ist, m 2 ist und die beiden Substituenten R in den
Positionen 6 und 7 sind, wobei entweder beide Substituenten R Methoxy sind oder der eine
Substituent R Methylthio und der andere
Wasserstoff ist, R4 Wasserstoff oder Methyl ist, R5 (C2-C8)Alkyl oder Phenethyl ist,
R 6 Ethoxy oder die Gruppe NR7R8 ist, worin
a) R 7 und R8 unabhängig voneinander
(C2-C4)Alkyl sind oder
b) R 7 Wasserstoff ist und R8
(C4-C8)Alkyl, Phenyl, Fluorophenyl oder substituiertes (C1-C3)Alkyl, das durch
Phenyl, Dimethoxyphenyl, Furyl, Dimethylamino oder Hydroxy substituiert ist;
beziehungsweise die Verwendung einer Verbindung, worin R4 Wasserstoff ist
R5 C4- oder C5-Alkyl oder Phenethyl ist, R6 Ethoxy oder die Gruppe NR 7R8 ist, worin
a) R 7 und R8 Butyl sind oder
b) R 7 Wasserstoff ist und R8 Phenyl,
Fluorophenyl, C1- oder C2Alkylphenyl (worin das Phenyl durch 2 Methoxygruppen substituiert sein kann) oder (C5-C8)Alkyl ist; beziehungsweise die Verwendung einer Verbindung, worin
R6 Wasserstoff ist, R5 C4- oder C5-Alkyl oder Phenethyl ist,
R 6 Ethoxy oder die Gruppe NR7R8 ist, worin
a) R 7 und R8 Butyl sind oder
b) R 7 Wasserstoff ist und R8 Phenyl,
p-Fluorophenyl, Benzyl, Phenethyl oder Alkyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen ist; insbesondere die Verwendung einer Verbindung, worin R4 Wasserstoff ist,
R 5 Butyl oder Phenethyl ist,
R 6 die NR7R8 Gruppe ist, worin
a) R 7 und R8 Butyl sind oder
b) R 7 Wasserstoff ist und R8 Phenyl,
Phenethyl oder Alkyl mit 5 bis 8
Kohlenstoffatomen ist.
Die Verwendung einer Verbindung des oben beschriebenen Bereichs ist besonders bevorzugt, worin m 2 ist, beide Substituenten R Methoxy sind und in den Positionen 6 und 7 sind, insbesondere einer solchen Verbindung, worin R 6 die NR7R8 Gruppe ist, worin R7
Wasserstoff und R8 -CH(CH3) (CH2)3 CH(CH3)2
ist.
Besonders bevorzugt ist die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel
ist
oder R5
ist
oder
R5 C6H5(CH2)2 ist und
R6 N[(CH2)3CH3]2,
NHCH(CH3) (CH2)3CH(CH3)2,
NH(CH2)2 C6H5 oder
NHC6-H5 ist.
Die in den obigen Definitionen genannten Alkylgruppen können sowohl geradkettig als auch verzweigt sein.
Die Wirkstoffe sind für die Verwendung in Arzneimitteln für orale oder parenterale Verabreichung geeignet. Als Arzneimittelformen dienen vorwiegend Tabletten,
Dragees, Ampullen und Saftzubereitungen. Die
Einzeldosis zu diesen Arzneiformen beträgt zwischen 1,0 und 200 mg, vorzugsweise 20 und 50 mg pro 75 kg
Körpergewicht. Je nach Schwere des Falles sind täglich im allgemeinen 1 bis 3 Einzeldosen zu verabreichen.
Einige der unter die allgemeine Definition der Formel I fallenden Verbindungen, in denen A ein Benzo- oder
Indolorest ist, sind bekannt, manche davon sind als
Tranquilizer beschrieben worden:
Eur. J. Med. Chem.- Chim. Ther, 14(1), 77-89
Heterocycles, 3(2), 179-82
Synthesis (5), 474-7
J. Med. Pharm. Chem. 2, 505-17 (1961)
EP 2 18 57
US 3 021331
US 3 081 306
Verbindungen, die den Verbindungen der allgemeinen Formel Ib strukturell nahestehen, sind in den
europäischen Patentanmeldungen EP-A- 288 048 und
EP-A- 251 194 beschrieben worden.
Wie bereits eingangs erwähnt worden ist, sind die
Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze in der deutschen Patentanmeldung P 38 27 727.1 als cardioprotektive Verbindungen beschrieben worden.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen
Formel I kann nach an sich bekannten Verfahren erfolgen. Eine Verbindung der Formel Ia, in der A, R, m, R 4,
R 5 und R6 wie oben definiert sind, kann hergestellt werden, indem die entsprechende Verbindung der
allgemeinen Formel II oder das Tautomer
Verbindung der Formel Ia definiert. (Die Verbindungen der Formel II sind also Verbindungen, in denen A Benzo,
Thieno oder Indolo ist.)
Vorzugsweise wird dieses Verfahren auf Verbindungen der Formel II angewendet, in denen R 4 Wasserstoff ist.
Für die Herstellung einer Verbindung der Formel Ia, in der R4 (C1-C4)Alkyl ist, kann eine der folgenden
Varianten Anwendung finden:
a) eine Verbindung der Formel Ia, in der R4
Wasserstoff ist, wird N-alkyliert;
b) eine Verbindung der Formel II in der R 4
Wasserstoff ist, wird in ihr quaternäres
Ammoniumsalz überführt (z.B. durch Umsetzen mit
(C1-C4)Alkyljodid) und anschließend zur
Verbindung der Formel Ia (in der R4
(C1-C4)Alkyl ist) reduziert.
Für die Reduktion der Verbindungen der Formel II eignen sich komplexe Metallhydride (wie beispielsweise
Natriumboranat, Natriumcyanoborhydrid, gegebenenfalls in Kombination mit einem Edelmetallkatalysator) oder katalytisch aktivierter Wasserstoff.
Die Reduktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Methanol oder Ethanol ausgeführt bei Raumtemperatur oder gegebenenfalls unter erhöhter
Temperatur bis zur Rückflußtemperatur des
Reaktionsgemisches.
Ein Teil der Verbindungen der allgemeinen Formel Ia (unten dargestellt als Formel If) kann durch Reduktion einer entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel V hergestellt werden,
R Wasserstoff, (C1-C4)Alkyl, Halogen (F, Cl, Br,
J), Hydroxy, (C1-C4)Alkoxy, Amino, Methylthio, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeutet, oder zwei benachbarte Substituenten R zusammen -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O- sind; m 1, 2 oder 3 bedeutet, wenn A ein Benzo- oder
Indolorest ist, und 1 oder 2 bedeutet, wenn A ein Thienorest ist; R9 Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl bedeutet;
R5 Wasserstoff, (C1-C10)Alkyl, Phenyl,
Phenyl (C1-C5) alkyl, (C1-C4)Alkoxy oder
-NHCOX (worin X (C1-C5)Alkyl ist) bedeutet; R8 (a) Wasserstoff,
(b) verzweigtes oder unverzweigtes Aikenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,
(c) verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder
(d) verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1-12 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei das Alkyl substituiert sein kann durch
Hydroxy,
(C1-C4)Alkoxy,
Di(C1-C4)Alkylamino,
Furyl,
Pyridyl,
Pyrrolidinyl,
Morpholino,
Indolyl,
Nitrilo,
Thienyl,
Phenyl oder Phenyl, das ein oder mehrfach durch Hydroxy, Methoxy oder Fluor substituiert ist;
(e) Phenyl, Fluorophenyl, Pyridyl oder
N-Benzylpiperidyl; bedeutet.
Die Reduktion kann mit NaBH4 in Eisessig, eventuell unter Zugabe eines Lösungsmittels (in Anlehnung an C. Djerassi, H.J. Monteiro, A. Walser, L.H. Durham J. Am. Chem. Soc. 88, (1966) 1792) ausgeführt werden. Dazu wird eine Verbindung der allgemeinen Formel Ic in Eisessig gelöst und unter Kühlen und Rühren
portionsweise mit einem Überschuß an Natriumboranat versetzt.
Die Reaktionsdauer wird sehr weitgehend von der Länge des Restes R 5 bestimmt und beträgt bei Raumtemperatur zwischen 1 und 15 Stunden. Die Reaktionszeiten nehmen in der Reihenfolge
R5 = H < CH3- < C2H5 < C4H9 < C5H11 ....
zu. Von R8 werden sie nicht oder nur in
unwesentlichem Maße beeinflußt.
Die Reaktionstemperatur ist weitgehend unkritisch und kann zwischen 5°C und der Siedetemperatur des
Reaktionsgemisches liegen. Aus Sicherheitsgründen wird die Umsetzung unter Eiskühlung in einem
Temperaturbereich zwischen 5°C und Raumtemperatur vorgenommen.
Als Lösungsmittel können neben Eisessig, der
gleichzeitig als Reaktant auftritt, Gemische aus
Eisessig und einem geeigneten, inerten Lösungsmittel Verwendung finden, bespielsweise THF, Dioxan, Ethanol etc.. Bevorzugt wird die Umsetzung in Eisessig.
Bevorzugte Ausführung der Reduktion:
Die Ausgangsverbindungen (Ic) werden in Eisessig gelöst. Unter Rühren und Kühlen auf 5°C wird das feinpulverisierte NaBH4 (4 - lOfacher Überschuß) portionsweise eingetragen. Nach beendeter Reaktion wird vorsichtig mit Wasser versetzt, mit verdünnter NaOH alkalisch gestellt, mit CH2Cl2 extrahiert. Die
organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über
Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand
wird, gegebenenfalls nach Reinigung über eine
Kieselgelsäule (Eluens: CH2Cl2/MeOH 100:10) zur
Kristallisation gebracht.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel Ia können einer oder mehreren der folgenden Nachbehandlungen unterworfen werden:
Eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia, in der R6 Hydroxy oder (C1-C4)Alkoxy ist, kann in das entsprechende Amid überführt werden, in dem
R 6 die Gruppe NR7R8 ist. Dabei wird die
Ausgangsverbindung, (gegebenenfalls nach
vorherigem Schutz des basischen Ringstickstoffs und/oder Aktivierung der Carboxy- oder
Estergruppe) mit dem entsprechenden Amin
NHR7R8 (III) umgesetzt.
Als reaktionsfähige Carbonsäurederivate seien beispielsweise genannt: Säurehalogenide,
Säureazide oder gemischte Säureanhydride (z.B. mit einer aromatischen oder aliphatischen
Carbonsäure, Alkylkohlensäure oder
Dialkylphosphorsäure usw.), ferner Säureamide (beispielsweise mit Imidazol, 4-substituiertem Imidazol, Dimethylpyrazol, Triazol oder Tetrazol usw.) oder aktive Ester (wie z.B. Cyanmethyl-, Methoxymethyl-, Vinyl-, Propargyl- oder
p-Nitrophenylester usw.) oder Ester mit
Dimethylhydroxylamin, 1-Hydroxysuccinimid,
Dicyclohexylharnstoff usw., bevorzugt werden die aktiven Imidazolide.
Die Amidbildung wird in der Regel in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid oder einem Gemisch eines oder mehrerer dieser Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base als Säurefänger, durchgeführt. Es ist aber auch möglich, die Reaktion ohne Lösungsmittel mit dem Amin im Überschuß durchzuführen.
Die Reaktionstemperatur kann, je nach
eingesetzten Ausgangsstoffen, in weiten Grenzen variieren und zwischen etwa 0°C und der
Siedetemperatur des Reaktionsgemisches liegen. Eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia, in der
R 4 Wasserstoff ist, kann durch N-Alkylierung i.n die entsprechende Verbindung der Formel Ia überführt werden, in der R4 (C1-C4)Alkyl
ist.
Für die N-Alkylierung eignen sich im Prinzip alle bekannten Alkylierungsmittel, soweit sie eine ausreichende Reaktivität besitzen, z.B. aktive Alkylester, wie Dialkylsulfat,
Toluolsulfonsäurealkylester oder
Fluorsulfonsäurealkylester oder Alkylhalogenide, wie Alkylbromide oder Alkyliodide. Die Reaktion erfolgt bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Alkyl steht hier für
(C1-C4)Alkyl.
Die Aminoalkylierung kann auch nach
Leuckart-Wallach (Ber. dtsch. Chem. Ges. 18.
(1985), 2341) oder Eschweiler-Clarke (Teilheimer 2 , (1948) Nr. 352; 4. (1950) Nr. 378) ausgeführt werden. Im allgemeinen wird die Substanz mit einer ca. 30 %igen Aldehydlösung, bevorzugt
Formalinlösung in Gegenwart von Ameisensäure bei Rückflußtemperatur behandelt. Die Zeitdauer variiert zwischen 3 und 18 Stunden. Diese
Umsetzung ist besonders für Verbindungen (I) geeignet, in denen R6 nicht NH2 oder NHR8 ist.
c) Eine Verbindung der Formel Ia, in der R6
Hydroxy ist, kann in den entsprechenden Ester (R6 = (C1-C4)Alkoxy) überführt werden. d) Eine Verbindung der Formel Ia, in der R6
(C1-C4)Alkoxy oder NR 7R8 ist, kann zu der entsprechenden freien Säure hydrolysiert werden. e) Die Diastereomerentrennung gelingt zum Teil
spontan durch Kristallisation oder durch
Anwendung der üblichen Methoden der
Racemattrennung, z.B. Säulenchromatographie. f) Die Überführung der freien Base der allgemeinen Formel Ia in ihre Säureadditionssalze erfolgt in an sich bekannter Weise.
Zur Salzbildung geeignete Säuren sind
beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure,
Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Benzoesaure, Zimtsäure, Ascorbinsäure oder Methansulfonsäure.
Die Verbindungen der Formel II beziehungsweise Ib können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden, vorzugsweise nach der in der deueschen
Patentanmeldung P 37 18 570.5 beschriebenen Methode.
In Gegenwart eines Kondensationsmittels kann ein
Malonsäurediamid der allgemeinen Formel IV,
Hierbei sind A, m, R, R5 und R6 wie oben für die
Verbindungen IV definiert, R4 ist Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl.
Auf die Ausführung des Verfahrens wird weiter unten näher eingegangen. Wird die Reaktion z.B. mit einem
Gemisch von Phosphorpentoxid und
(C1-C4)Alkylsulfonsäure ausgeführt, so erhält man neben den entsprechenden Verbindungen II und Ib, worinR4 Wasserstoff ist, auch die analogen Verbindungen, worin R4 (C1-C4)Alkyl ist.
Als Kondensationsmittel für dieses Verfahren eignen sich starke Lewis-Säuren, wie z.B. Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid,
Phosphorpentoxid, Titantetrachlorid, Bortrifluorid,
Zinntetrachlorid, aber auch anorganische Säuren, wie z.B. Polyphosphorsäure, Schwefelsäure, Fluorsulfonsäure und Fluorwasserstoffsäure, oder Gemische von
Kondensationsmitteln wie z.B. ein Gemisch von
Phorphoroxychlorid und Phosphorpentachlorid, oder ein Gemisch von Phosphorpentoxid und (C1-C4)
Alkylsulfonsäure z.B. mit einem P2O5-Anteil von ca. 10 Gewichtsprozenten.
Wird eine Verbindung IV in Gegenwart des Gemisches von
Phosphorpentoxid und (C1-C4)Alkylsulfonsäure
cyclisiert, so erhält man, wie oben erwähnt worden ist, neben den entsprechenden Verbindungen II und Ib, in denen R4 Wasserstoff ist, auch die analogen
Verbindungen II und Ib, in denen R4 (C1-C4)Alkyl ist. Vorzugsweise wird diese Verfahrensvariante mit
Methansulfonsäure ausgeführt.
Die Cyclisierung kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Geeignet sind alle inerten Lösungsmittel, soweit sie eine
ausreichende Löslichkeit für die Reaktionspartner besitzen und einen ausreichend hohen Siedepunkt
aufweisen, beispielsweise Benzol, Alkylbenzole (z.B. Toluol, Xylol), Chlorbenzole, Chloroform, Acetonitril, Dekalin. Eine bevorzugte Variante des Verfahrens besteht darin, das Kondensationsmittel, beispielsweise Phosphoroxychlorid in Acetonitril oder ein
(C1-C4)Alkylsulfonsäure-/Phosphorpentoxid-Gemisch ohne Zusatz von Lösungsmittel zu verwenden.
Bevorzugt erfolgt die Cyclisierung mit
Phosphoroxychlorid in Acetonitril oder in schwierigen Fällen mit einem Gemisch von Phosphorpentoxid und
(C1-C4)Alkylsulfonsäure (bevorzugt Methansulfonsäure). Die Umsetzung kann innerhalb eines großen
Temperaturbereichs, vorzugsweise unter Erwärmen oder Erhitzen auf 50°C bis etwa den Siedepunkt des
Reaktionsgemisches, durchgeführt werden.
Die erforderliche Reaktionsdauer liegt je nach
Ausgangsverbindung IV zwischen 2 und 15 Stunden.
Die Tautomeren der allgemeinen Formeln II und Ib, worinR4 Wasserstoff ist, können nach bekannten Vefahren getrennt werden, wie z.B. durch Säulenchromatographie.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel Ic können hergestellt werden, indem man eine entsprechende
Verbindung der allgemeinen Formel Ia, worin R 4
Wasserstoff ist und R 6 die Gruppe -NHR8 bedeutet und R, m, R 5 und R8 wie in der gewünschten
Verbindung der Formel Ic definiert sind, mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel R9CHO (VI) umsetzt.
R9 bedeutet Wasserstoff oder (C1-C3)Alkyl. Die
Umsetzung erfolgt zweckmäßig mit einer 30 %igen
Aldehydlösung bei erhöhter Temperatur. Vorzugsweise wird die Umsetzung mit Formalinlösung in Gegenwart von
Ameisensäure bei Rückflußtemperatur ausgeführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln Ib und Ic können Nachbehandlungen unterworfen werden, die analog den Nachbehandlungen sind, die für die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia beschrieben worden sind.
Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R
(C1-C4)Alkyl bedeutet können auch hergestellt
werden, indem eine Verbindung der Formel II, in der
R 4 Wasserstoff i.st, i.n i.hr quaternäres Ammoniumsalz übergeführt wird (z.B. durch Umsetzen mit (C1-C4)-Alkyljodid) und anschließend mit einr Base (z.B.
Alkali) behandelt wird.
Beispiel 1
2-(1,2,3,4-Tetrahydro-6-methylmerkapto-1-isochinolinyl)- N-(1-pentyl)-hexanamid.
2,5 g 2-(3,4-Dihydro-6-methylmerkapto-1-isochinolinyl)-N-(l-pentyl)-hexanamid werden in 100 ml Methanol
portionsweise mit 0,5 g NaBH. versetzt und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Reaktion wird überschüssiges NaBH. zersetzt, das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, der Rückstand zwischen CH2Cl2 und Wasser verteilt. Nach dem Trocknen der organischen Phase über wasserfreiem Natriumsulfat wird eingedampft und der Rückstand aus Essigester/Petrolether
kristallisiert.
Fp. 95°C
Beispiel 2
2-(1,2,3,4-Tetrahydro-6-methylmerkapto-1-isochinolinyl)-hexansäureethylester-hydrochlorid.
20 g 2-(3,4-Dihydro-6-methylmerkapto-1-isochinolinyl)-hexansaureethylester werden in 200 ml siedendem Ethanol portionsweise mit 5,2 g festem NaBH4 versetzt und 2 Stunden bei Siedetemperatur gerührt. Nach der
Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wird das
Hydrochlorid gebildet und aus Ethanol/Ether
kristallisiert.
Fp. 123°C
Beispiel 3
2-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isochinolinyl)-hexansäureethylester-hydrochlorid
60 g 2-(3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-1-isochinolinyl)-hexansäureethylester werden in 600 ml Ethanol unter Zusatz von 17 g konzentrierter HCl in Gegenwart von 6 g PtO_ bei 20°C und 5 bar mit Wasserstoff katalytisch hydriert. Nach dem Entfernen des Katalysators wird die Reaktionslösung eingeengt, und das Produkt durch Zugabe von Ether zur Kristallisation gebracht.
Fp. 141-145°C
Beispiel 4
2-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-N-methyl-1-isochinoliny1)-hexansäureethylester-hydrochlorid
Ein Gemisch aus 12 g 2-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-di-methoxy-1-isochinolinyl)-hexansaureethylester, 33 g Formalin (30 %) und 16 g Ameisensäure (98 %) wird
1 Stunde zum Sieden erhitzt. Nach dem Eindampfen des Reaktionsgemisches wird mit halbgesättigter Sodalösung alkalisch gestellt, mit CH2Cl2 extrahiert, die
organische Phase mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das
Reaktionsprodukt wird an Al2O3 Aktivitätsstufe III (Eluens CCl4) gereinigt und in das Hydrochlorid
überführt.
Fp. 156-157°C (Ethanol/Ether)
Beispiel 5
2-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-N-methyl-1- isochinolinyl)-hexansäure-hydrochlorid
15,5 g 2-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-1- isochinolinyl)-hexansaureethylester werden in 100 ml konz. Salzsäure 1,5 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach beendeter Reaktion wird im Vakuum weitgehend eingeengt und ein Diastereomer durch Zugabe von Aceton zur
Kristallisation gebracht (Fp. 180-183°C), das zweite Diastereomer verbleibt in der Mutterlauge.
Beispiel 6
2-(1,2,3,4-Tetrahydro-6-methylmerkapto-1-isochinolinyl) N-(1-pentyl)-hexanamid
3 g 2-(1,2,3,4-Tetrahydro-6-methylmerkapto-1-isochinolinyl)-hexansaureethylester werden in 50 ml n-Pentylamin ca. 14 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach beendeter Umsetzung (DC-Kontrolle) wird überschüssiges Amin im Vakuum entfernt, der Rückstand in CH2Cl2 aufgenommen, mehrmals mit Wasser ausgeschüttelt, die organische Phase über wasserfreiem Na_S0.
getrocknet, eingedampft und der Rückstand an Kieselgel (Eluens CH2Cl2/MeOH = 100:3) gereinigt.
Fp. 95°C
Beispiel 7
2-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-N-methyl-1-isochinolinyl)-hexan-N-[2-(2,4-dimethoxyphenyl)-ethyl]-amid
2,58 g 2-(1,2,3,4-Tetra-hydro-6,7-dimethoxy-2-N-methyl-1-isochinolinyl)-hexan-säure werden in 50 ml wasserfreiem DMF mit 3,2 g N,N'-carbonyldiimidazol
4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird mit 3 ml 3,4-Dimethoxyphenylethyl- amin versetzt und nach 15-stündigem Stehen bei Raumtemperatur aufgearbeitet. Diese Umsetzung verläuft ohne Strukturänderung. Wird als Ausgangsmaterial ein Isomeres eingesetzt, so erhält man das entsprechende Isomere der Endverbindung.
Diastereomer 1: Fp. 94-96°C (Essigester/Ligroin)
Diastereomer 2: Fp. 75-78°C (Essigester/Ligroin)
Beispiel 8
2-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isochinolinyl)-hexan-N-(2-phenylethyl)-amid-hydrochlorid a) 2-[1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-N-(9-fluorenyl- methyloxycarbonyl)-1-isochinolinyl]-hexansäure.
In ein Gemisch aus 10,8 g 2-(1,2,3,4-Tetrahydro- 6,7-dimethoxy-1-isochinolinyl)-hexansäure, 70 ml wäßriger Sodalösung (10%) und 35 ml Dioxan wird bei 0°C im Verlauf von 30 min eine Lösung von 9,1 g
9-Fluorenylmethyloxycarbonylchlorid in 55 ml Dioxan zugetropft. Nach 1-stündigem Rühren bei 0°C läßt man 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen, gießt auf 1000 ml Eiswasser und extrahiert 3 mal mit je
100 ml Ether. Die wäßrige Phase wird auf pH = 2 gebracht, der feste weiße Niederschlag abgesaugt und nach Lösen in CHCl3/MeOH (1:1) durch Zugabe von Petrolether kristallisiert.
Fp. 169-172°C.
b) 2-[1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-N-(9-fluorenyl- methyloxycarbonyl)-1-isochinolinyl]-hexan-N-(2- phenylethyl)-amid
2,65 g 2-[l,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-N-(9- fluorenyl-methyloxycarbonyl)-1-isochinolinyl]-hexansäure werden in 15 ml wasserfreiem DMF mit 1 g
N,N'-carbonyldiimidazol zur Reaktion gebracht. Nach 1 Stunde wird mit einer äquivalenten Menge
2-Phenylethylamin versetzt; nach weiteren
15 Stunden bei Raumtemperatur wird aufgearbeitet, über Kieselgel (Eluens CHCl2/MeOH = 100:2)
gereinigt und aus Essig- ester/Petrolether
kristallisiert.
Fp. 168-170°C. c) 1,5 g 2-[1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-N-(9- fluorenylmethyloxycarbonyl)-1-isochinolinyl]-hexan- N-(2-phenylethyl)-amid werden in 30 ml eines
Gemisches aus Trifluoressigsäure und Anisol (1%) 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem
Entfernen des Solvens wird der Rückstand zwischen CH2Cl2 und einer 10%igen Natriumcarbonatlösung verteilt, die organische Phase mit Wasser
gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, eingeengt,
das Hydrochlorid gebildet und aus Ethanol/Ether kristallisiert.
Fp. 154-156°C.
Beispiel 9
2-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-methyl-1-isochinolinyl-buttersäureethylester-hydrochlorid a) 2-(3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-1-isochinolinyl)- buttersäure-ethylester-methojodid.
0,35 g 2-(3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy- 1-isochinolinyl)-buttersäureethylester und 1 ml Methyljodid werden in 10 ml eines
Ethanol/Nitromethan-Gemisches (1:1) 1,5 h auf 60°C erhitzt. Nach vollständiger Umsetzung
(DC-Kontrolle) wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Ethanol/Petrolether kristallisiert. Fp. 183-185°C. b) 0,5 g 2-(3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy- 1-isochinolinyl)-buttersäureethylester-methojodid werden in 5 ml Ethanol bei Raumtemperatur mit 0,1 g NaBH4 3 Stunden gerührt. Nach beendeter Reaktion (DC-Kontrolle) wird wie üblich aufgearbeitet und das Hydrochlorid gebildet.
Fp. 164-166°C
Beispiel 10
2-(1H-1,2,3,4-Tetrahydropyrido[3,4-b]indol-1-yl)-N- (2-morpholinoethyl)-acetamid-hydrochlorid a) 2- (1H-3,4-Dihydropyrido[3,4-b]indol-1-yl)-N-(2- morpholinoethyl)-acetamid
15 g 2-(3-Indolyl)ethylaminocarbonylessigsäure-N-(2-morpholinoethyl)amid und 45 ml POCl3 werden in 250 ml eines Acetonitril-Benzol-Gemisches (1:1) 5 Stunden auf 40-45°C erwärmt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels und von überschüssigem POCl3 wird der Rückstand zwischen Eiswasser und
Chloroform verteilt, über Al2O3 (Eluens:
CH2Cl2/MeOH=100:3) gereinigt und aus
Essigester/Äther unter Zugabe von Ligroin 55-75°C kristallisiert. Das so erhaltene Produkt wird analog Beispiel 1 reduziert, das Produkt isoliert und in das
Hydrochlorid (Titelverbindung) überführt.
Fp. 262-265°C
Beispiele von pharmazeutischen Zubereitungen: a) Dragees
1 Drageekern enthält:
Wirkstoff der allgemeinen Formel I 30,0 mg
Milchzucker 100,0 mg
Maisstärke 75,0 mg
Gelatine 3,0 mg
Magnesiumstearat 2,0 mg
210,0 mg
Herstellung
Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und
Maisstärke wird mit einer 10%-igen wässerigen
Gelatinelösung durch ein Sieb mit l mm Maschenweite granuliert, bei 40°C getrocknet und nochmals durch ein Sieb getrieben. Das so erhaltene Granulat wird mit
Magnesiumstearat gemischt und verpreßt. Die so
erhaltenen Kerne werden in üblicher Weise mit einer Hülle überzogen, die mit Hilfe einer wässerigen
Suspension von Zucker, Titandioxyd, Talkum und Gummi arabicum aufgebracht wird. Die fertigen Dragees werden mit Bienenwachs poliert.
b) Tabletten
Wirkstoff der allgemeinen Formel I 30,0 mg
Milchzucker 100,0 mg
Maisstärke 70,0 mg lösliche Stärke 7,0 mg
Magnesiumstearat 3,0 mg
210,0 mg
Herstellung
Wirkstoff und Magnesiumstearat werden mit einer
wässerigen Lösung der löslichen Stärke granuliert, das Granulat getrocknet und innig mit Milchzucker und
Maisstärke vermischt. Das Gemisch wird sodann zu
Tabletten von 210 mg Gewicht verpreßt.
c) Kapseln
Wirkstoff der allgemeinen Formel I 20,0 mg
Milchzucker 230,0 mg
Maisstärke 40,0 mg
Talk 10,0 mg
300,0 mg
Herstellung
Wirkstoff, Milchzucker und Maisstärke werden zunächst in einem Mischer und dann in einer
Zerkleinerungsmaschine vermengt. Das Gemisch wird nochmals in den Mischer gegeben, gründlich mit dem Talk vermengt und maschinell in Hartgelatinekapseln
abgefüllt.
Claims
Patentansprüche: 1. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I,
worin
A einen Benzo-, Thieno- oder Indolorest bedeutet;
R Wasserstoff, (C1-C4)Alkyl, Halogen (F, Cl,
Br, J), Hydroxy, (C1-C4)Alkoxy, Amino, Methylthio, Methansulfonyloxy oder
Methansulfonamido bedeutet, oder zwei benachbarte Substituenten R zusammen
-O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O- sind; m 1, 2 oder 3 bedeutet, wenn A ein Benzo- oder
Indolorest ist, und 1 oder 2 bedeutet, wenn A ein Thienorest ist;
R5 Wasserstoff, (C1-C10)Alkyl, Phenyl,
Phenyl (C1-C5) alkyl, (C1-C4)Alkoxy oder -NHCOX (worin X (C1-C5)Alkyl ist) bedeutet;
R4 Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl bedeutet; R6 Hydroxy, (C1-C4)Alkoxy oder eine
-N R7 R8-Gruppe bedeutet,
oder
R4 und R6 zusammen die Gruppe 
bedeuten; wobei, wenn R 6 die -NR7R8-Gruppe bedeutet,
darin
R 7 und R8 unabhängig voneinander
(a) Wasserstoff,
(b) verzweigtes oder unverzweigtes Aikenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,
(c) verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder
(d) verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1-12 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei das Alkyl substituiert sein kann durch
Hydroxy,
(C1-C4)Alkoxy,
Di(C1-C4)Alkylamino,
Furyl,
Pyridyl,
Pyrrolidinyl,
Morpholino,
Indolyl,
Nitrilo,
Thienyl,
Phenyl oder Phenyl, das ein oder mehrfach durch Hydroxy, Methoxy oder Fluor substituiert ist; oder R7 Wasserstoff bedeutet und R8 Phenyl,
Fluorophenyl, Pyridyl oder N-Benzylpiperidyl; oder R 7 und R8 gemeinsam mit dem
Stickstoffatom, an das sie gebunden sind,
Pyrrolidinyl
Piperidinyl
Morpholinyl- oder
Piperazinyl bedeuten, wobei der
Piperazinylring gegebenenfalls durch Methyl, unsubstituiertes Phenyl, Mono- oder
Di(C1-C4)alkoxyphenyl, Pyrimidinyl oder
Phenyl(C1-C4) alkyl N-substituiert sein kann;
und wenn R 4 und R6 zusammen die Gruppe 
bedeuten, darin
R (a) Wasserstoff,
(b) verzweigtes oder unverzweigtes Aikenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,
(c) verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder
(d) verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1-12 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei das Alkyl substituiert sein kann durch Hydroxy,
(C1-C4)Alkoxy,
Di (C1-C4)Alkylamino,
Furyl, Pyridyl,
Pyrrolidinyl,
Morpholino,
Indolyl,
Nitrilo,
Thienyl,
Phenyl oder Phenyl, das ein oder mehrfach durch Hydroxy, Methoxy oder Fluor
substituiert ist;
(e) Phenyl, Fluorophenyl, Pyridyl oder N-Benzylpiperidyl bedeutet und
R9 Wasserstoff oder (C1-C3)Alkyl bedeutet;
U und V je Wasserstoff bedeuten oder
U und V gemeinsam eine Bindung bedeuten, wenn
(a) A ein Indolorest ist, R, m und R5 wie oben definiert sind.
R4 (C1-C4)Alkyl bedeutet;
R6 Hydroxy, (C1-C4)Alkoxy oder eine
-N R7 R8-Gruppe bedeutet, wobei die
-NR 7R8-Gruppe wie oben definiert ist; und wenn (b) A ein Indolorest ist,
R und m wie oben definiert sind,
R4 Wasserstoff bedeutet,
R5 Wasserstoff, (C1-C10) Alkyl,
Phenyl(C1-C5) alkyl,
(C1-C4)Alkoxy oder -NHCOX (worin X
(C1-C5)Alkyl ist) bedeutet,
R6 Hydroxy, (C1-C4)Alkoxy oder eine
-NR7R8-Gruppe bedeutet, wobei die -NR 7R8-Gruppe wie oben definiert ist; oder deren pharmazeutisch annehmbaren Salzes mit einer anorganischen oder organischen Säure zur Behandlung von neurologischen Erkrankungen.
2. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, in der R4 Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl bedeutet; R6 Hydroxy, (C1-C4)Alkoxy oder eine
-NR7R8-Gruppe bedeutet, wobei die -NR 7R8-Gruppe wie in Anspruch 1 definiert ist.
3. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 2 worin
A ein Benzorest ist;
R Wasserstoff, Hydroxy, Methoxy oder Methylthio bedeutet, oder zwei benachbarte Substituenten R zusammen -O-CH2-O- sind; m 1, 2 oder 3 bedeutet; R4 Wasserstoff oder Methyl bedeutet;
R5 Wasserstoff, (C1-C5)Alkyl, Phenyl,
Phenyl(C1-C5) alkyl oder
(C1-C4)Alkoxy bedeutet;
R6 (C1-C4)Alkoxy oder eine -NR7R8- Gruppe bedeutet, wobei, wenn R 6 die -NR7R8-Gruppe bedeutet, darin
a) R 7 und R8 unabhängig voneinander
(C1-C5)Alkyl sind oder b) R7 Wasserstoff ist und R8 Aikenyl oder
Alkinyl mit 3 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit 1-8 Kohlenstoffatomen oder substituiertes Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, wobei dieses Alkyl substituiert ist durch Hydroxy, Methoxy, Dimethylamino, Furyl, Pyridyl, Pyrrolidinyl, Morpholino, Phenyl oder Penyl das 1 bis 3 fach substituiert ist durch Hydroxy oder Methoxy, oder R8 Phenyl oder Fluorophenyl ist, oder c) R 7 und R8 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Pyrrolidinyl, Morpholino oder Piperazinyl bedeuten.
4. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 3,
in der A ein Benzorest ist;
m 2 ist und die beiden Substituenten R in den
Positionen 6 und 7 sind, wobei die beiden R unabhängig voneinander Methoxy, Methylthio oder Wasserstoff bedeuten;
R4 Wasserstoff oder Methyl bedeutet;
R5 (C2-C5) Alkyl oder Phenyl (C1-C5) alkyl
bedeutet;
R 6 Ethoxy oder eine NR7R8-Gruppe bedeutet,
wobei wenn R6 die NR7R8-Gruppe
bedeutet, darin
a) R 7 und R8 unabhängig voneinander
(C2-C5)Alkyl sind oder
b) R7 Wasserstoff ist und R8 Alkyl mit
4-8 Kohlenstoffatomen oder substituiertes Alkyl mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen ist, wobei dieses Alkyl substituiert ist durch Hydroxy, Dimethylamino, Furyl,
Phenyl oder Dimethoxyphenyl oder R8
Phenyl oder Fluorophenyl ist.
5. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 4
worin
A ein Benzorest ist, m 2 ist und die beiden Substituenten R in den
Positionen 6 und 7 sind, wobei entweder beide Substituenten R Methoxy sind oder der eine Substituent R Methylthio und der andere
Wasserstoff ist, R4 Wasserstoff oder Methyl ist. R5 (C2-C5)Alkyl oder Phenethyl ist,
R6 Ethoxy oder die Gruppe NR 7R8 ist, worin
a) R 7 und R8 unabhängig voneinander
(C1-C4)Alkyl sind oder
b) R 7 Wasserstoff ist und R8
(C4-C8)Alkyl, Phenyl, Fluorophenyl oder substituiertes (C1-C4)Alkyl, das durch Phenyl, Dimethoxyphenyl, Furyl,
Dimethylamino oder Hydroxy substituiert ist.
6. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 5, worin
R 4 Wasserstoff ist R5 C4- oder C5-Alkyl oder Phenethyl ist, R6 Ethoxy oder die Gruppe NR7R8 ist, worin
a) R7 und R8 Butyl sind oder
b) R 7 Wasserstoff ist und R8 Phenyl,
Fluorophenyl, C1- oder C2Alkylphenyl
(worin das Phenyl durch 2 Methoxygruppen substituiert sein kann) oder
(C5-C8)Alkyl ist.
7. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 6, worin
R4 Wasserstoff ist,
R5 C4- oder C5-Alkyl oder Phenethyl ist, R6 Ethoxy oder die Gruppe NR 7R 8 ist, worin a) R 7 und R8 Butyl sind oder
b) R 7 Wasserstoff ist und R8 Phenyl,
p-Fluorophenyl, Benzyl, Phenethyl oder Alkyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen ist.
8. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 7, worin R4 Wasserstoff ist,
R 5 Butyl oder Phenethyl ist,
R 6 die NR7R8 Gruppe ist, worin
a) R 7 und R8 Butyl sind oder
b) R 7 Wasserstoff ist und R8 Phenyl,
Phenethyl oder Alkyl mit 5 bis 8
Kohlenstoffatomen ist.
9. Verwendung einer Verbindung nach einem der
Ansprüche 5 bis 8, worin m 2 ist, beide
Substituenten R Methoxy sind und in den Positionen 6 und 7 sind.
10. Verwendung einer Verbindung nach einem der
Ansprüche 5 bis 9, worin R 6 die NR7R8 Gruppe ist, worin R 7 Wasserstoff und R8
-CH(CH3) (CH2)3 CH(CH3)2 ist.
11. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel
12. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel
R5 (CH2)3 CH3 ist und
R6 NHCH(CH3) (CH2) 3CH(CH3) 2 oder
ist
oder
R5
ist
oder R5 C6H5(CH2)2 ist und
R6 N[(CH2)3CH3]2,
NHCH(CH3) (CH2) 3CH(CH3) 2 ,
NH (CH2)2 C6H5 oder
NHC6H5 ist.
13. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 2, in der A eine Thienorest ist und R Wasserstoff.
14. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 13, in der R4 Wasserstoff oder Methyl ist.
15. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 13 oder 18, in der R 5 Phenyl oder Phenethyl ist.
16. Verwendung einer Verbindung nach einem der
Ansprüche 13 bis 15, in der R eine
-NR 7R8-Gruppe ist.
17. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 16, m der R7 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl ist und
R8 Methyl oder Ethyl, das durch Morpholino oder Thienyl substituiert sein kann.
18. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 16, in der R 7 und R8 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Morpholino sind.
19. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 2, in der A ein Indolorest ist.
20. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 19, in der R 4 Wasserstoff und/oder R5 Wasserstoff oder
Phenyl und/oder R6 (C1 oder C2)Alkoxy oder
die -NR 7R8-Gruppe ist.
21. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 20, in der R 6 die -NR7R8-Gruppe ist, in der R7
Wasserstoff und R8 unsubstituiertes
(C1-C4)Alkyl oder (C1 oder C2)Alkyl ist,
das wie in Anspruch 1 definiert substituiert ist.
22. Verwendung einer Verbindung nach einem der
Ansprüche 19 bis 21, worin U und V je Wasserstoff bedeuten.
23. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 19, in der U und V gemeinsam eine Bindung bedeuten, R5
Wasserstoff ist und R6 die Gruppe
-NHCH2CH(CH3)2 oder ist.
24. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, in der R 4 und R6 zusammen die Gruppe
Anspruch 1 definiert sind und U und V je
Wasserstoff bedeutet.
25. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 24, in der A, R, m, R5 und R8 wie in einem der
Ansprüche 3, 13, 15 und 17 definiert sind.
26. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 24 oder 25, in der R9 Wasserstoff ist.
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